a precisão do diagnóstico de circulação de detecção de células tumorais no câncer gástrico: revisão sistemática e precisão do diagnóstico meta-analysis

de circulação de detecção de células tumorais no câncer gástrico: revisão sistemática e meta-análise da arte abstracta
Fundo
circulação células tumorais (CTCs detecção) foi anteriormente utilizada para o diagnóstico de cancro gástrico. No entanto, os estudos anteriores não conseguiram fazer um acordo se a detecção de CTCs contribui para o diagnóstico de câncer gástrico.
Métodos
Uma revisão sistemática e meta-análise foi realizada para avaliar a precisão global de detecção de CTCs para diagnosticar gástrica Câncer. PubMed, Embase ea base de dados Wanfang foram pesquisados ​​em todas as línguas publicados até outubro de 2012. A sensibilidade agrupada (SEN), especificidade (SPE), razões de probabilidade positivas e negativas (PLR e NLR, respectivamente), razão de chances de diagnóstico (DOR) e receptor resumo operando curva característica (SROC) foram calculados para avaliar o desempenho global do teste.

resultados Vinte estudos foram incluídos nesta revisão sistemática e meta-análise. O valor diagnóstico da detecção de CTCs para o câncer gástrico foi calculado para avaliar o desempenho global do teste. As estimativas resumo da sensibilidade agrupada, especificidade, razões de probabilidade positivas e negativas, razão de chances de diagnóstico foram de 0,42 (95% de intervalo de confiança (IC), 0,21-0,67), 0,99 (IC 95%, 0,96-1,00), 58,2 (95% Cl, 9,8-345,9), 0,58 (IC de 95%, 0,38-0,89), e 100 (95% CI, 15-663), respectivamente. A curva característica de operação do receptor resumo foi 0,97 (IC 95%, 0,95-0,98). teste de assimetria gráfico de funil de Deek não encontrou nenhuma evidência de viés de publicação de estudo no presente estudo (P = 0,49).
Conclusão
Esta revisão sistemática sugere que CTCs detecção por si só não pode ser recomendado como teste de triagem para o câncer gástrico. No entanto, pode ser usado como um método não invasivo para a confirmação do diagnóstico de câncer gástrico.
Palavras-chave
circulantes células tumorais (CTCs) câncer gástrico Meta-análise de precisão do diagnóstico fundo
O câncer gástrico é o quarto mais frequentemente câncer diagnosticado e a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer [1]. Estima-se que 989,000 novos casos e 738,000 mortes haviam ocorrido em todo o mundo, só em 2008, o que representou 8 por cento do total de novos casos e 10 por cento do total de óbitos [2]. Globalmente, as taxas de câncer gástrico foram cerca de duas vezes maior em homens como em mulheres. As maiores taxas de incidência de câncer gástrico foram relatados no leste da Ásia, Europa Oriental e América do Sul e as taxas mais baixas na América do Norte ea maioria das partes da África [3].
Geralmente, a rotina atual do diagnóstico é baseado nos sintomas, sinais, testes sorológicos de marcadores tumorais, radiologia e patologia. Infelizmente, a maioria dos pacientes têm avançado cancro gástrico no momento do diagnóstico [4]. Quanto mais avançado o tumor, pior é o prognóstico [5]. A taxa de sobrevivência de cinco anos para pacientes com câncer gástrico avançado é de 3,1% (1,4 na sobrevivência do cancro gástrico metastático significativo da idade, sexo), enquanto a sobrevida em 5 anos de pacientes com câncer gástrico precoce é superior a 90% (3 em fatores prognósticos em câncer gástrico avançado). Embora grandes melhorias foram feitas recentemente no tratamento do câncer gástrico, a alta incidência de metástases e recidiva continuam a afectar a gestão clínica [6]. Para melhorar os resultados clínicos de pacientes com câncer gástrico, novos métodos e técnicas foram desenvolvidas para facilitar o diagnóstico desta doença.
Circulação células tumorais (CTCs) foram encontrados pela primeira vez no sangue periférico de pacientes com câncer em 1869 [7], e que foram definidos como as células tumorais provenientes de tumores primários ou metastáticos e em circulação no sangue periférico [8, 9]. Durante a fase inicial da micrometástases, CTC são eliminados de forma intermitente a partir dos tumores sólidos dentro do sangue periférico [10]. Em seguida, por causa das forças de sangue mecânicas de cisalhamento, vigilância imune, e assim por diante, a maioria dos CTC vai morrer, enquanto alguns CTC restantes sobreviver e, em seguida, circulam com sucesso na corrente sanguínea, e mais tarde tornar-se focos micrometastática clinicamente indetectável, o que potencialmente crescerem em clinicamente metástases aparentes [11].
Durante as últimas décadas, uma variedade de abordagens para CTCs detecção têm sido desenvolvidos. Geralmente, todos os métodos consistem em duas fases: enriquecimento ou isolamento /detecção. O primeiro inclui isolamento à base morfológica e isolamento imunológico, tais como: o isolamento por tamanho de células de tumor epitelial (ISET) [12, 13], a densidade de separação em gradiente (Ficoll-Hypaque [14]), CTC-chip [15], microvortex -generating espinha de peixe-chip [16], e assim por diante. Enquanto este último inclui métodos baseados no ácido nucleico (PCR) e os métodos baseados em citometria de (citometria de fluxo) [17]. Além disso, o sistema CellSearch, um sistema de enriquecimento e detecção, é a única abordagem aprovado por os EUA Food and Drug Administration (FDA) [18].
CTCs são relatados para ter o potencial para auxiliar o diagnóstico de câncer gástrico [19 , 20], avaliando prognóstico [21, 22], monitorizando a resposta de terapia anti-cancro e de controlo da microstasis início [4]. No entanto, os estudos atuais não conseguiram chegar a um acordo em saber se a detecção de CTCs tem contribuído para o diagnóstico de câncer gástrico. Assim, o valor diagnóstico da detecção de CTCs no câncer gástrico foi avaliada pela meta-análise e revisão sistemática.
Métodos
pesquisa Literatura
Esta meta-análise foi conduzida de acordo com as diretrizes para a meta-análise de diagnóstico [23, 24]. PubMed, Embase ea base de dados Wanfang foram pesquisados ​​em outubro de 2012 utilizando a estratégia do (células tumorais circulantes ou células tumorais ou CTC ou CTCs OU circulam células isoladas //disseminadas tumor ou ITC circulante) e (cancro gástrico ou gástricas Neoplasias ou cancro de estômago) sem restrições de tempo ou de linguagem. . As referências dos estudos incluídos também foram pesquisados ​​manualmente para identificar estudos adicionais elegíveis
critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de inclusão para esta meta-análise foram: 1) estudos sobre o diagnóstico de câncer gástrico com detecção de CTCs; 2) estudos com dados brutos que verdadeiro positivo, falso-positivo, falso-negativo e verdadeiro-negativos Pode ser encontrado ou calculados; 3) estuda com o padrão de referência para o diagnóstico de câncer gástrico; 4) estuda com mais de 20 pacientes. Os critérios de exclusão foram: 1) estudos com dados duplicados relatados em outros estudos; 2) estudos que eram cartas, editoriais, relatos de casos ou séries de casos. Extração
de dados e avaliação da qualidade
Os dois investigadores (Lanhua Tang, Shushan Zhao) revisou de forma independente os títulos e resumos de todos os registros pesquisados ​​anteriormente, e excluídos os comentários, editoriais, cartas, relatos de casos ou séries de casos e estudos sem ligação directa ao assunto principal. Para registros que não puderam ser avaliados através dos títulos e resumos, textos completos foram recuperados para avaliação detalhada de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Discordâncias foram resolvidas por discussão com o pesquisador sênior (Meizuo Zhong). As razões pelas quais os estudos foram excluídos foram listados
Dois revisores independentemente extraíram os dados de todos os estudos elegíveis:. 1) características básicas dos estudos, incluindo o nome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, marcadores de métodos de detecção de CTCs , com idade média /mediana, critérios de diagnóstico de câncer gástrico, distribuição estágio do tumor de pacientes, fonte de controle; 2) métodos de estudos, incluindo desenho do estudo, métodos de inclusão de pacientes e controles, métodos de detecção de CTCs, o sangue de volume, tempo e métodos de coleta de amostra; 3) os resultados, incluindo o número de pacientes com verdadeiras ou falsas resultados positivos e negativos verdadeira ou falsa, a detecção SEN. Se os dados de os resultados não foram relatados diretamente, eles foram calculados com base na SEN e SPE ou valor preditivo positivo e negativo. Discordâncias foram resolvidas por discussão e consulta com o investigador sênior (Meizuo Zhong).
Posteriormente, os dois autores independentes avaliaram a qualidade dos estudos de Avaliação da Qualidade da precisão do diagnóstico Estudos-2 (QUADAS-2) [25] e Normas para a comunicação de precisão de diagnóstico (STARD) [26].
a análise dos dados
Esta revisão sistemática e meta-análise sobre a precisão do diagnóstico de detecção de CTCs no câncer gástrico foi realizada utilizando software Stata (versão 12.0, College Station, TX ) com os módulos MIDAS e METANDI e RevMan (versão 5.1).
com relação ao software Stata, correção de continuidade foi implementado por uma adição de 1 para evitar o problema de que as células que contêm valores zero pode trazer para o processo de análise. E quando um estudo adotou vários marcadores para a detecção CTCs, o marcador com o melhor SPE ou o melhor SEN foi utilizado para a análise da precisão do diagnóstico em pool.
Usando uma abordagem de regressão bivariada, o receptor resumo operating characteristic (SROC ) curva foi calculado. A área sob a curva SROC era uma medida global alternativa de realização do teste. As estimativas combinadas de SEN e SPE foram calculados como as principais medidas de resultado. Enquanto isso, as razões de probabilidade Resumo positivos e negativos (PLR reunidas e reunidas NLR, respectivamente, definido como a razão entre as probabilidades de que a detecção CTC será positiva /negativa em casos de cancro gástrico versus aqueles sem cancro gástrico) também foram calculados. O valor de PLR ​​reunidas superior a 10 indicam que o resultado positivo do teste dado é útil para a confirmação da presença de cancro gástrico, enquanto que o valor de reunidas NLR inferior a 0,1 indica que o resultado negativo é útil para a exclusão da doença [27]. Como medida de um único indicador da precisão do teste de diagnóstico que compreende uma combinação de SEN e SPE [28], a razão de chances de diagnóstico (DOR) descreve as chances de resultados positivos em pacientes com câncer gástrico em comparação com as chances de resultados positivos naqueles sem a doença. É calculado como:. DOR = PLR /NLR
A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pelo teste Q e Estatística I-quadrados. O anterior indica se a heterogeneidade é significativa. Um índice de inconsistência de 0% e P
valor de 0,05 e mais não indicam heterogeneidade observada, quando eu 2 torna-se maior, a heterogeneidade torna-se maior. E eu 2 valores ≥50% indica uma heterogeneidade substancial, nesta circunstância, foi aplicado o método DerSimonian Laird para análises combinadas [29, 30].
Além disso, para explorar as fontes de heterogeneidade entre os estudos, uma meta -regression foi utilizado de acordo com as características dos estudos incluídos. Análises de subgrupo também foram realizadas. Viés
Publicação foi estudado também por uma regressão de diagnóstico odds ratio de log contra 1 /sqn't. Um coeficiente diferente de zero inclinação sugestivo de polarização significativa pequeno estudo (valor de p < 0,10). [31]

Resultados da pesquisa Literatura
Os resultados da pesquisa bibliográfica foram apresentados na Figura 1. A busca inicial rendeu um total de 1496 potenciais estudos relevantes. Após a revisão de títulos e resumos, foram excluídos de 1449 artigos: 1202 artigos não tinha ligação direta com o motivo principal; 218 deles eram comentários, editoriais ou letras; e 29 eram relatos de casos ou séries de casos. Em seguida, 47 manuscritos completos foram recuperados para avaliação detalhada. Finalmente, 20 estudos [19-22, 32-47], incluindo um resumo da conferência [35] foram incluídos de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os restantes 29 estudos foram excluídas por causa da falta de dados suficientes (n = 14), publicações duplicadas (n = 1), sem grupo de controlo (n = 12), e estudos de menos de 20 pacientes (n = 2). Figura 1 Diagrama do processo de seleção do estudo. características
basais
As principais características dos estudos incluídos na meta-análise foram apresentados na Tabela 1.Table 1 Principais características dos estudos incluídos na meta-análise da precisão do diagnóstico de detecção de CTCs no câncer gástrico
primeiro autor
Ano de publicação
País de origem
Criador usado
CTC /pacientes
CTC /controles

tp
fp
fn
tn
idade do paciente (anos) médio (intervalo)
Tumor histologia
fase
Tumor
Os dados sobre prognóstico
Os critérios de inclusão
método de detecção
Aihara
1.997 of Japan
queratina 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; pós-operatório: 63 ± 14
Sim
I-IV
Np
Cancer Network National Comprehensive diretriz de prática clínica da oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Classificação das gástrico Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Classificação das gástrico Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Classificação das gástrico Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria do UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh
1998
China
CK19
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
RT-PCR
Zhang
2007
China
CEA
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
Yes
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Zhou
2010
China
miR-106a
43/90
3/27
43
3
47
24
male: 62,3; female:59.2
Yes
NR
No
UICC
RT-PCR
MiR-17
47/90
2/27
47
2
43
25
†:. Mediana (intervalo) da idade do paciente (anos)
Um total de 1030 pacientes e 668 controles foram incluídos nesta meta-análise. Os estudos foram realizados incluídos principalmente na Ásia (China: 55%, Japão: 35%, Coreia: 5%), e a um remanescente foi realizado em Itália [22]. Há 5 artigos em chinês (25%), e os outros 15 estavam em Inglês. Todos, mas dois estudos [38, 47] incluiu pacientes de fase I-IV, ao passo que Noh et al.
[38] não incluiu pacientes de fase II, e Zhou et al.
[47] não relataram o estágio do tumor.
Havia 15 de 20 (75%) estudos com amostras de sangue periférico coletadas antes de quaisquer tratamentos, enquanto 3 [20, 32, 47], de 20 (15%) coletaram amostras de sangue após os tratamentos em pacientes parciais e 2 [40, 45] também não registraram o momento da coleta da amostra. A fim de evitar a contaminação por células epiteliais, 8 estudos (40%) recolhidas duas amostras de sangue consecutivas, e apenas o segundo tubo foi utilizado para a análise com o primeiro tubo descartado. O volume médio das amostras de sangue foi 6,23 (intervalo: 2-14) mililitro (ml) com 13 estudos (65%) que coletam amostras de sangue ≤7.5 ml
Quanto CTCs enriquecimento, 4 (20%) estudos gradiente de densidade utilizada. separação (3 por Ficoll-Hypaque método de centrifugação) estudos, 5 (25%) aplicada a guanidinio-fenol-clorofórmio ou ácido (ácido) método de guanídio tiocianato-fenol-clorofórmio, 6 (30%) estudos adoptado o RNeasy Mini Kit ou QIAamp ARN sangue extracção Mini Kit, 2 (10%) estudos utilizados isoladamente imunomagnética, e duas (10%) estudos utilizaram meio de separação de linfócitos. Houve uma (5%) estudo que não relataram o método de enriquecimento de células.
Reacção em cadeia da polimerase (PCR) com base foram aplicados em 17 (85%) de 20 estudos para detectar CTC, entre as quais a transcrição reversa ou em tempo real reacção em cadeia da polimerase (RT-PCR) foi o método mais comum (11 de 20), 3 utilizada RT-PCR quantitativo (qRT-PCR), 2 utilizado RT-PCR, e um PCR Nested adoptada. Além disso, havia 2 (10%) estudos adotados métodos imunológicos, e 1 (5%) utilizaram o sistema CellSearch. Os marcadores mais utilizados por métodos baseados em PCR foram antígeno carcinoembrionário (CEA, avaliado em 8 de 20 estudos, 40%) e citoqueratina-19 (CK-19, avaliado em 8 de 20 estudos, 40%) seguido de citoqueratina-20 (CK-20, avaliado em 5 de 20 estudos, 25%), outros marcadores foram EpCAM (10%), hTERT (10%), MUC-1 (10%), c-Met (5%), MAGE-1 (5 %), Survivina (5%), de VEGF (5%), MAGE-3 (5%), a GFP (5%).
avaliação da qualidade do estudo
avaliação da qualidade foi mostrado com um gráfico de barras de acordo com o QUADAS-2 ferramenta na Figura 2. 11 de 20 estudos nesta meta-análise cumprido 18 ou mais dos 25 itens na STARD (arquivo adicionais 1: Tabela S1). Figura 2 avaliação global da qualidade dos estudos incluídos (ferramenta QUADAS-2): proporção de estudos com baixo, alto ou claro risco de viés (à esquerda), proporção de estudos com as preocupações baixos, altos, ou pouco claras sobre a aplicabilidade (direita).
precisão de diagnóstico de detecção de CTCs
A SEN reunidas e SPE de CTC para o diagnóstico de câncer gástrico foram 0,42 (intervalo de confiança de 95% (CI), 0,21-0,67) e 0,99 (95% CI, 0,96-1,00) respectivamente (Figura 3, Tabela 2), com a heterogeneidade significativa (P Art < 0,01, I 2 = 95,54% e P Art < 0,01, I 2 = 83,67%). Além disso, o DCP reunida foi 58,2 (95% CI, 9,8-345,9) e o NLR foi de 0,58 (IC de 95%, 0,38-0,89) (Tabela 2). A DOR foi de 100 (95% CI, 15-663). A Figura 4 apresenta a curva SROC para os estudos incluídos. A área sob a curva (AUC) foi de 0,97 (IC de 95% 0,95-0,98). Forest plot Figura 3 mostra específica estudo (eixo direito) e média de sensibilidade e especificidade com estatísticas heterogeneidade correspondentes. resultados
Tabela 2 conjunta dos meta-análise da precisão do diagnóstico de detecção de CTCs no câncer gástrico
cenário Análise
Sensibilidade
Especificidade
positiva LR
Negative LR
DOR
Heterogeneidade *
Todos os estudos
0,42 (0,21, 0,67)
0,99 (0,96, 1,00)
58,2 (9,8, 345,9)
0,58 (0,38, 0,89)
100 (15, 663)
98 (98, 99)
Todos os estudos sem valores extremos
0,37 (0,16, 0,65)
0,99 (0,96, 1,00)
65,4 (8,4, 511,4)
0,63 (0,42, 0,96)
104 (11, 956)
94 (89, 99)
Subgrupo: CEA
0,31 (0,10, 0,64)
0,94 (0,87, 0,98)
5.4 (2.1, 14.0)
0,73 (0,49, 1,09)
7 (2, 26)
98 (96, 99)
Subgrupo: CK-19
0,27 (0,06, 0,67)
0,95 (0,90, 0,98)
5.4 (1.7, 16.4)
0,77 (0,50, 1,19)
7 (2, 31)
97 (96, 99)
Subgrupo: CK-20
0,25 (0,13, 0,43)
0,95 (0,89, 0,98)
4.9 (1.6, 14.9)
0,79 (0,64, 0,98)
6 (2, 23)
0 (0, 100)
Subgrupo: estágio 1 | 0,22 (0,06, 0,56)
0,95 ( 0,89, 0,98)
4.3 (1.1, 17.7)
0,82 (0,59, 1,15)
5 (1, 29)
91 (83, 100)
Subgrupo: estágio 2
0,40 (0,14, 0,73)
0,96 (0,90, 0,98)
9.7 (4.5, 20.9)
0,62 (0,37, 1,07)
15 (5, 48)
93 (86, 99 )
Subgrupo: estágio 3
0,46 (0,16, 0,80)
0,95 (0,90, 0,98)
9.4 (3.4, 25.9)
0,56 (0,28, 1,15)
17 (3 , 83)
94 (89, 99)
Subgrupo: estágio 4
0,63 (0,43, 0,79)
0,97 (0,95, 0,98)
20.6 (11.2, 38.0)
0,38 (0,23, 0,64)
54 (21, 138)
71 (35.100)
Subgrupo: estágio 1-3
0,30 (0,09, 0,64)
0,96 (0,91, 0,98)
6,9 (2.2,21.3)
0,73 (0,48, 1,12)
9 (2, 42)
97 (95, 99)
Subgrupo: ensaio baseado em PCR
0,39 (0,20, 0,60)
0,94 (0,90, 0,96)
6.1 (3.6, 10.4)
0,94 (0,90, 0,96)
9 (4, 21)
96 (95, 97)
subgrupo: ensaio imunológico
0,82 (0,43, 1,00)
1,00 (0,98, 1,00)
74,5 (15.0,368.9)
0,335 (,12-,97)
340,9 (23.26,4996.7)
93 (88, 97)
Os números entre parênteses são ICs de 95%. DOR
odds ratio de diagnóstico, LR
razão de verossimilhança.
* Índices inconstância são porcentagens.
Figura 4 Resumo curva ROC com regiões de confiança e previsão em torno de dizer operando sensibilidade e especificidade ponto (A correspondência entre os números e os estudos podem ser encontrados no arquivo adicionais 1: Tabela S2).
A proporção de heterogeneidade provavelmente devido ao efeito de limiar foi de 19%, o que significou uma ligeira influência de um efeito de limiar de diagnóstico. Para explorar outras heterogeneidades potenciais, meta-regressão e subgrupo meta-análise foram realizadas (Figura 5). No geral, as performances de teste variou população de pacientes, desenho do estudo e a qualidade do estudo. A SPE agrupada foi menor com algumas co-variáveis, tais como o tamanho do estudo superior a 30 (P Art < 0,001), descrição adequada dos sujeitos do estudo (P Art < 0,001), elaboração de relatórios satisfatória dos resultados (P
< 0,001) e de largo espectro da doença (P
< 0,01). Figura 5 Forest plot de meta-regressão univariável múltipla e análises de subgrupos para a SEN e SPE.
Como mostrado na trama Fagan (Figura 6), com uma probabilidade de pré-teste do cancro gástrico de 61% em Nesta meta-análise, o pós-teste de probabilidade de cancro gástrico, deu um resultado de detecção CTC negativo, foi de 48%, enquanto que 99% com um resultado positivo. Figura 6 Análise trama Fagan para avaliar a utilidade clínica de detecção CTC.
De acordo com testes de assimetria gráfico de funil do Deek, a P
valor foi de 0,49 para o coeficiente de inclinação, que mostrou que não havia um viés de publicação significativa (Figura 7). O scattergram razão de verossimilhança (Figura 8) que mostra ponto resumo das razões de verossimilhança obtidas como funções de média SEN e especificidade no quadrante superior direito sugeriu que a detecção de CTCs foi útil para a confirmação da presença de câncer gástrico (quando positiva), mas não para a sua exclusão (quando negativa) [23]. Os valores preditivos e modificando probabilidade parcela foi mostrado no arquivo adicionais 1: Figura S2. Figura lote 7 Funil com linha de regressão sobreposta.
Figura 8 Taxa de probabilidade scattergram.
O 2.
precisão de diagnóstico reunidas SEN, SPE, PLR, NLR, DOR ea AUC acima foram resumidas no Quadro de detecção de CTCs em diferentes marcadores (análise de subgrupo)
8 estudos apresentaram dados sobre CK- 19 [19, 21, 22, 33, 36, 37, 43, 45], 5 para a CK-20 [19, 33, 36, 37, 39], e 8 sobre CEA [19, 22, 33, 34, 38 , 43, 44, 46]. Não houve diferenças significativas entre os três biomarcadores (Figura 9, arquivo adicional 1: Figura S3). Figura 9 Resumo ROC lote de SEN e SPE de CK 19, Ck 20, e detecções de CTCs com base CEA. (Elipses espalhadas pelos pontos representam o IC 95% em torno das estimativas de síntese. Os diamantes, retângulos e círculos representam estudos e tamanho dos diamantes /retângulos /círculos individuais é proporcional ao número de pacientes incluídos no estudo).
precisão do diagnóstico de detecção de CTCs em diferentes fases (análise de subgrupo)
10 estudos [19-21, 34, 35, 37, 38, 41, 43, 44] apresentaram dados sobre os pacientes com estágio I a III do câncer gástrico, e estágio IV. Figura 10 e adicionais de arquivo 1: Figura S4 mostrou que a SEN de detecção de CTCs no estágio IV pacientes foi maior do que na fase I a III, mais especificamente, a SEN foi maior em estágio mais avançado do que o estágio anterior (arquivo adicionais 1: Figura S5 e S6) enquanto a SPE foi quase no mesmo nível. Figura 10 Resumo ROC lote de SEN e SPE de detecção de CTCs no estágio I a III, e pacientes com câncer gástrico IV. (Elipses espalhadas pelos pontos representam o IC 95% em torno das estimativas de síntese. Os diamantes e retângulos e círculos representam estudos e tamanho dos diamantes /retângulos individuais é proporcional ao número de pacientes incluídos no estudo).
Precisão de diagnóstico de detecção CTC em diferentes métodos de detecção (análise de subgrupo)
Existem dois métodos principais para a detecção CTC que são os ensaios baseados em PCR tanto explorando tecido e /ou antigénios específicos do tumor e ensaios imunológicos utilizando anticorpos monoclonais [48]. Nesta meta-análise, os estudos incluíram também pode ser dividida em dois grupos principais. Um deles é o grupo de ensaio à base de RCP [19, 21, 22, 32-34, 36-39, 41-47], enquanto o outro é ensaio imunológico [20, 35, 40]. A sensibilidade conjunta dos dois grupos foram de 0,35 (IC 95%, 0,11-0,59) e 0,82 (95% CI, 0,43-1,00), respectivamente. E a heterogeneidade estavam P < 0,01, I 2 = 95,9% e P < 0,01, I 2 = 80,0%.
Análise de sensibilidade
Figura 11d mostrou dois estudos outlier [32, 43]. Após a exclusão destes dois estudos, o I 2 para heterogeneidade diminuiu de 99% para 94%, a SEN diminuiu de 0,42 para 0,37, PLR aumentou de 58,2 para 65,4, NLR aumentou de 0,58 para 0,63, e DOR aumentou de 100-104, enquanto a SPE teve alteração mínima (Tabela 2). Figura 11 representação gráfica de residual à base de bondade de ajuste (A), a normalidade bivariada (B), a influência e detecção de outlier análises (C e D, respectivamente). Discussão

Recentemente, a detecção de células de cancro em circulação no sangue periférico tem recebido cada vez mais entusiasmo no diagnóstico de vários cancros. No entanto, a precisão do diagnóstico variou em diferentes estudos. Houve várias meta-análises sobre a detecção de CTCs em cancros. Em meta-análise de Tsao [49], o RNA mensageiro da tirosinase foi positiva em 18% dos pacientes com a fase I doença cutânea melanoma, 28% com doença em estágio II, 30% com doença em estágio III, e 45% com a doença em estágio IV. Especificidades foram de 1,00 em todos, mas um estudo. Uma meta-análise conduzida por Zhang et al.
[50] mostrou SEN e SPE de detecção de CTCs em pacientes com câncer de pulmão foram 0,80 e 0,77, respectivamente. Msaouel e Koutsilieris et al.
[11] relatou que a SEN geral e SPE de detecção de CTCs em pacientes com bexiga e câncer urotelial foram 0,351 e 0,894, respectivamente. Este estudo é a primeira meta-análise com foco no valor diagnóstico da detecção de CTCs no sangue periférico de pacientes com câncer gástrico.
Nesta meta-análise, detecção de CTCs no sangue periférico de pacientes com câncer gástrico tinha valor diagnóstico limitado, porque que não conseguiram identificar mais de metade dos pacientes (NEE só é 0,42). Em comparação com a meta-análises mencionados acima [11, 50], a SEN no câncer gástrico foi maior do que na bexiga e Caner urotelial, enquanto a mais baixa do que o cancro do pulmão. No entanto, a SPE era elevado (0,99). Estes indicaram que a detecção de CTCs não pode ser qualificado como teste de rastreio, mas útil na confirmação do câncer gástrico. A SPE em cancro gástrico estava quase a mesma como no cancro do pulmão, ao passo que mais elevada do que na bexiga e cancro urotelial. Assim, pode concluir-se que o valor de detecção confirmative CTC no cancro gástrico foi menor do que no cancro do pulmão, mas mais elevada do que na bexiga e cancro urotelial. A PLR agrupada foi de 58,2, o que indica que a detecção de CTCs pode confirmar esta doença, porque alguns pacientes seriam falsamente diagnosticada como câncer gástrico com detecção de CTCs positiva, ao passo que, os pacientes podem ainda ter câncer gástrico, mesmo que os resultados são negativos porque o NLR foi apenas 0,58, o que significava detecção de CTCs não podia excluir a doença pelos resultados negativos. Deve notar-se que o elevado dor (100), bem como o elevado AUC (0,97), reflectindo uma elevada precisão do diagnóstico por detecção global CTC. De acordo com o diagrama de dispersão razão de probabilidade, o lote mostrou que a detecção CTC poderia ser útil para a confirmação da presença do cancro gástrico (quando positivo) mas não para a sua exclusão (quando negativo).
Existem vários tipos de marcadores baseados em PCR utilizados na detecção de CTC, e eles podem ser divididos em duas categorias. Uma é expressa por quase todas as células tumorais originado formar células epiteliais, tais como marcadores epiteliais (citoqueratinas (CK), epitelial molécula de adesão celular (EpCAM), antigénio epitelial humano (HEA)). A outra é a marcadores específicos de células tumorais que são expressas por um tipo particular de cancro, tal como CEA, a-Foetoprotein, Her2-neu, CA-IX e antigénio específico da próstata (PSA) [17, 51]. No entanto, apenas 3 marcadores foram investigados em mais de três estudos nesta meta-análise, de modo subgrupo análises foram realizadas visando estes 3 marcadores. Os resultados mostraram que estes três marcadores tiveram SEN e SPE semelhante, e mostrou vantagem menos significativa do que reunidas SEN e SPE. Por outro lado, verificou-se que o diagnóstico de detecção SEN CTC foi maior no estágio mais avançado do tumor. CTCs foram liberados a partir do tumor primário ou metástases, por isso era razoável para detectá-los no estágio IV pacientes com mais facilidade. Foi relatado que a detecção CTC no melanoma maligno tinham correlacionada com a fase clínica e tinha sido um factor de risco independente para a recorrência da doença [52, 53]. Identificar pequenas quantidades de células tumorais por detecção de CTCs poderia revelar a presença de micrometástases no sangue periférico, mas dificilmente por outras tecnologias, como a patologia e radiologia. Assim, para os pacientes que tiveram CTCs positivos resultados de detecção, quimioterapia adjuvante pós-operatória ou radioterapia foi altamente recomendado. Esta associação indicou que a detecção de CTCs podem ser úteis na terapia do câncer gástrico, especialmente para aqueles que eram mais propensos a ter câncer avançado.
Uma consideração importante nesta meta-análise foi suas limitações. Primeiro de tudo, como em outros diagnósticos de precisão teste de comentários, as características básicas dos estudos incluídos não eram coerentes. O tempo de coleta da amostra não era consistente. Se as amostras foram coletadas após cirurgias, as células cancerosas que circulam pode ser liberada no sangue periférico devido a cirurgias, o que aumentaria o SEN, que, se as amostras foram coletadas após a quimioterapia, as CTCs no sangue periférico pode ser morto. Além disso, 12 estudos não recolher duas amostras de sangue consecutivos para evitar a contaminação por células epiteliais. E precisão de diagnóstico CTCs de detecção pode ser maior em estudos nos quais foram recolhidos volumes sanguíneos maiores. Um resumo da conferência [35] também foi incluído, em que a característica básica não era clara e as pontuações de QUADAS e STARD não poderia ser obtida sem texto completo. Além do mais, de acordo com a meta-regressão, o tamanho da amostra inferior a 30 introduziu uma heterogeneidade significativa (P Art < 0,001). Figura S2. Figura S3. Figura S4. Figura S5. Figura S6. Tabela S1. Tabela S2. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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