La précision diagnostique de la circulation détection des cellules tumorales dans le cancer gastrique: examen systématique et la précision diagnostique méta-analysis

circulants détection des cellules tumorales dans le cancer gastrique: revue systématique et méta-analyse
Résumé de l'arrière-plan
Cellules tumorales circulantes (CTC ) la détection a été précédemment utilisé pour le diagnostic d'un cancer gastrique. Cependant, les études précédentes ont échoué à faire un accord si la détection des CTC contribue au diagnostic du cancer gastrique.
Méthodes
Une revue systématique et méta-analyse a été réalisée pour évaluer la précision globale de détection des CTC pour le diagnostic gastrique cancer. PubMed, Embase et la base de données Wanfang ont été fouillés dans toutes les langues publiées jusqu'en octobre 2012. La sensibilité groupée (SEN), spécificité (SPE), les rapports de vraisemblance positifs et négatifs (PLR et NLR, respectivement), diagnostic odds ratio (DOR) et résumé récepteur fonctionnant (SROC) courbe caractéristique ont été calculés pour évaluer la performance globale du test.: Résultats
Vingt études ont été incluses dans cette revue systématique et méta-analyse. La valeur diagnostique de la détection CTCs pour le cancer de l'estomac a été calculé afin d'évaluer la performance globale du test. Les estimations sommaires de la sensibilité groupée, la spécificité, les rapports de vraisemblance positifs et négatifs, diagnostic odds ratio était de 0,42 (intervalle de confiance à 95% (IC), 0,21 au 0,67), 0,99 (IC 95%, 0,96 à 1,00), 58,2 (95% CI, 9,8 à 345,9), 0,58 (IC à 95%, de 0,38 à 0,89), et 100 (95% CI, 15-663), respectivement. La courbe caractéristique récepteur sommaire d'exploitation était de 0,97 (IC à 95%, de 0,95 à 0,98). funnel plot test d'asymétrie de Deek n'a trouvé aucune preuve de la publication de l'étude biais dans l'étude actuelle (P = 0,49).
Conclusion
Cette revue systématique suggère que la détection des CTCs seul ne peut pas être recommandée comme un test de dépistage du cancer gastrique. Toutefois, il pourrait être utilisé comme une méthode non invasive pour la confirmation du diagnostic de cancer de l'estomac.
Mots-clés
cellules tumorales circulantes (CTC) cancer gastrique méta-analyse de précision de diagnostic Contexte
Le cancer gastrique est le 4ème plus fréquemment cancer diagnostiqué et la deuxième cause de décès liés au cancer [1]. On estime que 989,000 nouveaux cas et 738.000 décès se sont produits dans le monde entier en 2008 seulement, ce qui représente 8 pour cent du total des nouveaux cas et 10 pour cent du total des décès [2]. Globalement, les taux de cancer de l'estomac étaient environ deux fois plus élevée chez les mâles que chez les femelles. Les plus hauts cancer gastrique taux d'incidence ont été signalés en Asie de l'Est, Europe de l'Est, et en Amérique du Sud et les taux les plus bas en Amérique du Nord et la plupart des régions de l'Afrique [3].
Généralement, la routine actuelle du diagnostic repose sur les symptômes, signes, des tests sériques de marqueurs tumoraux, la radiologie et la pathologie. Malheureusement, la plupart des patients ont avancé le cancer gastrique, au moment du diagnostic [4]. Le plus avancé de la tumeur est, moins le pronostic [5]. Le taux de survie à cinq ans pour les patients atteints de cancer gastrique avancé est de 3,1% (1,4 dans la survie du cancer gastrique métastatique significatif de l'âge, le sexe), alors que la survie à 5 ans des patients atteints de cancer gastrique est plus de 90% (3 facteurs pronostiques dans le cancer gastrique avancé). Bien que de grands progrès ont été réalisés récemment dans le traitement du cancer gastrique, la forte incidence des métastases et de récidive continuent d'affecter la gestion clinique [6]. Pour améliorer les résultats cliniques des patients atteints de cancer gastrique, de nouvelles méthodes et techniques ont été développées pour faciliter le diagnostic de cette maladie.
Cellules tumorales circulantes (CTC) ont été découverts dans le sang périphérique des patients atteints de cancer en 1869 [7], et ils ont été définis comme des cellules tumorales provenant d'une tumeur primaire ou métastatique et circulant dans le sang périphérique [8, 9]. Au cours de la phase initiale de la micrométastases, CTCs sont excrété par intermittence à partir des tumeurs solides dans le sang périphérique [10]. Ensuite, à cause du sang des forces de cisaillement mécaniques, la surveillance immunitaire, et ainsi de suite, la plupart des CTCs vont mourir, alors que quelques CTCs restants survivent et circuler avec succès dans la circulation sanguine, et plus tard se développer en foyers micrométastatique cliniquement indétectable, qui poussent potentiellement en clinique métastases apparentes [11].
au cours des dernières décennies, une variété d'approches de détection des CTC ont été développés. En règle générale, toutes les méthodes sont constitués de deux phases: l'enrichissement ou l'isolement /détection. Le premier comprend l'isolation à base morphologique et l'isolement immunologique, telles que: l'isolement de la taille des cellules tumorales épithéliales (ISET) [12, 13], séparation par gradient de densité (Ficoll-Hypaque) [14], tétrachlorure de carbone puce [15], microvortex générant herringbone-chip [16], et ainsi de suite. Alors que ce dernier comprend des procédés à base d'acide nucléique (PCR) et les méthodes basées sur cytométrie (cytométrie de flux) [17]. En outre, le système CellSearch, un système d'enrichissement et de détection, est la seule approche approuvée par la Food and Drug Administration américaine (FDA) [18].
CTCs sont signalés à avoir le potentiel pour aider le diagnostic du cancer gastrique [19 , 20], l'évaluation du pronostic [21, 22], suivi de la réponse de la thérapie anticancéreuse et le suivi du début microstasis [4]. Cependant, les études actuelles ne sont pas parvenus à un accord si la détection des CTC a contribué au diagnostic du cancer gastrique. Donc, la valeur diagnostique de la détection des CTC dans le cancer gastrique a été évaluée par la méta-analyse et l'examen systématique
. Méthodes
recherche Littérature
Cette méta-analyse a été réalisée conformément aux lignes directrices pour la méta-analyse de diagnostic [23, 24]. PubMed, Embase et la base de données Wanfang ont été recherchées en octobre 2012 à l'aide de la stratégie de (circulant cellule tumorale ou des cellules tumorales circulantes OU CTC ou CTC OU circulants cellules isolées //disséminées tumorales OU ITC) ET (cancer gastrique ou gastrique Tumeurs ou cancer de l'estomac) sans temps ou linguistiques restrictions. . Inclusion et d'exclusion des critères Les références des études incluses ont également été recherchés manuellement pour identifier les études admissibles supplémentaires
Les critères d'inclusion pour cette méta-analyse étaient les suivants: 1) les études sur le diagnostic du cancer gastrique avec détection des CTC; 2) les études avec des données brutes vrais positifs, faux positifs, faux négatifs et vrai négatif n'a pu être trouvée ou calculée; 3) Des études avec des standards de référence pour le diagnostic du cancer de l'estomac; 4) étudie avec plus de 20 patients. Les critères d'exclusion étaient les suivants: 1) études avec des données en double dans d'autres études; 2) les études qui étaient des lettres, des éditoriaux, des rapports de cas ou série de cas. Extraction
de données et l'évaluation de la qualité
Les deux enquêteurs (Lanhua Tang, Shushan Zhao) a examiné indépendamment les titres et les résumés de tous les enregistrements recherchés ci-dessus, et exclus les critiques, des éditoriaux, des lettres, des rapports de cas ou série de cas, et des études sans lien direct vers le sujet principal. Pour les enregistrements qui ne pouvaient pas être évalués à travers les titres et les résumés, les textes intégraux ont été récupérés pour une évaluation détaillée en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion. Les désaccords ont été résolus par la discussion avec l'enquêteur principal (Meizuo Zhong). Les raisons pour lesquelles les études ont été exclues ont été répertoriés Deux examinateurs de indépendamment extrait les données de toutes les études admissibles:. 1) caractéristiques de base des études, y compris le nom du premier auteur, année de publication, pays d'origine, des marqueurs de méthodes de détection des CTC , l'âge moyen /médian, les critères de diagnostic de cancer de l'estomac, la distribution de stade de la tumeur des patients, source de contrôle; 2) les méthodes d'études, y compris la conception de l'étude, les méthodes de l'inclusion des patients et des contrôles, des méthodes de détection des CTC, le volume sanguin, le temps et les méthodes de collecte de l'échantillon; 3) les résultats, y compris le nombre de patients avec des résultats positifs et négatifs vrais ou faux vrai ou faux, la détection SEN. Si les données des résultats ne sont pas directement signalés, ils ont été calculés sur la base SEN et SPE ou valeur prédictive positive et négative. Les désaccords ont été résolus par la discussion et de consultation avec l'enquêteur principal (Meizuo Zhong).
Par la suite, les deux auteurs indépendants ont évalué la qualité des études par évaluation de la qualité de la précision de diagnostic Etudes-2 (QUADAS-2) [25] et les normes pour le rapport de la précision diagnostique (STARD) [26] l'analyse des données de.
Cette revue systématique et méta-analyse de la précision diagnostique de la détection des CTC dans le cancer gastrique a été réalisée en utilisant le logiciel Stata (version 12.0, College station, TX ) avec les modules MIDAS et METANDI et RevMan (version 5.1).
en ce qui concerne le logiciel Stata, correction de continuité a été mis en œuvre par une addition de 1 pour éviter la peine que les cellules contenant des valeurs nulles pourraient apporter au processus d'analyse. Et quand une étude a adopté plusieurs marqueurs pour la détection des CTC, le marqueur le meilleur SPE ou le meilleur SEN a été utilisé pour l'analyse de la précision diagnostique commun.
En utilisant une approche de régression bidimensionnelle, le récepteur de synthèse caractéristique de fonctionnement (SROC ) la courbe a été construite. L'aire sous la courbe SROC était une mesure globale de remplacement de la performance du test. Les estimations combinées de SEN et SPE ont été calculées comme les principales mesures de résultats. Pendant ce temps, les rapports de vraisemblance positifs et négatifs sommaires (regroupées PLR et regroupées NLR, respectivement, défini comme le rapport des probabilités que la détection des CTC sera positif /négatif dans les cas de cancer gastrique par rapport à ceux sans cancer gastrique) ont également été calculés. La valeur de PLR ​​groupé supérieur à 10 indique que le résultat positif du test donné est utile pour la confirmation de la présence d'un cancer gastrique, tandis que la valeur des mises en commun NLR inférieure à 0,1 indique que le résultat négatif est utile pour l'exclusion de la maladie [27]. En tant que mesure de l'indicateur unique de la précision de test de diagnostic qui comprend une combinaison de SEN et SPE [28], le diagnostic odds ratio (DOR) décrit les chances de résultats positifs chez les patients atteints de cancer gastrique par rapport aux chances de résultats positifs dans les sans la maladie. Il est calculé comme suit:. DOR = PLR /NLR
L'hétérogénéité entre les études a été évaluée par le test Q et les statistiques I-carrés. L'ancien indique si l'hétérogénéité est importante. Un indice d'incohérence de 0% et P de la valeur de 0,05 et plus indiquent aucune hétérogénéité observée, quand je 2 devient plus élevé, l'hétérogénéité devient supérieure. Et I 2 valeurs ≥50% indique une hétérogénéité importante, dans ce cas, la méthode DerSimonian Laird a été appliquée pour les analyses groupées [29, 30].
En outre, pour explorer les sources d'entre-étude hétérogénéité, une méta -regression a été utilisé en fonction des caractéristiques des études incluses. Sous-groupe des analyses ont également été réalisées. Biais
de publication a été étudiée aussi par une régression du diagnostic odds ratio journaux contre 1 /sqn't. Un coefficient non nul pente suggestive de biais significatif petite étude (valeur p < 0,10). Les résultats de [31]
recherche Littérature
Les résultats de la recherche de la littérature ont été présentés dans la figure 1. La recherche initiale a donné un total de 1496 études pertinentes possibles. Après l'examen des titres et des résumés, 1449 articles ont été exclus: 1202 articles avaient aucun lien direct avec le sujet principal; 218 d'entre eux étaient des avis, des éditoriaux ou des lettres; et 29 étaient des rapports de cas ou série de cas. Ensuite, 47 manuscrits complets ont été récupérés pour une évaluation détaillée. Enfin, 20 études [19-22, 32-47], y compris un résumé de la conférence [35] ont été inclus selon les critères d'inclusion et d'exclusion. Les 29 études restantes ont été exclues en raison de l'absence de données suffisantes (n = 14), les publications en double (n = 1), sans groupe témoin (n = 12), et des études moins de 20 patients (n = 2). Figure 1 Schéma du processus de sélection de l'étude. caractéristiques
référence
Les principales caractéristiques des études incluses dans la méta-analyse ont été présentés dans le tableau 1.Table 1 Principales caractéristiques des études incluses dans la méta-analyse de la précision diagnostique de la détection des CTC dans le cancer gastrique
Premier auteur
Année de publication
Pays de Maker origine
utilisé
CTC /patients de
CTC /contrôles

tp
fp
fn
tn
L'âge des patients (années) moyen (plage)
Tumor histologie
phase
Tumor
données concernant le pronostic
critères d'inclusion
méthode de détection
Aihara
1997
Japon de kératine 19
0/49
0/50
0
0
49
50
NR
NR
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Bertazza
2009
Italy
Survivin
69/70
0/20
69
0
1
20
68(28–90)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
qRT-PCR
CK19
68/70
0/20
68
0
2
20
CEA
30/70
0/20
30
0
40
20
VEGF
27/70
0/20
27
0
43
20
Cui
2011
China
piR-651
66/93
6/32
66
6
27
26
preoperative:60 ± 17; postopératoires: 63 ± 14
Oui
I-IV
Np du Réseau National Cancer Comprehensive guide de pratique clinique de oncology
qRT-PCR
piR-823
75/93
6/32
75
6
18
26
Hiraiwa
2008
Japan
EpCAM
17/41
0/41
17
0
24
41
NR
Yes
I-IV
Yes
AJCC
Immunological
Ikeguchi
2005
Japan
CEA
0/59
0/15
0
0
59
15
66.3(26–86)
Yes
I-IV
Yes
Japanese Classification des Gastric Carcinoma
RT-PCR
Ikeguchi
2003
Japan
CEA
1/55
0/40
1
0
54
40
65.4
Yes
I-IV
No
Japanese Classification des Gastric Carcinoma
RT-PCR
CK19
0/55
0/40
0
0
55
40
CK20
15/55
2/40
15
2
40
38
Ito
2010
Japan
GFP
27/27
0/80
27
0
0
80
56.1(39–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Koga
2008
Japan
CK19
8/69
0/14
8
0
61
14
65.7
Yes
I-IV
No
Japanese Classification des Gastric Carcinoma
qRT-PCR
CK20
10/69
0/14
10
0
59
14
Majima
2000
Japan
CK19
5/52
0/14
5
0
47
14
NR
NR
I-IV
Yes
Creteria du UICC
RT-PCR
CK20
5/52
1/14
5
1
47
13
Noh
1999
Korea
CEA
16/35
0/9
16
0
19
9
54.5(26–71)
Yes
I/III/IV
No
AJCC
RT-PCR
Qiao
2007
China
CK20
9/40
0/20
9
0
31
20
62.2
Yes
No
NR
RT-PCR
Ren
2011
China
EpCAM
20/33
0/60
20
0
13
60
NR
Yes
I-IV
No
AJCC
Immunological
Uen
2006
China
c-Met
32/52
2/36
32
2
20
34
60.0(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
MUC1
37/52
3/36
37
3
15
33
Wang
2009
China
MAGE-1
19/40
0/20
19
0
21
20
55.7(27–77)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
MAGE-3
10/40
0/20
10
0
30
20
Wu
2006
China
hTERT
52/64
14/80
52
14
12
66
60.5(36–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
50/64
12/80
50
12
14
68
CEA
53/64
19/80
53
19
11
61
MUC1
54/64
13/80
54
13
10
67
Wu
2006
China
hTERT
26/42
0/30
26
0
16
30
60.2(34–84)
Yes
I-IV
Yes
AJCC
RT-PCR
CK19
29/42
1/30
29
1
13
29
CK20
26/42
1/30
26
1
16
29
CEA
33/42
0/30
33
0
9
30
Yang
2002
China
CEA
24/40
1/34
24
1
16
33
51.2(38–76)
Yes
I-IV
No
AJCC
RT-PCR
Yeh
1998
China
CK19
7/34
0/33
7
0
27
33
57(31–81)†
Yes
I-IV
Yes
UICC
RT-PCR
Zhang
2007
China
CEA
4/45
0/13
4
0
41
13
60.5(42–78)
Yes
I-IV
No
UICC
RT-PCR
Zhou
2010
China
miR-106a
43/90
3/27
43
3
47
24
male: 62,3; female:59.2
Yes
NR
No
UICC
RT-PCR
MiR-17
47/90
2/27
47
2
43
25
†:. Médiane (étendue) de l'âge du patient (années)
Un total de 1030 patients et 668 contrôles ont été inclus dans cette méta-analyse. Les études incluses ont été principalement réalisées en Asie (Chine: 55%, Japon: 35%, la Corée: 5%), et celui qui reste a été menée en Italie [22]. Il y a 5 articles en chinois (25%) et les 15 autres étaient en anglais. Tous, mais deux études [38, 47] ont inclus des patients de la phase I-IV, alors que Noh et al.
[38] n'a pas inclus les patients de stade II, et Zhou et al.
[47] n'a pas signalé le stade de la tumeur.
Il y avait 15 des 20 (75%) des études ayant des échantillons de sang périphérique prélevés avant tout traitement, tandis que 3 [20, 32, 47] de 20 (15%) ont recueilli des échantillons de sang après les traitements chez les patients partiels et 2 [40, 45] n'a pas signalé le moment de la collecte de l'échantillon. Afin d'éviter la contamination par les cellules épithéliales, 8 études (40%) a recueilli deux échantillons sanguins consécutifs, et seul le second tube a été utilisé pour l'analyse avec le premier tube mis au rebut. le volume moyen des échantillons de sang était 6,23 (intervalle: 2-14) millilitre (ml) avec 13 études (65%) la collecte des échantillons de sang de ≤7.5
En ce qui concerne l'enrichissement CTCs, 4 (20%) des études utilisées gradient de densité. séparation (3 pour Ficoll-Hypaque méthode de centrifugation), 5 (25%) des études a appliqué le guanidinium-phénol-chloroforme acide ou (acide) méthode du thiocyanate de guanidium-phénol-chloroforme, 6 (30%) études ont adopté le Mini Kit RNeasy ou QIAamp L'ARN sanguin d'extraction Mini Kit, 2 (10%) études ont utilisé l'isolement immunomagnétique et 2 (10%) études ont utilisé du milieu de séparation des lymphocytes. Il y avait 1 (5%) étude qui n'a pas fait état de la méthode d'enrichissement cellulaire. Réaction
chaîne par polymérase (PCR) sur la base ont été appliquées dans 17 (85%) de 20 études pour détecter CTCs, parmi lesquels la transcription ou en temps réel inverse polymerase chain reaction (RT-PCR) a été la méthode la plus courante (11 sur 20), 3 utilisé RT-PCR quantitative (qRT-PCR), 2 utilisé RT-PCR multiplex et 1 adoptée Nested PCR. En outre, il y avait 2 (10%) études adoptées des méthodes immunologiques et 1 (5%) ont utilisé le système CellSearch. Les marqueurs les plus fréquemment utilisés de méthodes basées sur la PCR étaient l'antigène carcinoembryonnaire (CEA, évaluée dans 8 des 20 études, 40%) et la cytokératine-19 (CK-19, évalué dans 8 des 20 études, 40%) suivie par cytokératine-20 (CK-20, évalué en 5 sur 20 études, 25%), d'autres marqueurs ont EpCAM (10%), hTERT (10%), MUC1 (10%), c-Met (5%), MAGE-1 (5 évaluation de%), survivine (5%), le VEGF (5%), MAGE-3 (5%), la GFP (5%). de l'évaluation de la qualité la qualité de l'étude a été montré avec un graphique à barres selon la QUADAS-2 outil dans la figure 2. 11 de 20 études dans cette méta-analyse accomplie 18 ou plusieurs des 25 éléments du STARD (fichiers supplémentaires 1: Tableau S1). Figure 2 évaluation de la qualité globale des études incluses (QUADAS-2 outils): proportion d'études avec un risque de partialité (à gauche) faible, élevé, ou peu claires, la proportion des études avec des préoccupations bas, haut, ou peu claires en ce qui concerne l'applicabilité (à droite).
précision diagnostique de la détection des CTC
Le SEN commun et SPE de CTC pour le diagnostic du cancer gastrique ont été de 0,42 (intervalle de 95% de confiance (IC), 0,21-0,67) et 0,99 (IC 95%, 0,96 à 1,00) respectivement (figure 3, tableau 2), avec une hétérogénéité significative (P
< 0,01, I 2 = 95,54% et P
< 0,01, I 2 = 83,67%). En outre, le PLR ​​commun a été de 58,2 (IC 95%, 9,8 à 345,9) et le NLR était de 0,58 (IC à 95%, de 0,38 à 0,89) (tableau 2). Le DOR était de 100 (IC à 95%, 15-663). Figure 4 présente la courbe SROC pour les études incluses. L'aire sous la courbe (AUC) était de 0,97 (IC à 95% de 0,95 à 0,98). Figure 3 parcelle forestière montrant spécifique d'étude (axe de droite) et de la sensibilité et de la spécificité des statistiques d'hétérogénéité moyenne correspondante. Résultats
Tableau 2 Pooled de la méta-analyse de la précision diagnostique de la détection des CTC dans le cancer gastrique
scénario d'analyse
sensibilité
Spécificité
positive LR
Negative LR
DOR
hétérogénéité *
Toutes les études
0,42 (0,21, 0,67)
0,99 (0,96, 1,00)
58,2 (9,8, 345,9)
0,58 (0,38, 0,89)
100 (15, 663)
98 (98, 99)
Toutes les études sans valeurs aberrantes
0,37 (0,16, 0,65)
0,99 (0,96, 1,00)
65,4 (8,4, 511,4)
0,63 (0,42, 0,96)
104 (11, 956)
94 (89, 99)
detachees: CEA
0,31 (0,10, 0,64)
0,94 (0,87, 0,98)
5.4 (2.1, 14.0)
0,73 (0,49, 1,09)
7 (2, 26)
98 (96, 99)
detachees: CK-19
0,27 (0,06, 0,67)
0,95 (0,90, 0,98)
5.4 (1.7, 16.4)
0,77 (0,50, 1,19)
7 (2, 31)
97 (96, 99)
detachees: CK-20
0,25 (0,13, 0,43)
0,95 (0,89, 0,98)
4.9 (1.6, 14.9)
0,79 (0,64, 0,98)
6 (2, 23)
0 (0, 100)
detachees: étape 1
0,22 (0,06, 0,56)
0,95 ( 0,89, 0,98)
4.3 (1.1, 17.7)
0,82 (0,59, 1,15)
5 (1, 29)
91 (83, 100)
detachees: étape 2
0,40 (0,14, 0,73)
0,96 (0,90, 0,98)
9.7 (4.5, 20.9)
0,62 (0,37, 1,07)
15 (5, 48)
93 (86, 99 )
detachees: étape 3
0,46 (0,16, 0,80)
0,95 (0,90, 0,98)
9.4 (3.4, 25.9)
0,56 (0,28, 1,15)
17 (3 , 83)
94 (89, 99)
detachees: étape 4
0,63 (0,43, 0,79)
0,97 (0,95, 0,98)
20,6 (11,2, 38,0)
0,38 (0,23, 0,64)
54 (21, 138)
71 (35,100)
detachees: stade 1-3
0,30 (0,09, 0,64)
0,96 (0,91, 0,98)
6.9 (2.2,21.3)
0,73 (0,48, 1,12)
9 (2, 42)
97 (95, 99)
detachees: test à base de PCR
0,39 (0,20, 0.60)
0,94 (0,90, 0,96)
6.1 (3.6, 10.4)
0,94 (0,90, 0,96)
9 (4, 21)
96 (95, 97)
detachees: dosage immunologique
0,82 (0,43, 1,00)
1,00 (0,98, 1,00)
74.5 (15.0,368.9)
0,335 (0,12 à 0,97)
340,9 (23.26,4996.7)
93 (88, 97)
Les chiffres entre parenthèses sont IC à 95%. diagnostic odds ratio de DOR, le rapport de vraisemblance de LR.
* indices de Incohérence sont des pourcentages.
Figure 4 Résumé courbe ROC avec des régions de confiance et de prévision autour de la moyenne exploitation sensibilité et le point de spécificité (La correspondance entre les numéros et les études peuvent être trouvées dans les fichiers supplémentaires 1: Tableau S2).
La proportion d'hétérogénéité probablement due à l'effet de seuil était de 19%, ce qui signifiait une légère influence d'un effet de seuil de diagnostic. Pour explorer d'autres hétérogénéités potentiels, les méta-régression et le sous-groupe méta-analyse ont été réalisées (Figure 5). Dans l'ensemble, les performances de test varient selon la population des patients, la conception de l'étude et la qualité des études. Le SPE commun était plus faible avec des covariables, telles que la taille de l'étude supérieure à 30 (P
< 0,001), la description adéquate des sujets de l'étude (P
< 0,001), les rapports des résultats satisfaisants (P
< 0,001) et large spectre de la maladie (P
< 0,01). Figure 5 parcelle de forêt de méta-régression et sous-groupe univariée multiples analyses pour SEN et SPE.
Comme le montre le graphique Fagan (figure 6), avec une probabilité pré-test du cancer gastrique de 61% dans cette méta-analyse, la probabilité posttest du cancer gastrique, étant donné un résultat de détection de CTCs négatif, était de 48%, tandis que 99%, avec un résultat positif. Figure 6 Fagan d'analyse de complot visant à évaluer l'utilité clinique de la détection des CTC.
Selon funnel plot test d'asymétrie de l'Deek, la valeur du P était de 0,49 pour le coefficient de pente, qui a montré qu'il n'y avait pas un biais de publication significative (figure 7). Le rapport de vraisemblance scattérogramme (Figure 8) montrant le point de rapports de vraisemblance obtenus en fonction de moyenne SEN et la spécificité dans le quadrant supérieur droit résumé suggéré que la détection des CTC a été utile pour la confirmation de la présence d'un cancer gastrique (lorsqu'elle est positive), mais pas pour son exclusion (lorsqu'elle est négative) [23]. La valeur prédictive et la probabilité de modification graphique a été montré dans les fichiers supplémentaires 1: Figure S2. Figure parcelle 7 Funnel avec la ligne de régression superposée.
Figure 8 Rapport de vraisemblance scattérogramme.
2.
précision de diagnostic mis en commun SEN, SPE, PLR, NLR, DOR et les AUC mentionnés ci-dessus ont été résumées dans le tableau de détection des CTC dans les différents marqueurs (analyse de sous-groupe)
8 études a rapporté des données sur CK- 19 [19, 21, 22, 33, 36, 37, 43, 45], 5 sur CK-20 [19, 33, 36, 37, 39], et 8 à propos de CEA [19, 22, 33, 34, 38 , 43, 44, 46]. Il n'y avait pas de différences significatives entre les trois biomarqueurs (Figure 9, fichier additionnel 1: Figure S3). Figure 9 Résumé ROC parcelle de SEN et SPE de CK 19, Ck 20, et sur la base des détections CTC CEA. (Ellipses pointillées autour des taches représentent les 95% CI autour des estimations sommaires. Les diamants, rectangles et cercles représentent des études et de la taille des diamants /rectangles /cercles individuels est proportionnelle au nombre de patients inclus dans l'étude).
la précision diagnostique de la détection des CTC dans les différentes phases (analyse de sous-groupe)
10 études [19-21, 34, 35, 37, 38, 41, 43, 44] ont rapporté des données sur les patients atteints de stade I à III cancer de l'estomac, et le stade IV. Figure 10 et supplémentaire fichier 1: Figure S4 a montré que la SEN de détection CTCs au stade IV patients était plus élevé que dans la phase I à III, plus précisément, le SEN a été plus élevée dans le stade plus avancé que plus tôt (fichier supplémentaire 1: Figure S5 et S6), tandis que la SPE était presque au même niveau. Figure 10 Résumé ROC parcelle de SEN et SPE de détection des CTC dans la phase I à III, et IV patients atteints de cancer gastrique. (Ellipses pointillées autour des taches représentent les 95% CI autour des estimations sommaires. Les diamants et les rectangles et les cercles représentent des études et de la taille des diamants /rectangles individuels est proportionnelle au nombre de patients inclus dans l'étude).
Précision diagnostique de détection des CTC dans différentes méthodes de détection (analyse de sous-groupe)
Il existe deux méthodes principales pour la détection des CTC qui sont des tests basés sur la PCR à la fois l'exploitation de tissus et /ou d'une tumeur des antigènes spécifiques et des tests immunologiques utilisant des anticorps monoclonaux [48]. Dans cette méta-analyse, les études incluses peuvent également être divisés en deux grands groupes. L'un est le groupe d'essai par PCR [19, 21, 22, 32-34, 36-39, 41-47] tandis que l'autre est un dosage immunologique [20, 35, 40]. La sensibilité groupée des deux groupes était de 0,35 (IC 95%, 0,11 à 0,59) et 0,82 (IC 95%, 0,43 à 1,00), respectivement. Et l'hétérogénéité était P < 0,01, I 2 = 95,9% et P < 0,01, I Analyse de sensibilité de 2 = 80,0%.
Figure 11d a montré deux études aberrantes [32, 43]. Après l'exclusion de ces deux études, le I 2 de l'hétérogénéité a diminué de 99% à 94%, le SEN a diminué 0,42 à 0,37, PLR a augmenté de 58,2 à 65,4, NLR a augmenté 0,58 à 0,63, et DOR a augmenté de 100-104, alors que la SPE a eu un changement minimal (tableau 2). Figure 11 Représentation graphique des résidus à base de qualité d'ajustement (A), la normalité bivariées (B), l'influence et la détection des valeurs aberrantes analyses (C et D, respectivement). Discussion

Récemment, la détection de cellules cancéreuses en circulation dans le sang périphérique a reçu un engouement croissant dans le diagnostic de divers cancers. Toutefois, la précision du diagnostic varie dans les différentes études. Il y avait plusieurs méta-analyses au sujet de la détection des CTC dans les cancers. Dans une méta-analyse de Tsao [49], l'ARN messager de la tyrosinase a été positive dans 18% des patients de stade I maladie cutanée de mélanome, 28% avec la maladie de stade II, 30% de stade III de la maladie, et 45% avec la maladie de stade IV. Spécificités étaient de 1,00 dans l'ensemble, mais 1 étude. Une méta-analyse menée par Zhang et al.
[50] a montré SEN et SPE de détection des CTC chez les patients atteints de cancer du poumon étaient de 0,80 et 0,77, respectivement. Msaouel et Koutsilieris et al.
[11] ont rapporté que l'ensemble SEN et SPE de détection des CTC chez les patients atteints de la vessie et le cancer urothélial étaient 0,351 et 0,894, respectivement. Cette étude est la première méta-analyse portant sur la valeur diagnostique de la détection des CTC dans le sang périphérique des patients atteints de cancer de l'estomac.
Dans cette méta-analyse, de détection des CTC dans le sang périphérique des patients atteints de cancer de l'estomac a valeur diagnostique limitée, parce il n'a pas réussi à identifier plus de la moitié des patients (SEN est seulement 0,42). Par rapport à la méta-analyses ci-dessus mentionnées [11, 50], le SEN dans le cancer gastrique était plus élevé que dans la vessie et de l'urothélium Canèr, alors que plus bas que le cancer du poumon. Cependant, la SPE a été élevé (0,99). Ceux-ci ont indiqué que la détection des CTC pourrait ne pas être qualifié de test de dépistage, mais utile dans la confirmation d'un cancer gastrique. La SPE dans le cancer gastrique était presque le même que dans le cancer du poumon, alors plus élevée que dans la vessie et le cancer urothélial. Ainsi, on peut conclure que la valeur confirmatif de détection CTCs dans le cancer gastrique a été plus faible que dans le cancer du poumon, mais supérieur à celui de la vessie et le cancer urothélial. Le PLR ​​commun a été de 58,2, ce qui indique que la détection de CTCs peut confirmer cette maladie, parce que peu de patients seraient faussement diagnostiqués comme le cancer gastrique avec détection de CTCs positif, alors que, les patients peuvent encore avoir un cancer gastrique, même si les résultats sont négatifs parce que le NLR était seulement 0,58, ce qui signifie la détection des CTCs ne pouvait pas exclure la maladie par les résultats négatifs. Il convient de noter que la haute DOR (100), ainsi que la haute AUC (0,97), reflétant une précision de diagnostic global élevé par détection des CTC. Selon le rapport de vraisemblance scattérogramme, le complot a montré que la détection des CTC pourrait être utile pour la confirmation de la présence d'un cancer gastrique (lorsqu'elle est positive), mais pas pour son exclusion (lorsqu'elle est négative).
Il existe différents types de marqueurs à base de PCR utilisés dans la détection de CTCs, et ils peuvent être divisés en deux catégories. On est exprimé par presque toutes les cellules tumorales forment l'origine des cellules épithéliales, tels que les marqueurs épithéliaux (cytokératines (CK), épithéliale molécule d'adhésion cellulaire (EpCAM), l'antigène épithélial humain (HEA)). L'autre est de marqueurs spécifiques des cellules tumorales qui sont exprimés par un type particulier de cancer, tels que le CEA, a-foetoprotéine, Her2-neu, de CA-IX et de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) [17, 51]. Cependant, seulement 3 marqueurs ont été étudiés dans plus de trois études dans cette méta-analyse, donc sous-groupe analyses ont été effectuées pour cible ces 3 marqueurs. Les résultats ont montré que ces trois marqueurs avaient similaires SEN et SPE, et ont montré un avantage moins important que groupé SEN et SPE. D'autre part, nous avons constaté que le SEN diagnostic de détection des CTC était plus élevée dans le stade tumoral plus avancé. CTCs ont été libérés de la tumeur primitive ou des métastases, il était raisonnable de les détecter au stade IV patients plus facilement. Il a été rapporté que la détection CTCs dans le mélanome malin était en corrélation avec le stade clinique et avait été un facteur pronostique indépendant pour la récidive de la maladie [52, 53]. Identification de petites quantités de cellules tumorales par la détection des CTC pourrait prouver la présence de micrométastases dans le sang périphérique, mais à peine par d'autres technologies telles que la pathologie et de la radiologie. Ainsi, pour les patients qui ont eu des résultats positifs CTC de détection, la chimiothérapie adjuvante post-opératoire ou la radiothérapie a été fortement recommandé. Cette association a indiqué que la détection des CTC pourrait être utile dans le traitement du cancer gastrique, en particulier pour ceux qui étaient plus susceptibles d'avoir un cancer avancé.
Une considération importante dans cette méta-analyse a ses limites. Tout d'abord, comme dans d'autres diagnostics critiques de précision de test, les caractéristiques de base des études incluses ne sont pas cohérentes. Le moment de la collecte de l'échantillon n'a pas été cohérente. Si les échantillons ont été prélevés après la chirurgie, les cellules cancéreuses en circulation pourraient être libérés dans le sang périphérique en raison de chirurgies, ce qui augmenterait le SEN, alors que, si les échantillons ont été prélevés après la chimiothérapie, les CTC dans le sang périphérique pourraient être tués. En outre, 12 des études n'a pas recueilli deux échantillons de sang successifs afin d'éviter la contamination par des cellules épithéliales. Et la précision du diagnostic de détection CTCs peut être plus élevée dans les études où de plus grands volumes de sang ont été recueillis. Un résumé de conférence [35] a également été inclus, dont la caractéristique fondamentale est claire et les scores de QUADAS et STARD ne pouvait pas être obtenue sans texte intégral. De plus, selon la méta-régression, la taille de l'échantillon inférieure à 30 introduit une hétérogénéité significative (P
< 0,001). La figure S2. La figure S3. Figure S4. La figure S5. Figure S6. Tableau S1. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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