Bariatric kirurgi och T2DM förbättring mekanismer: en matematisk modell

Bariatric kirurgi och T2DM förbättringsmekanismer: en matematisk modell Bild Sammanfattning
Bakgrund
Konsensus finns att flera överviktsoperationer producerar en snabb förbättring av glukoshomeostas hos överviktiga patienter med diabetes, förbättring synes okorrelerad med graden av eventuell viktminskning efter kirurgi. Flera hypoteser har föreslagits för att redogöra för dessa resultat: bland dessa, har anti-incretin, den ghrelin och de lägre intestinala dumpnings hypoteser diskuterats i litteraturen. Eftersom ingen entydig experimentella resultat finns än så länge för att bekräfta eller vederlägga någon av dessa hypoteser, i detta arbete en matematisk modell av glukos-insulin-inkretinsystemet systemet har byggts, med förmåga att uttrycka dessa tre postulerade mekanismer. Modellen har befolkade med kritiskt utvärderade parametervärden från litteraturen och simuleringar under tre scenarier har jämförts.
Resultat sälja The modellerings resultat tyder på att dämpningen av ghrelin release är osannolikt att avgöra stora förändringar i kortsiktig glukoskontroll. Den eventuella förekomsten av en anti-inkretinhormon skulle stödjas om en experimentell ökning med GIP-koncentrationer var uppenbara efter kirurgi. Med tanke på att, tvärtom, föreslår samlat bevis för att GIP koncentrationer minskar efter operationen skulle det nedre tarmdumpnings hypotesen tycks beskriva mekanismen mest sannolikt att producera den observerade normalisering av typ 2-diabetes mellitus (T2DM) efter kirurgi för viktminskning.
slutsatser
föreslagna modellen kan hjälpa skilja mellan konkurrerande hypoteser i ett sammanhang där definitiva uppgifter saknas och mekanismer är ännu inte klart.
Nyckelord
Bariatric Surgery, Diabetes, matematisk modell, Inkretiner bakgrund
Svår fetma är ett av de största problemen i det moderna samhället, är relaterade med ett brett spektrum av sjukdomar (t.ex. hjärt- och kärlsjukdomar, metabola syndromet, typ 2-diabetes, vissa typer av tumörer [1-3] och ökad dödlighet. Detta problem har varit expandera under de senaste åren, fyrdubbling 1968-2000 och nådde nu nästan 5% av den vuxna befolkningen. För närvarande den mest effektiva och långvarig lösning för kliniskt svår fetma är obesitaskirurgi, som producerar viktminskning mellan 50% och 75% av övervikt. Jämfört med andra metoder där viktökning ofta återkommer, med obesitaskirurgi målet är typiskt upprätthålls [4]. Review, en av de viktigaste sjukdomarna kopplade till fetma är diabetes mellitus typ 2 (T2DM). Termen "Diabesity" [5] har i själva verket införts för att hänvisa till fetma tillsammans med T2DM. Som en konsekvens, är det inte ovanligt att patienter som genomgår kirurgi för viktminskning påverkas av diabetes. I sådana fall en mycket intressant bieffekt av kirurgi har observerats sedan 70-talet, det vill säga T2DM remission. Denna effekt är redan uppenbara några dagar efter operationen, dvs mycket tidigare än i början av viktminskning.
Förbättring av glykemi i post-bariatric kirurgi patienter har kopplats till en tidig förbättring av insulinresistens efter operation [6, 7]. Å andra sidan, har förbättringen i insulinsekretion också föreslagits [8]. Vidare är det inte riktigt klart huruvida förbättringen i insulinresistens är omedelbar [6] eller försenas med några månader [9], och om det skulle lika gärna kunna erhållas genom en mycket strikt dietary regimen [10]. Det har varit under det senaste decenniet ett konsekvent antal publikationer i ämnet. Review, en studie av Muscelli et al. visade insulinkänslighet förbättring i proportion till viktminskning efter ingripande åtgärder, medan fullständig återgång av insulinkänsligheten långt innan kroppsvikt normalisering observerades med malabsorptive kirurgi [11]. År 2006, Guidone et al. publicerat en studie på 10 patienter, där diabetes försvann helt och hållet en vecka efter operationen och insulinkänsligheten normaliserades [12]. Möjliga mekanismer som är inblandade i detta fenomen, såsom inkretiner [13] eller ghrelin [14] har diskuterats. Normalisering av insulinkänsligheten efter malabsorptive obesitaskirurgi kan kopplas med en minskning av effekten av vissa tarm faktorer på grund av intestinal bypass [15]. Diabetes remission efter obesitaskirurgi kan vara avgörande faktor i utvecklingen av diabetes behandlingsstrategier, men den underliggande fysiologi, för närvarande, är ofullständigt känd [16, 17]
Därför mekanismerna bakom insulinresistens eftergift är fortfarande oklart. Flera hypoteser har föreslagits, men ingen av dem har bekräftats ännu Review det finns flera typer av överviktsoperationer, grupperade i tre huvudklasser:. restriktiv obesitaskirurgi, malabsorptive förfaranden och en kombination av de två. Restriktiv obesitaskirurgi består i att minska magsäcken storlek, vilket sålunda ökar mättnadskänslan och minska födointaget. Det vanligaste sådant förfarande är laparoscopic justerbara gastric banding (GB). Malabsorptive förfaranden bygger på att kringgå en del av tarmen, vilket genomgående minskar upptaget av näringsämnen. Biliopancreatic avledning (BPD) är den klassiska exemplet på malapsorptive procedur. Men den vanligaste typen av obesitaskirurgi är Roux-en-Y gastric bariatric förfarande (RYGB), en kombination restriktiv och malabsorptive teknik. I denna typ av kirurgi magen reduceras till ett litet proximalt påse, som sedan anastomoseras till jejunum, medan resten av magen och tolvfingertarmen är förbikopplade, och återansluts till jejunum tillåta utsöndringen av gastrointestinala och pankreassaft.
för att förklara de mekanismer varigenom gastric bypass förfaranden är effektiva i att normalisera glykemi, det har tänkt att tarmen bort sig kan ha en viktig roll i diabetes remission, även mot bakgrund av det faktum att viktiga hormoner utsöndras där. Under 2009 Cummings granskat hypoteser som har beaktats så långt för att förklara mekanismerna bakom diabetes remission [18]. Enligt denna författare, de viktigaste hypoteserna är ghrelin hypotesen, den övre tarm hypotes och den nedre tarm hypotes.
Ghrelin hypotes [18] hävdar att ghrelin regleringen kan störas efter RYGB. Ghrelin är ett hormon som utsöndras i magsäcken och proximala tunntarmen, särskilt före måltider, vars huvudsakliga fysiologiska effekter är ökad aptit och fettmassan ökar [19]. Till stöd för ghrelin hypotesen har flera studier visat att ghrelin nivåer efter RYGB är mycket låg. Minskad ghrelin sekre kan minska aptiten och födointaget, och dess äventyras utsöndring kan ha en roll för att öka glukostolerans, som ghrelin kan stimulera kontrareglerande hormoner [20].
Nedre tarm hypotesen hävdar att tarm genvägar, som skapats av bariatric kirurgi, påskynda leveransen av intagna näringsämnen och öka glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) release. GLP-1 är en incretin, en peptid utsöndras från enteroendocrine L-celler, som finns i hela tunntarmen och i hög densitet i ileum. GLP-1 ökar insulinsekretion och det har också visat sig öka proliferationen och minska apoptos hos beta-celler [21]. Både RYGB och BPD skapa gastrointestinala genvägar och det har visats att postprandial GLP-1-utsöndring är ökad post-kirurgi [22, 23]. Det förefaller därför rimligt att efter operationen GLP-1-utsöndring kan förbättras, vilket leder till ökad utsöndring av insulin. Denna mekanism kan kanske också förklara ökningen av β-cellmassa som är tänkt att följa efter RYGB hyperinsulinemic hypoglykemi [24].
Övre tarm hypotesen hävdar att undvika kontakt av näringsämnen med tolvfingertarmen är på något sätt nyckelprocess genom som diabetes förbättras. Förslaget till grund för denna hypotes är att någon form av okända faktorer eller processer från tolvfingertarmen skulle påverka glukoshomeostas [18]. Det första stödet till denna hypotes kom från Rubino och Marescaux [25], som experimente en variant av RYGB skapa tarm bypass men lämnar magsäcken intakt, vilket således inducerar samma diskontinuitet matsmältnings utan reanastomosis. Denna operation, som kallas duodenal-jejunal bypass (DJB), testades i flera studier som visade en förbättring i T2DM med någon minskning av kroppsvikten [20, 26-30]. Dessa studier tyder på att uteslutandet av den proximala tarmen sig
har en roll i diabetes remission.
I föreliggande arbete, vi införa en matematisk modell, som ungefär beskriver dynamiken i glukos-insulin-inkretiner systemet, möjliggör för reproduktion av de kända och förmodade effekterna av obesitaskirurgi på insulinutsöndring. De tre hypoteser som framförts av Cummings [18] motsvarar tre specifika scenarier som kan erhållas genom att tilldela lämpliga värden för modellparametrarna. På detta sätt är det möjligt att teoretiskt undersöka effekterna av de hypoteser mekanismer och kontrollera om de är förenliga, åtminstone kvalitativt, med den kända fysiologi i denna klass av patienter.
Material och metoder
fysiologiska betydelsen av staten variabler
glukos i magen, tolvfingertarm,
tarmen och plasma (S, D, L, G) när intas, går glukos i magen, där matsmältningen börjar, och sedan når tunntarmen, som passerar genom pylorus.
Tunntarmen tarmen~~POS=HEADCOMP är uppdelad i duodenum, jejunum och ileum, vilket också kan delas in i underavdelningar [31]. I den föreslagna modellen anser vi en förenklad uppdelning i tolvfingertarmen och ileum. Varje sektion består av olika typer av celler, som utsöndrar olika peptider som svar på passagen av näringsämnen, och glukos absorberas i plasma från varje sektion, med olika absorptionshastigheter. I vår modell mängden glukos som föreligger i varje sektion betraktas som en tillståndsvariabel, för att simulera effekten av utsöndrade peptider och av frånvaron av en gut parti efter operationen.
Plasmainsulin (I)
Insulin är ett hormon som utsöndras från pankreatiska beta-celler som svar på att stiga nivåer av plasmaglukoskoncentrationer. Insulin huvudsakliga funktion är att stimulera perifer vävnad glukosupptag och hämmar leverglukosproduktion. När insulin funktion äventyras, antingen beroende på en defekt i effekten av insulin på vävnader, eller på en defekt i insulinproduktionen i sig, är glukos otillräckligt absorberas av vävnader eller överdrivet produceras i levern
Inkretiner. GLP-1 (W) och GIP (U) Review glukagonlik peptid 1 (GLP-1) är en incretin, den stimulerar biosyntesen insulin och insulinutsöndring på ett glukosberoende sätt. De enteroendocrine L-celler av den distala ileum och colon syntetiserar och utsöndrar GLP-1 som svar på näringsintag. Det kan finnas endokrina och neurala signaler står för den snabba ökningen av plasma GLP-1 efter en måltid, som händer innan smält mat har transiterat genom tarmen och har varit i närheten med L-celler. GLP-1 syntetiseras som en inaktiv molekyl av 37 aminosyror; de sex N-terminala som klyvs sedan ger den aktiva formen. GLP-1 plasmakoncentrationerna är låga vid fasta, de ökar 5 till 15 minuter efter måltiden. Cirkulationshalveringstiden för GLP-1 är bara 1-2 minuter, eftersom det snabbt bryts ned av enzymet Dipeptidylpeptidas-peptidas IV (DPP-4, se nedan). En gång i blodomloppet, GLP-1 når sina målceller, vilka är pankreatisk alfa och beta-celler, men också celler från andra vävnader (nervsystemet, hjärta, njure, lunga, mag-tarmkanalen) [32]. Insulinfrisättning är starkt korrelerad med utsöndringen av GLP-1, som är en av de starkaste kända insulinstimulerande faktorer [33].
Glukos insulinotropisk polypeptid (GIP) är en annan incretin, utsöndras från K-celler, som finns i högsta tätheten i tolvfingertarmen och proximala jejunum, men har faktiskt visat sig, i hela tunntarmsslemhinnan [33]. Glukos och fett absorption är de viktigaste faktorerna som stimulerar utsöndring av GIP, som produceras som en aktiv 42 aminosyra peptid. På liknande sätt som GLP-1, plasmakoncentrationerna ökar 5 till 15 minuter efter måltiden, och polypeptiden klyvs därefter med DPP4. GIP cirkulation halveringstid är 5-7 minuter. När GIP frisätts från tarmen in i blodomloppet, når den sina specifika receptorer på pankreatiska beta-celler. Vissa GIP-receptorer finns också på fett, ben och hjärnvävnader. I beta-cellen, GIP inducerar en ökning av cAMP-koncentration, vilket orsakar en förhöjning på kalcium, vilket utlöser frisättningen av insulin granulat [32, 33].
Verkan av GLP-1 och GIP har utsetts till " incretin effekt "[34]: den hänvisar till efter måltid ökning av insulinutsöndring på grund av dessa tarm-utsöndrade hormoner. Hos friska försökspersoner står denna effekt för 50-70% av den totala insulinsvar [34]. I T2DM patienter på "incretin effect" minskas och detta kan bero på en defekt i GLP-1 och GIP utsöndring [35] DPP4 (P).
Dipeptidylpeptidas-peptidas IV (DPP-4) är en överallt förekommande serinproteas som snabbt bryter ned GIP och GLP-1, liksom många andra peptider. Dess roll i inaktivering av bioaktiva peptider kändes igen på grund av sin unika förmåga att befria Xaa-Pro eller Xaa-Ala dipeptider från N-terminalen av regulatoriska peptider. DPP4 har flera funktioner och är starkt uttryckt på ytan av celler av olika typer av vävnader: mag-tarmkanalen, exokrina pankreas, njurar, gallvägarna, lymfoida organ, olika körtlar. Det är också återfinns i kroppsvätskor, såsom blodplasma. DPP4 kan inaktivera många däggdjurs regulatoriska peptider, såsom neuropeptider, cirkulerande hormoner och kemokiner. Några viktiga DPP4 substrat är neuropeptid Y, endomorfin, peptid YY, tillväxthormon-frigörande hormon, GLP-1 och -2 och GIP [36].
Anti-incretin (A)
övre tarm hypotes innebär närvaron av någon form av a "faktor", som äventyras efter uteslutning av duodenum från mag-tarmkanalen. Denna faktor skulle vara att sänka eller motverka effekten av inkretiner, så att uteslutandet av tolvfingertarmen och den därav följande försämring av anti-incretin skulle leda till en ökning av insulinsekretion [37]. För att simulera denna hypotes vi ingår i modellen en variabel för "anti-incretin" plasmakoncentrationen, under antagande av att "anti-incretin" utsöndras från duodenum och hämmar frisättningen av inkretiner.
Ghrelin (H)
Ghrelin är en 28 aminosyra hormon som utsöndras i magsäcken och proximala tunntarmen. Dess huvudsakliga fysiologiska effekter är orexigenia (ökad aptit) och fettmassa ökar. Ghrelin är en stark stimulator av tillväxthormon (GH) release, är den naturliga liganden för GH sekretagog receptorn. Icke desto mindre har det visat sig att ghrelin har flera olika aktiviteter (stimulering av lactotroph och corticotroph sekre, kardiovaskulära åtgärder, antiproliferativ effekt på sköldkörtel och brösttumörer, gastrisk motilitet och syrasekre reglering genom vagal medling) [19]. Plasma ghrelin koncentrationen ökar progressivt före en måltid, då det varierar från två- till trefaldigt och nådde ett minimum ungefär en timme efter måltiden: detta tyder på att det kan ha en roll i avkänning lågt blodsocker. Dessutom har det visat sig att ghrelin produceras (med en låg hastighet) från bukspottkörteln, vilket kan tyda på en viss relation med insulinfrisättningen. Sammantaget ger dessa resultat leda till medverkan av ghrelin i glukoshomeostas och diabetes utveckling. Under de senaste åren roll ghrelin har i stor utsträckning undersökts, och även om verkningsmekanismer är fortfarande inte helt klart, har framsteg gjorts [38]. Ett antal studier in vitro och in vivo visar att ghrelin inducerar hyperglykemi och minskar insulinsekretionen, men vissa resultat är kontroversiella och det är oklart om minsknings i insulinproduktionen är en följd av en direkt effekt av ghrelin på pankreas betaceller. En ny humanstudie in vivo av Tong et al. [39] visar att exogen ghrelin har en hämmande effekt på glukosstimulerad insulinfrisättning och glukos försvinnande
modell
föreslagna modellen består av 10 ordinära differentialekvationer. Fysiologiska betydelsen av varje variabel har beskrivits ovan och i figur 1 ett blockschema som representerar modellen visas. d
S
(
t
) katalog d
t
=
-
k
ds
S
(
t
) katalog -
k
ls
S
(
t
) katalog +
Σ
i
=
1
N
m
e
en
l
s
M
i
δ
(
t
-
t
i
) katalog
S
T
min
=
S
Tmin
(1) d
d
(
t
) katalog d
t
=
k
ds
S
(
t
) katalog -
k
ld
D
(
t
) katalog -
k
gd
D
(
t
) katalog
D
T
min
=
d
Tmin
(2) d
L
(
t
) katalog d
t
=
k
ld d (
t
) katalog +
k
ls S
(
t
) katalog -
k
gl L
(
t
) katalog
L
T
min
=
0
(3) d
G
(
t
) katalog d
t
=
-
k xg G (t) Review -
k xGI I (t) G (t) Review +
fk gd D (t)
+
k gl L (t) Review V g +
kg lever
g
T
min
=
G
Tmin
(4) d
jag
(
t
) katalog d
t
=
(
k
ig
G
(
t
) katalog +
k
IAG
G
(
t
)
W
(
t
) katalog e
-
λ
01
en A
(
t
) katalog +
k
IUG
G
(
t
) katalog U
(
t
) katalog e
-

• Effektiviteten av ultraljud för att verifiera placeringen av en ventrikelsond hos patienter med låg medvetenhet vid en nödsituation center
• Identifiering av nya cyklooxygenas-2-beroende gener i Helicobacter pylori-infektion i vivo