La cirugía bariátrica y los mecanismos de mejora de la diabetes tipo 2: un modelo matemático

La cirugía bariátrica y los mecanismos de mejora DM2: un modelo matemático abstracto

Antecedentes
existe consenso de que varios procedimientos de cirugía bariátrica producen una rápida mejora de la homeostasis de la glucosa en pacientes diabéticos obesos, la mejora aparentemente no correlacionada con el grado de pérdida de peso eventual después de cirugía. Varias hipótesis se han propuesto para explicar estos resultados: entre éstos, el anti-incretina, la grelina y las hipótesis de dumping inferior-intestinales se han discutido en la literatura. Como no hay resultados experimentales clara son hasta ahora disponibles para confirmar o refutar cualquiera de estas hipótesis, en el presente trabajo un modelo matemático del sistema de glucosa-insulina-incretina se ha construido, capaz de expresar estos tres mecanismos postulados. El modelo ha sido pobladas con los valores de los parámetros evaluados críticamente de la literatura, y se han comparado las simulaciones bajo los tres escenarios.
Resultados
Los resultados de los modelos parecen indicar que la supresión de la liberación de grelina es poco probable para determinar cambios importantes en a corto plazo control de la glucosa. La posible existencia de una hormona anti-incretina se admite si un aumento de las concentraciones de GIP fueron evidentes después de la cirugía. Teniendo en cuenta que, por el contrario, las pruebas recogidas indican que las concentraciones de GIP disminuyen después de la cirugía, la hipótesis de dumping más bajo-intestinal parece describir el mecanismo más probable para producir la normalización observada de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) después de la cirugía bariátrica.
Conclusiones Francia El modelo propuesto puede ayudar a discriminar entre distintas hipótesis en un contexto en que los datos definitivos no están disponibles y mecanismos aún no están claras.
Palabras clave
cirugía bariátrica, la diabetes, modelo matemático, incretinas Antecedentes
la obesidad severa es uno de los principales problemas de la sociedad moderna, por estar relacionados con un amplio espectro de enfermedades (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, cierto tipo de tumores [1-3] y aumento de la mortalidad. Este problema ha sido la expansión en los últimos años, cuadruplicando 1968-2000, alcanzando ahora casi el 5% de la población adulta. En la actualidad la solución más eficaz y de larga duración para la obesidad clínicamente grave es la cirugía bariátrica, que produce la pérdida de peso entre 50% y 75% del exceso de peso corporal. En comparación con otros métodos en los que el aumento de peso a menudo se repite, con la cirugía bariátrica el objetivo se mantiene típicamente [4].
Una de las principales enfermedades relacionadas con la obesidad es la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). El término "diabesidad" [5], de hecho, ha sido introducido para referirse a la obesidad acompañada de la DMT2. Como consecuencia de ello, no es raro que los sujetos sometidos a cirugía bariátrica se ven afectados por la diabetes. En tales casos, una muy interesante efecto secundario de la cirugía se ha observado desde los años 70, es decir, DMT2 remisión. Este efecto es ya aparentes pocos días después de la cirugía, es decir, mucho antes que el comienzo de la pérdida de peso. México La mejora de la glucemia en pacientes post-bariátrica de la cirugía se ha relacionado con una mejora temprana de resistencia a la insulina después de la cirugía [6, 7]. Por otra parte, también se ha propuesto la mejora en la secreción de insulina [8]. Además, no está realmente claro si la mejora de resistencia a la insulina es inmediata [6] o retrasado por unos pocos meses [9], y si así se podría obtener por un muy estricto régimen dietético [10]. Se han producido en la última década un número considerable de publicaciones sobre el tema.
Un estudio realizado por Muscelli et al. mostró sensibilidad a la insulina mejora proporcional a la pérdida de peso después de los procedimientos restrictivas, mientras que se observó la reversión completa de sensibilidad a la insulina a largo antes de la normalización del peso corporal con la cirugía de malabsorción [11]. En 2006, Guidone et al. publicó un estudio sobre 10 pacientes, en los cuales la diabetes desapareció por completo una semana después de la cirugía y la sensibilidad a la insulina se normalizó [12]. se han discutido los posibles mecanismos implicados en este fenómeno, como las incretinas [13] o la grelina [14]. La normalización de la sensibilidad a la insulina después de la cirugía bariátrica malabsorción podría estar relacionado con la reducción del efecto de algunos factores intestinales debido a la derivación intestinal [15]. la remisión de la diabetes después de la cirugía bariátrica puede ser factor clave en el desarrollo de estrategias de tratamiento de la diabetes, pero la fisiología subyacente, en la actualidad, se conoce de forma incompleta [16, 17]
Por lo tanto, los mecanismos que subyacen a resistencia a la insulina remisión son todavía no está claro:. varias se han propuesto hipótesis, pero ninguna de ellas ha sido confirmado todavía
Hay varios tipos de procedimientos de cirugía bariátrica, agrupados en tres clases principales:. cirugía bariátrica restrictiva, los procedimientos de malabsorción y una combinación de los dos. cirugía bariátrica restrictiva consiste en reducir el tamaño del estómago, lo que aumenta la saciedad y reducir la ingesta de alimentos. El procedimiento de este tipo más común es la banda gástrica ajustable laparoscópica (GB). Procedimientos de malabsorción se basan en pasar una parte del intestino, lo que reduce consistentemente la absorción de nutrientes. derivación biliopancreática (DBP) es el clásico ejemplo de procedimiento malapsorptive. Sin embargo, el tipo más común de cirugía bariátrica es Roux-en-Y procedimiento gástrica bariátrica (BGYR), una técnica restrictiva y malabsorción combinación. En este tipo de cirugía del estómago se reduce a una pequeña bolsa proximal, que luego se anastomosa con el yeyuno, mientras que el resto del estómago y el duodeno se omiten, y vuelve a conectar al yeyuno permitir la excreción de gastrointestinal y los jugos pancreáticos.
con el fin de explicar los mecanismos por los procedimientos de bypass gástrico son eficaces en la normalización de la glucemia, se ha supuesto que la propia eliminación intestinal puede tener un papel principal en la remisión de la diabetes, también a la luz del hecho de que las hormonas importantes son secretadas allí. En 2009 Cummings revisó las hipótesis que se han considerado hasta ahora para explicar los mecanismos subyacentes remisión de la diabetes [18]. De acuerdo con este autor, las principales hipótesis son la hipótesis de la grelina, la hipótesis intestinal superior y la hipótesis intestinal inferior.
La hipótesis de la grelina [18] sostiene que la regulación grelina podría ser perturbado siguiente DGYR. La grelina es una hormona secretada por el estómago y el intestino delgado proximal, especialmente antes de las comidas, cuyo principal fisiológica efectos son aumento del apetito y aumento de la masa grasa [19]. En apoyo de la hipótesis de la grelina, varios estudios han demostrado que los niveles de grelina después DGYR son muy bajos. la secreción de grelina disminuida puede disminuir el apetito y la ingesta de alimentos, y su secreción en peligro podría tener un papel en el aumento de la tolerancia a la glucosa, como la grelina puede estimular las hormonas contra-reguladoras [20].
La hipótesis intestinal inferior afirma que los atajos intestinales, creado por bariátrica la cirugía, a acelerar la entrega de los nutrientes ingeridos y aumentar péptido-1 similar al glucagón liberación (GLP-1). GLP-1 es una incretina, un péptido secretado por las células L enteroendocrinas, que se encuentran en todo el intestino delgado y en alta densidad en el íleon. GLP-1 aumenta la secreción de insulina y también se ha demostrado que aumenta la proliferación y disminuir la apoptosis de las células beta [21]. Tanto DGYR y el TLP crear accesos directos gastrointestinales y se ha demostrado que posprandial la secreción de GLP-1 se incrementa después de la cirugía [22, 23]. Por lo tanto, parece razonable que después de la cirugía la secreción de GLP-1 se puede mejorar, lo que conduce a una mayor secreción de insulina. Este mecanismo podría quizás también explicar el aumento de la masa de células β que se piensa para acompañar post-BGYR hipoglucemia hiperinsulinemia [24].
La hipótesis intestinal superior sostiene que evitar el contacto de los nutrientes con el duodeno es de alguna manera el proceso clave a través que la diabetes se mejora. La sugerencia en la base de esta hipótesis es que algún tipo de factores o procesos desconocidos desde el duodeno influiría homeostasis de la glucosa [18]. La primera apoyo a esta hipótesis proviene de Rubino y Marescaux [25], que experimentó una variante de DGYR crear el bypass intestinal pero dejando intacto el estómago, lo que induce la misma discontinuidad digestivo sin reanastomosis. Esta cirugía, llamada duodeno-yeyunal de derivación (DJB), fue probado en varios estudios que mostraron una mejora en la diabetes tipo 2 sin reducción en el peso corporal [20, 26-30]. Estos estudios sugieren que la exclusión del intestino proximal per se
tiene un papel en la remisión de la diabetes.
En el presente trabajo, se introduce un modelo matemático, los cuales aproximadamente describe la dinámica del sistema glucosa-insulina-incretinas, lo que permite la reproducción de los efectos conocidos y supuestos de cirugía bariátrica en la secreción de insulina. Las tres hipótesis planteadas por los Cummings [18] corresponden a tres escenarios específicos que se pueden obtener mediante la asignación de valores adecuados para los parámetros del modelo. De esta manera es posible investigar teóricamente los efectos de los mecanismos hipotéticos y verificar si son compatibles, al menos cualitativamente, con la fisiología conocido en esta clase de pacientes.
Materiales y métodos
significado fisiológico del Estado Variables
glucosa en estómago, duodeno, íleon y plasma (S, D, L, G) Una vez
ingeridos, la glucosa entra en el estómago, donde comienza la digestión, y luego alcanza el intestino delgado, que pasa por el píloro. Francia El intestino delgado se divide en el duodeno, el yeyuno y el íleon, que también puede estar dividido en subsecciones [31]. En el modelo propuesto se considera una división simplificada en el duodeno y el íleon. Cada sección se compone de diferentes tipos de células, que secretan diferentes péptidos en respuesta al paso de los nutrientes, y la glucosa se absorbe en plasma de cada sección, con diferentes tasas de absorción. En nuestro modelo la cantidad de glucosa presente en cada sección se considera como una variable de estado, con el fin de simular el efecto de los péptidos secretados y de la ausencia de una parte del intestino después de la cirugía.
De insulina en plasma (I)
insulina es una hormona secretada por las células beta del páncreas en respuesta al aumento de los niveles de concentraciones plasmáticas de glucosa. La principal función de la insulina es estimular la captación de glucosa de los tejidos periféricos e inhiben la producción de glucosa hepática. Cuando se ve comprometida función de la insulina, ya sea en función de un defecto en la acción de la insulina en los tejidos, o en un defecto de sí mismo la producción de insulina, la glucosa no está suficientemente absorbida por los tejidos o se produce en exceso por el hígado
incretinas:. GLP-1 (W) y GIP (U)
péptido semejante al glucagón 1 (GLP-1) es una incretina, estimula la biosíntesis de insulina y la secreción de insulina de una manera dependiente de la glucosa. Los enteroendocrinas células L del íleon distal y el colon sintetizan y secretan GLP-1 en respuesta a la ingestión de nutrientes. Es posible que haya señales endocrinas y neuronales que explican el rápido aumento de plasma de GLP-1 después de una comida, lo que ocurre antes de los alimentos digeridos ha transitado por el intestino y ha estado en la proximidad de las células L. GLP-1 se sintetiza como una molécula inactiva de 37 aminoácidos; las seis N-terminales son entonces escindidos dando la forma activa. las concentraciones de GLP-1 en plasma son bajos en el estado de ayuno, aumentan 5 a 15 minutos después de la comida. La vida media de circulación de GLP-1 es sólo 1-2 minutos, ya que se degrada rápidamente por la enzima dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4, ver más abajo). Una vez en el torrente sanguíneo, el GLP-1 llega a sus células diana, que son alfa de páncreas y células beta, pero también las células de otros tejidos (el sistema nervioso, el corazón, riñón, pulmón, tracto gastrointestinal) [32]. La liberación de insulina está altamente correlacionada con la secreción de GLP-1, que es uno de los factores de insulina estimulando fuertes conocidas [33].
glucosa polipéptido insulinotrópico (GIP) es otro incretina, secretada a partir de células K, que se encuentran en mayor densidad en el yeyuno proximal y el duodeno, pero en realidad se han encontrado en toda la mucosa del intestino delgado [33]. La glucosa y la absorción de grasa son los principales factores de estimulación de la secreción de GIP, que se produce como un péptido de aminoácidos 42 activo. De manera similar a GLP-1, las concentraciones plasmáticas aumentan 5 a 15 minutos después de la comida, y el polipéptido es entonces escindidos por DPP4. la circulación GIP vida media es de 5-7 minutos. Cuando GIP se libera del intestino al torrente sanguíneo, llega a sus receptores específicos en las células beta pancreáticas. Algunos receptores de GIP también se encuentran en los tejidos adiposos, óseos y cerebrales. En la célula beta, GIP induce un aumento en la concentración de cAMP, lo que provoca una elevación en el calcio, lo que desencadena la liberación de gránulos de insulina [32, 33].
La acción de GLP-1 y GIP ha sido nombrado el " efecto incretina "[34]: se refiere al aumento después de las comidas en la secreción de insulina debido a estas hormonas intestinales-secretada. En sujetos sanos representa este efecto el 50-70% de la respuesta de la insulina en general [34]. En los pacientes con DM2 el "efecto incretina" se reduce y esto puede depender de un defecto en la GLP-1 y GIP secreción de [35].
DPP4 (P)
dipeptidil-peptidasa IV (DPP-4) es una serina proteasa ubicua que degrada rápidamente GIP y GLP-1, así como muchos otros péptidos. Su papel en la inactivación de los péptidos bioactivos fue reconocido debido a su capacidad única para liberar dipéptidos Xaa-Pro o Xaa-Ala a partir de la N-terminal de péptidos reguladores. DPP4 tiene varias funciones y se expresa fuertemente en la superficie de células de diferentes tipos de tejidos: tracto gastrointestinal, páncreas exocrinas, riñones, tracto biliar, los órganos linfoides, diversas glándulas. También se encuentra en los fluidos corporales tales como plasma sanguíneo. DPP4 puede inactivar muchos péptidos reguladores de mamíferos, tales como neuropéptidos, hormonas y quimiocinas en circulación. Algunos sustratos DPP4 importantes son neuropéptido Y, endomorfina, péptido YY, el crecimiento hormona liberadora de hormona, GLP-1 y -2, y GIP [36].
Anti-incretina (A)
La hipótesis intestinal superior implica la presencia de algún tipo de "factor" desconocido que está comprometida tras la exclusión del duodeno desde el tracto gastrointestinal. Este factor sería la reducción o antagonizar el efecto de las incretinas, por lo que la exclusión del duodeno y el consiguiente deterioro de la anti-incretina conduciría a un aumento en la secreción de insulina [37]. Para simular esta hipótesis se incluyeron en el modelo de una variable para la concentración de plasma "anti-incretina", suponiendo que el "anti-incretina" se secreta desde el duodeno e inhibe la liberación de las incretinas.
Grelina (H)
la grelina es una hormona de 28 aminoácidos secretado por el estómago y el intestino delgado proximal. Sus principales efectos fisiológicos son orexigenia (aumento del apetito) y el aumento de la masa grasa. La grelina es un fuerte estimulador de la liberación de la hormona del crecimiento (GH), siendo el ligando natural del receptor de secretagogo de GH. Sin embargo, se ha demostrado que la grelina tiene varias actividades diferentes (estimulación de la secreción de lactotropos y corticotropos, acciones cardiovasculares, efecto antiproliferativo sobre tumores de tiroides y de mama, la motilidad gástrica y la regulación de la secreción de ácido a través de la mediación vagal) [19]. La concentración plasmática de grelina aumenta progresivamente antes de una comida, durante la cual varía entre dos y tres veces, alcanzando un mínimo de una hora después de la comida: esto sugiere que puede tener un papel en la detección de niveles bajos de glucosa en la sangre. Por otra parte, se ha demostrado que se produce la grelina (a una tasa baja) desde el páncreas, lo que puede indicar alguna relación con la liberación de insulina. Tomados en conjunto, estos resultados conducen a la participación de la grelina en la homeostasis de la glucosa y en el desarrollo de diabetes. En los últimos años, el papel de la grelina ha sido ampliamente investigados y, aunque los mecanismos de acción aún no están del todo claras, se ha avanzado [38]. Un número de estudios in vitro e in vivo muestran que la grelina induce la hiperglucemia y reduce la secreción de insulina, pero algunos resultados son controvertidos y no es claro si la disminución en la producción de insulina es una consecuencia de un efecto directo de la grelina sobre las células beta pancreáticas. Un estudio reciente de la humanidad in vivo por Tong et al. [39] muestra que la grelina exógeno tiene un efecto inhibidor sobre la liberación de insulina estimulada por glucosa y la desaparición de glucosa comentario El modelo
El modelo propuesto se compone de 10 ecuaciones diferenciales ordinarias:. El significado fisiológico de cada variable se ha descrito anteriormente y en la Figura 1 se muestra un diagrama de bloques que representa el modelo. d
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