Adipositaschirurgie und T2DM Verbesserung Mechanismen: eine mathematische model

Adipositaschirurgie und T2DM Verbesserung Mechanismen: ein mathematisches Modell
Zusammenfassung
Hintergrund
Konsens besteht, dass mehrere bariatrischen Chirurgie Verfahren eine rasche Verbesserung der Glukose-Homöostase bei adipösen Patienten mit Diabetes produzieren, Verbesserung offenbar mit dem Grad der eventuellen Gewichtsverlust nach der Operation unkorreliert. Unter diesen sind die anti-incretin, die Ghrelin und die unteren Darmdumping Hypothesen diskutiert wurden in der Literatur: mehrere Hypothesen wurden für diese Ergebnisse zu erklären vorgeschlagen. Da keine klare experimentelle Ergebnisse sind bisher verfügbar jeder dieser Hypothesen zu bestätigen oder zu widerlegen, die in der vorliegenden Arbeit ein mathematisches Modell des Glukose-Insulin-Inkretin-System gebaut wurde, in der Lage, diese drei postulierten Mechanismen zum Ausdruck zu bringen. Das Modell wurde mit kritisch bewertet Parameterwerte aus der Literatur aufgefüllt wurde, und Simulationen unter den drei Szenarien verglichen wurden.
Ergebnisse | Die Modellierungsergebnisse scheinen zu zeigen, dass die Unterdrückung von Ghrelin Freisetzung unwahrscheinlich ist, große Veränderungen in zu bestimmen kurzfristige Zuckerkontrolle. Die mögliche Existenz eines Anti-Inkretinhormon würde unterstützt werden, wenn ein experimentelles Anstieg von GIP-Konzentrationen waren evident nach der Operation. Da, im Gegenteil, sammelte Hinweise darauf, dass GIP-Konzentration senken nach der Operation, die unteren Darm-Dumping-Hypothese scheint der Mechanismus am ehesten zu produzieren, die beobachtete Normalisierung der Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) nach bariatrischen Operation zu beschreiben.
Schlussfolgerungen
Das vorgeschlagene Modell kann unter konkurrierenden Hypothesen in einem Kontext helfen diskriminieren, wenn eine endgültige Daten nicht zur Verfügung stehen und Mechanismen sind noch nicht klar.
Schlüsselwörter Adipositaschirurgie, Diabetes, Mathematisches Modell, Inkretine Hintergrund
Extremes Übergewicht eines der wichtigsten Probleme der modernen Gesellschaft ist, mit einem breiten Spektrum von Krankheiten (zB Herz-Kreislauf- Erkrankungen, metabolisches Syndrom, Typ-2-Diabetes, bestimmte Arten von Tumoren [1-3] und eine erhöhte Mortalität zusammenhängt. Dieses Problem wurde in den letzten Jahren erweitert, 1968 bis 2000 zu vervierfachen, jetzt fast 5% der erwachsenen Bevölkerung zu erreichen. Derzeit ist die effektivste und dauerhafte Lösung für klinisch schwere Adipositas ist ein Chirurgie, die zwischen 50% und 75% des überschüssigen Körpergewicht Gewichtsverlust erzeugt. Im Vergleich zu anderen Verfahren, bei denen oft die Gewichtszunahme wieder auftritt, mit Adipositaschirurgie ist das Ziel der Regel beibehalten [4]. Eine der wichtigsten Krankheiten mit Fettleibigkeit
ist Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM). Der Begriff "diabesity" [5] hat in der Tat eingeführt, um Fettleibigkeit von T2DM begleitet zu verweisen. Als Folge ist es nicht selten, dass ein Chirurgie Patienten unter die von Diabetes betroffen sind. In solchen Fällen ist eine sehr interessante Nebenwirkung der Chirurgie hat sich seit den 70er Jahren beobachtet worden, das heißt, T2DM Remission. Dieser Effekt zeigt sich bereits wenige Tage nach der Operation, also viel früher als der Beginn der Gewichtsabnahme. Die Verbesserung der Glykämie in post-bariatrischen-Chirurgie-Patienten
hat mit einer frühen Verbesserung der Insulinresistenz nach der Operation [6 in Verbindung gebracht worden, 7]. Auf der anderen Seite, eine Verbesserung der Insulinsekretion ist auch vorgeschlagen worden [8]. Ferner ist es nicht wirklich klar, ob die Verbesserung der Insulinresistenz unmittelbar ist [6] oder um einige Monate verzögert [9], und ob es als auch durch eine sehr strenge Diät-Regime [10] erhalten werden. Es hat zu dem Thema eine konsistente Anzahl von Publikationen in den letzten zehn Jahren.
Eine Studie von Muscelli et al. nach restriktive Verfahren zur Gewichtsabnahme zeigte proportional Empfindlichkeit Milderung Insulin, während vollständige Umkehr der Insulin-Empfindlichkeit, lange bevor das Körpergewicht Normalisierung mit malabsorptive Operation beobachtet wurde [11]. Im Jahr 2006 Guidone et al. eine Studie an 10 Patienten veröffentlicht, in denen Diabetes vollständig eine Woche nach der Operation und die Insulinempfindlichkeit verschwunden normalisiert [12]. Mögliche Mechanismen an diesem Phänomen beteiligt, wie Incretine [13] oder Ghrelin [14] diskutiert. Normalisierung der Insulinempfindlichkeit nach malabsorptive Chirurgie könnte mit der Verringerung der Wirkung von einigen Darm Faktoren aufgrund intestinalen Bypass [15] verknüpft werden. Diabetes Remission nach bariatrischen Operation kann bei der Entwicklung von Diabetes-Behandlung Strategien entscheidender Faktor sein, aber die zugrunde liegenden Physiologie, derzeit ist unvollständig bekannt [16, 17]
Daher zugrunde liegenden Mechanismen der Insulinresistenz Vergebung sind noch nicht klar. Mehrere Hypothesen sind vorgeschlagen worden, aber keiner von ihnen hat noch bestätigt
Es gibt mehrere Arten der bariatrischen Chirurgie Verfahren, gruppiert in drei Hauptklassen:. restriktiven bariatrischen Chirurgie, malabsorptive Verfahren und eine Kombination aus beiden. Restriktive Chirurgie besteht die Magengröße reduzieren, wodurch die Sättigung zu erhöhen und die Nahrungsaufnahme zu verringern. Die häufigste solches Verfahren ist die laparoskopische verstellbare Magenband (GB). Malabsorptive Verfahren basieren auf einem Teil des Darms zu umgehen, so konsequent die Aufnahme von Nährstoffen zu reduzieren. Biliopankreatische Umleitung (BPD) ist das klassische Beispiel für malapsorptive Verfahren. Allerdings ist die häufigste Art der Chirurgie Roux-en-Y-Magen bariatrischen Verfahren (RYGB), eine Kombination restriktiver und malabsorptive Technik. In dieser Art von Operation wird der Magen mit einem kleinen proximalen Beutel reduziert, die dann in das Jejunum anastomosiert wird, während der Rest des Magens und des Zwölffingerdarms umgangen werden, und das Jejunum wieder angeschlossen wodurch die Ausscheidung von Magen-Darm- und Pankreassaft.
um die Mechanismen, durch die Magenbypassverfahren wirksam sind, zu erklären Glykämie bei der Normalisierung, angenommen wurde, daß die gut Entfernung selbst eine Hauptrolle bei Diabetes Remission aufweisen können, auch in Anbetracht der Tatsache, dass wichtige Hormone dort sezerniert werden. Im Jahr 2009 überprüft Cummings die Hypothesen, die bisher betrachtet wurden, um die zugrunde liegenden Mechanismen Diabetes Erlass [18] zu erklären. Nach diesem Autor sind die wichtigsten Hypothesen der Ghrelin-Hypothese, die obere Darm-Hypothese und die untere Darm-Hypothese. Die Ghrelin Hypothese
[18], dass die Verordnung Ghrelin könnte folgende RYGB gestört werden. Ghrelin ist ein Hormon, das durch den Magen und proximalen Dünndarm sezerniert besonders vor dem Essen, deren Haupt physiologischen Wirkungen sind gesteigerter Appetit und Fettmasse erhöhen [19]. Zur Unterstützung der Ghrelin-Hypothese haben mehrere Studien, dass Ghrelin-Spiegel nach RYGB gezeigt sehr gering sind. Verminderte Ghrelin-Sekretion kann den Appetit und die Nahrungsaufnahme zu verringern, und seine beeinträchtigt Sekretion könnte eine Rolle bei der Steigerung der Glukosetoleranz haben, wie Ghrelin gegenregulatorischen Hormone stimulieren kann [20].
Die unteren Darm Hypothese behauptet, dass Darm-Verknüpfungen erstellt von bariatrischen Chirurgie, die Lieferung der aufgenommenen Nährstoffe beschleunigen und Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) Freisetzung erhöhen. GLP-1 ist ein Inkretin, ein Peptid aus enteroendokrinen L-Zellen sekretiert wird, die im gesamten Dünndarm und in hoher Dichte im Ileum zu finden sind. GLP-1 erhöht Insulinsekretion und es wurde auch gezeigt worden Proliferation zu erhöhen und eine Verringerung der Apoptose von Betazellen [21]. Sowohl RYGB und BPD Magen-Darm-Verknüpfungen erstellen und es wurde gezeigt, dass postprandiale GLP-1-Sekretion nach der Operation erhöht wird [22, 23]. Es scheint daher vernünftig, dass nach der Operation GLP-1-Sekretion kann so verstärkt werden, zu einer erhöhten Insulinsekretion führt. Dieser Mechanismus könnte vielleicht auch erklären, die Erhöhung der β-Zellmasse, die gedacht wird, post-RYGB hyperinsulinemic Hypoglykämie [24] zu begleiten.
Die obere Darm-Hypothese behauptet, dass mit dem Duodenum den Kontakt von Nährstoffen zu vermeiden, ist irgendwie der Schlüssel Prozess durch welche Diabetes verbessert. Der Vorschlag, auf der Grundlage dieser Hypothese ist, dass eine Art von unbekannten Faktoren oder Prozesse von Duodenum Glucosehomöostase beeinflussen würde [18]. Die erste Unterstützung dieser Hypothese kam von Rubino und Marescaux [25], die eine Variante des RYGB Schaffung der Darm Bypass experimentiert, aber den Magen intakt bleiben, so dass die gleiche Verdauungs Diskontinuität ohne reanastomosis induzieren. Diese Operation, Duodenal-jejunal Bypass (DJB) genannt wird, wurde in mehreren Studien untersucht, die eine Verbesserung der T2DM ohne Reduktion des Körpergewichts zeigte [20, 26-30]. Diese Studien legen nahe, dass der Ausschluss des proximalen Darm per se
hat eine Rolle bei Diabetes Vergebung.
In der vorliegenden Arbeit stellen wir ein mathematisches Modell, das etwa beschreibt die Dynamik des Glukose-Insulin-incretins System, so dass für die Wiedergabe der bekannten und mutmaßlichen Auswirkungen der Adipositaschirurgie auf die Insulinsekretion. Die drei Hypothesen voran von Cummings [18] entsprechen drei spezifische Szenarien, die durch geeignete Werte für die Modellparameter zugeordnet werden. Auf diese Weise ist es möglich, die Auswirkungen der Hypothese aufgestellt, Mechanismen zu theoretisch untersuchen und zu überprüfen, ob sie kompatibel sind, zumindest qualitativ, mit der bekannten Physiologie in dieser Klasse von Patienten.
Materialien und Methoden
Physiologische Bedeutung des Staates Variablen
Glucose in Magen, Duodenum, Ileum und Plasma (S, D, L, G)
Einmal eingenommen, geht Glukose in den Magen, wo die Verdauung beginnt, und erreicht dann den Dünndarm, durch den Pförtner vorbei.
Der Dünndarm wird in Duodenum, Jejunum und Ileum unterteilt, die auch in Teilabschnitte [31] unterteilt werden kann. In dem vorgeschlagenen Modell betrachten wir eine vereinfachte Division im Duodenum und Ileum. Jeder Abschnitt ist von verschiedenen Typen von Zellen zusammengesetzt, die verschiedene Peptide in Reaktion auf den Durchgang von Nährstoffen sekretieren und Glucose in Plasma von jedem Abschnitt absorbiert wird, mit unterschiedlichen Absorptionsraten. In unserem Modell die Menge an Glucose, die in jedem Abschnitt als Zustandsgröße berücksichtigt wird, um die Wirkung von sezernierten Peptide und der Abwesenheit eines Darmabschnitts nach der Operation zu simulieren.
Plasma Insulin (I)
Insulin ist ein Hormon aus pankreatischen beta-Zellen in Reaktion auf steigende Niveaus von Plasmaglucosekonzentrationen abgesondert. Insulin Hauptfunktion ist peripheren Gewebe Glukoseaufnahme zu stimulieren und Leberglucoseproduktion hemmen. Wenn Insulin-Funktion beeinträchtigt ist, entweder in Abhängigkeit von einem Fehler in der Wirkung von Insulin auf Gewebe oder auf einen Defekt der Insulinproduktion selbst, Glucose unzureichend durch Gewebe absorbiert wird oder übermäßig von der Leber produziert wird
Inkretine. GLP-1 (W) und GIP (U)
Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) ist ein Inkretin stimuliert es Insulin Biosynthese und Insulinsekretion in einer Glukose-abhängige Weise. Die enteroendokrinen L-Zellen des distalen Ileum und Colon synthetisieren und GLP-1 in Reaktion auf einen Nährstoff Einnahme sekretieren. Buchhaltung Es könnte endokrine und neuronale Signale werden für die rasche Zunahme der Plasma-GLP-1 nach einer Mahlzeit, die Nahrung vor verdaut geschieht durch den Darm hat transited und hat sich in die Nähe der L-Zellen gewesen. GLP-1 wird als inaktives Molekül von 37 Aminosäuren synthetisiert; die sechs N-terminalen diejenigen, werden dann die aktive Form gespalten ergibt. GLP-1-Plasmakonzentrationen sind gering im nüchternen Zustand erhöhen sie 5 bis 15 Minuten nach der Mahlzeit. Die Zirkulationshalbwertszeit von GLP-1 ist nur 1-2 Minuten, da es rasch durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase IV abgebaut wird (DPP4, siehe unten). Einmal in den Blutstrom, GLP-1 erreicht seine Zielzellen, die Pankreas-alpha und beta-Zellen, sondern auch Zellen von anderen Geweben (das Nervensystem, Herz, Niere, Lunge, Magen-Darm-Trakt) [32]. Insulinfreisetzung ist stark mit der Sekretion von GLP-1 korreliert, die eine der stärksten bekannten Insulin-stimulierende Faktoren ist [33].
Glucose Insulinotropic Polypeptide (GIP) ist ein weiterer Inkretin, abgesondert von K-Zellen, die in gefunden werden höchste Dichte im Duodenum und proximalen Jejunum, haben aber in der gesamten Dünndarm-Mucosa [33] tatsächlich gefunden wurde. Glucose und Fettaufnahme sind die Hauptfaktoren, die Sekretion von GIP Stimulierung, die als aktiven 42 Aminosäure-Peptid hergestellt wird. Ähnlich wie GLP-1-Plasmakonzentrationen erhöhen 5 bis 15 Minuten nach dem Essen, und das Polypeptid wird dann durch DPP4 gespalten. GIP Zirkulationshalbwertszeit beträgt 5-7 Minuten. Wenn GIP aus dem Darm in den Blutkreislauf freigesetzt wird, erreicht sie ihre spezifischen Rezeptoren auf pankreatischen beta-Zellen. Einige GIP-Rezeptoren sind auch auf den adipösen, Knochen und Hirngewebe gefunden. In der Beta-Zellen induziert GIP einen Anstieg der cAMP-Konzentration, die eine Erhöhung in Calcium verursacht, wodurch die Freisetzung von Insulin Granula Triggerung [32, 33].
Die Wirkung von GLP-1 und GIP die "genannt wurde Inkretin-Effekt "[34]: es bezieht sich auf den postprandialen Anstieg der Insulinsekretion durch diese gut-sezerniert Hormone. Bei gesunden Probanden dieser Effekt macht 50-70% der Gesamtinsulinantwort [34]. In T2DM Patienten wird die "Inkretin-Effekt" reduziert, und dies auf einen Defekt in GLP-1 abhängen und GIP-Sekretion [35].
DPP4 (P)
Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP4) ist ein allgegenwärtiges Serin-Protease die schnell abbaut GIP und GLP-1 sowie viele andere Peptide. Seine Rolle bei der Inaktivierung von bioaktiven Peptiden wurde aufgrund seiner einzigartigen Fähigkeit erkannt Xaa-Pro oder Xaa-Ala-Dipeptide vom N-Terminus von regulatorischen Peptiden zu befreien. DPP4 hat mehrere Funktionen und ist auf der Oberfläche von Zellen von verschiedenen Arten von Geweben stark exprimiert: Gastrointestinaltrakt, exokrinen Pankreas, Niere, Gallenwege, lymphoiden Organen, verschiedenen Drüsen. Es wird auch in Körperflüssigkeiten wie Blutplasma. DPP4 können viele Säugetier regulatorische Peptide wie Neuropeptide, zirkulierende Hormone und Chemokine inaktivieren. Einige wichtige DPP4 Substrate sind Neuropeptid Y, Endomorphin, Peptid YY, Wachstumshormon-Releasing-Hormon, GLP-1 und -2 und GIP [36].
Anti-Inkretin (A)
Die obere Darm-Hypothese impliziert die Vorhandensein einer Art von unbekannten "Faktor", die nach dem Ausschluss des Duodenums aus dem Gastrointestinaltrakt beeinträchtigt wird. Dieser Faktor wäre Absenken oder die Wirkung der Incretine antagonisieren, so dass der Ausschluss des Duodenums und der damit verbundenen Beeinträchtigung der Anti incretin zu einer Erhöhung der Insulinsekretion führen [37]. Um diese Hypothese zu simulieren wir in dem Modell eine Variable für die "anti-Inkretin" Plasmakonzentration enthalten, unter der Annahme, dass die "anti-Inkretin" aus dem Duodenum sezerniert wird und hemmt die Freisetzung von incretins.
Ghrelin (H)
Ghrelin ist ein Hormon, 28 Aminosäure durch den Magen abgesondert und proximalen Dünndarm. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen sind orexigenia (gesteigerter Appetit) und Fettmasse zu erhöhen. Ghrelin ist ein starker Stimulator des Wachstumshormons (GH) Freisetzung, der natürliche Ligand des Rezeptors GH secretagogue zu sein. Nichtsdestotrotz wurde gefunden, dass Ghrelin hat verschiedene Aktivitäten (Stimulation der lactotroph und corticotrophen Sekretion, kardiovaskulärer Aktionen, antiproliferative Wirkung auf Schilddrüsen- und Brusttumoren, Magen-Motilität und Säuresekretion Regulierung durch vagale Mediation) [19] gezeigt. Plasma Ghrelin-Konzentration steigt schrittweise vor einer Mahlzeit, während der sie durch zwei- bis dreifach variiert, mindestens etwa eine Stunde nach der Mahlzeit erreicht: dies legt nahe, dass es eine Rolle bei der Erfassung niedriger Blutzucker haben. Außerdem hat es sich gezeigt, dass Ghrelin (bei niedriger Rate) erzeugt wird, aus der Bauchspeicheldrüse, die eine Beziehung mit Insulinfreisetzung hinweisen. Zusammengenommen führen diese Erkenntnisse auf die Beteiligung von Ghrelin in Glukose-Homöostase und in der Diabetes-Entwicklung. In den letzten Jahren wurde die Rolle von Ghrelin umfassend untersucht und, wenn auch die Wirkmechanismen sind noch nicht ganz klar, hat Fortschritte erzielt worden [38]. Eine Reihe von Studien in vitro und in vivo zeigen, dass Ghrelin induziert Hyperglykämie und reduziert die Insulinsekretion, aber einige Ergebnisse sind umstritten, und es ist nicht klar, ob die Abnahme der Insulinproduktion eine Folge einer direkten Wirkung von Ghrelin auf Pankreas-Beta-Zellen ist. Eine aktuelle Studie am Menschen in vivo von Tong et al. [39] zeigt, dass exogene Ghrelin hat eine hemmende Wirkung auf Glukose-stimulierte Freisetzung von Insulin und Glukose Verschwinden Das Modell
Die vorgeschlagene Modell von 10 gewöhnlichen Differentialgleichungen besteht:. Die physiologische Bedeutung der einzelnen Variablen ist oben beschrieben worden und in Abbildung 1 ein Blockdiagramm des Modells darstellt, gezeigt. d
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