Bariatric Agrëff an T2DM Verbesserung Mechanismen: e mathematesche Modell

Bariatric Agrëff an T2DM Verbesserung Mechanismen: e mathematesche Modell VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung Konsens gëtt, datt e puer bariatric Agrëff Prozeduren eng rapid Verbesserung vun Zocker homeostasis zu mockeleg zockerkrank Patienten, Verbesserung vermeintlech uncorrelated mat dem Ofschloss vun eventual Gewiichtsverloscht produzéiere an der Chirurgie. ënnert deenen, déi anti-incretin, déi ghrelin an den ënneschten-intestinal Loun- hypotheses diskutéiert goufen an der Literatur: E puer hypotheses gewiescht fir dës Resultater ze Kont ugeholl. Well keng kloer-Zentral experimentell Resultater sinn esou wäit sinn keng vun dësen hypotheses ze confirméieren oder gët, am haitegen Aarbecht engem mathematesche Modell vun der Zocker-Insulin-incretin System ass gebaut ginn, déi kapabel war dës dräi postulated Mechanismen ausdrécken. De Modell ass mat kritesch bewäert Parameter Wäerter aus der Literatur agesat ginn, an Simulatioune ënnert den dräi Szenarie verglach goufen. VerfÜgung Resultater zu der haut kennt Resultater Virworf ze weisen, datt d'Ennerdréckung vun ghrelin release onwahrscheinlech ass gréisser Ännerungen an ze bestëmmen kuerzfristeg Zocker Kontroll. Déi méiglech Existenz vun enger anti-incretin Hormon géifen ënnerstëtzt ginn wann en experimentéierte Erhéijung vun GIP Konzentratioune virfanne Post-Chirurgie. Tatsaach, datt, iwwert de Géigendeel, gesammelt Beweiser hindeit datt GIP Konzentratioune erofgoen Post-Chirurgie, déi ënnescht-intestinal Loun- Hypothesen géif schéngen de Mechanismus Wahrscheinlechkeet ze produzéieren der observéiert normalization vum Typ 2 Zockerkrank (T2DM) no bariatric Chirurgie ze beschreiwen.
Konklusiounen VerfÜgung Déi proposéiert Modell kënnen ënner konkurréiert hypotheses an engem Kontext hëllefen diskriminéieren wou Frist Donnéeën net sinn si an Mechanismen sinn nach net kloer. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Bariatric befënnt, Diabetes, Mathematësch Model, Incretins Background
streng Obesitéit ee vun de grousse Problemer vun modern Gesellschaft ass, mat engem breede Spektrum vu Krankheeten (zB Ausdauer Krankheet, metabolic Syndrom, Typ 2 Diabetis, verschidden Aart vun erhéijen [1-3] a fräi veruerteelt Zesummenhang gëtt. Dësen Problem huet am leschte Joer ausbreet, vun 1968 bis 2000 quadrupling, elo bal 5% vun der erwuessener Populatioun Erréchen. Am Moment huet d'efficaceste a laang-dauerhafter Léisung fir klinesch schwéieren Obesitéit ass bariatric Agrëff, déi tëschent 50% an 75% vun iwwerschësseg Kierpergewiicht Gewiichtsverloscht produzéiert. Verglach mat anere Methoden an déi oft Gewiicht gewannen recurs, mat bariatric betäubt ass d'Zil typesch haten [4]. Ee vun den Haapt Krankheeten zu Obesitéit Hausnummeren VerfÜgung ass Typ 2 Zockerkrank (T2DM). De Begrëff "diabesity" [5] huet eigentlech agefouert gouf zu Obesitéit vun T2DM begleet ze leeden. Als Konsequenz, ass et net seelen, datt bariatric Agrëff Sujeten Jongen vun Diabetiker betraff sinn. An esou Fäll eng ganz interessant Säit-Effekt vun Agrëff huet zanter de 70er observéiert gouf, datt ass, T2DM Koma. Dësen Effekt ass schons offensichtlech puer Deeg nom Agrëff, dh vill méi fréi wéi um Ufank vum Gewiichtsverloscht. D'Verbesserung vun wierken am Post-bariatric-Chirurgie Patienten VerfÜgung huet mat enger fréi Verbesserung vun Insulin Resistenz Post-Chirurgie [6 verbonne gouf, 7]. Wéinst dem Verbesserung vun Insulin secretion huet och proposéiert ginn [8]. Weider, ass et net wierklech kloer, ob d'Verbesserung vun Insulin Resistenz direkter ass [6] oder vun e puer Méint Verspéidung [9], an ob se och duerch eng ganz strikt Nahrungszousaz regimen [10] kritt kéint. Et muss op d'Thema eng konsequent Zuel vu Publikatioune vun de leschte Jorzéngt gouf. VerfÜgung Eng Etude vun Muscelli et al. No restriktiv Prozeduren ze Gewiichtsverloscht zougedréckt proportional Empfindlechkeet Responsabilitéit Insulin, iwwerdeems komplett puer vun Insulinemfindlechkeet laang ier Kierpergewiicht normalization mat malabsorptive Agrëff observéiert gouf [11]. Am Joer 2006, Guidone et al. enger Etude op 10 Patiente publizéiert, an dat war den Diabetis misst eng Woch no der Chirurgie an Insulinemfindlechkeet verschwonnen normalized [12]. Méiglech Mechanismen an deem Phänomen agebonne, wéi incretins [13] oder ghrelin [14] hunn diskutéiert ginn. Normalization vun Insulinemfindlechkeet der malabsorptive bariatric gesin hätt mat der Reduktioun vun den Effet vun e puer intestinal Faktoren wéinst intestinal Contournement [15] verbonne ginn. Diabetes Koma no bariatric Agrëff kann an der Entwécklung vun Diabetes Behandlung Strategien wichtege Facteur ginn, mä d'Basisdaten Physiologie, am Moment, ass incompletely bekannt [16, 17] VerfÜgung Dofir, Mechanismen Basisdaten Insulin Resistenz Koma sinn nach net kloer:. Puer hypotheses gewiescht proposéiert mee keent vun hinnen huet nach confirméiert ginn VerfÜgung Et gi verschidden Zorte vun bariatric Agrëff Prozeduren, gruppéiere sech zu dräi haapt Klassen:. restriktiv bariatric Agrëff, malabsorptive Prozeduren an enger Kombinatioun vun deenen zwee. Restriktiv bariatric Agrëff besteet de Mo. Gréisst vun reduzéieren, also satiety waarden an Haaptmoolzecht reduzéieren. De stäerkste gemeinsam wéi Prozedur ass laparoscopic metallen gastric Banding (GB). Malabsorptive Prozedure si baséiert op engem Deel vun der GUT Ofkiirzungen, also konsequent der Tellur vun nährstoffaarme reduzéieren. Biliopancreatic Diversioun (BPD) ass d'klassesch Beispill vun malapsorptive Prozedur. Allerdéngs ass déi gemeinsam Typ vun bariatric Agrëff Roux-en-Y gastric bariatric Prozedur (RYGB), eng Kombinatioun restriktiv an malabsorptive Technik. An dëser Zort vun betäubt ass de Mo op eng kleng proximal pouch reduzéiert, déi dann un de jejunum anastomosed ass, während de Rescht vun de Mo an der Ausléiser ëmgaangen sinn, a bis de jejunum reconnected Kesselen excretion vun gastrointestinal an pancreatic Jus.
fir d'Mechanismen woubäi gastric Contournement Prozeduren effektiv sinn ze erklären wierken an norméierend, se ugeholl gouf, datt d'GUT Entféierung selwer eng Haaptentrée Roll vun Diabetiker Koma hun kann, och am Liicht vun der Tatsaach, datt wichteg liicht et secreted sinn. Am Joer 2009 gekuckt Cummings der hypotheses dass esou wäit considéréiert goufen d'Mechanismen Basisdaten Diabetis Koma [18] ze erklären. Laut deem Auteur, sinn d'Haaptgrënn hypotheses der ghrelin Hypothesen, op der ieweschter intestinal Hypothes an der ënneschter intestinal Hypothesen. D'ghrelin Hypothes VerfÜgung [18] ënnerhält datt Regulatioun ghrelin kéint folgend RYGB gestéiert ginn. Ghrelin ass en Hormon vun de Mo a proximal kleng bowel secreted virun allem virum Iessen, Haaptaufgab gestallt Effekter sinn fräi Snack a Fett Mass Erhéijung [19]. An Ënnerstëtzung vun der ghrelin Hypothesen, hunn e puer Studien dass ghrelin Niveauen no RYGB dës Ganz niddereg sinn. Manner ghrelin secretion kann Hausaufgabe an Haaptmoolzecht geloss, a seng kompromettéiert secretion kéint eng Roll an waarden Zocker Toleranz hunn, wéi ghrelin Konter reglementaresche liicht stimuléieren kann [20]. VerfÜgung Déi ënnescht intestinal Hypothes behaapt datt intestinal verhalen, geschaf duerch bariatric Agrëff, Liwwerung vun ingested nährstoffaarme zügeg an Glukagon-wëll peptide-1 (GLP-1) release Erhéijung. GLP-1 ass eng incretin, engem peptide aus enteroendocrine L-Zellen secreted, déi uechter d'kleng Daarm an héich Dicht vun der ileum fonnt ginn. GLP-1 vergréissert Insulin secretion an et huet och Prolifératioun gewise gouf gestiermt an erofgoen apoptosis vun Beta-Zellen [21]. Béid RYGB an BPD Gastro-intestinal Ofkiirzungen schafen an et gouf gewisen, datt postprandial GLP-1 secretion Post-Chirurgie fräi ass [22, 23]. Et schéngt also raisonabel dass der Chirurgie GLP-1 secretion domat gestäerkt ginn, fir verstäerkt Insulin secretion Haaptfiguren. Dëse Mechanismus kéint vläicht erklären och d'Erhéijung vun β-Zell Mass, déi geduecht ass Post-RYGB hyperinsulinemic Ënnerzocker [24] ze begleeden. VerfÜgung Den ieweschte intestinal Hypothes ënnerhält, datt mat der Ausléiser de Kontakt vun nährstoffaarme vermeiden ass iergendwéi de Schlëssel Prozess duerch déi Diabetis gëtt verbessert. De Virschlag op der Basis vun dëse Hypothes ass, datt iergend eng vun onbekannt Faktoren oder Prozesser vum Ausléiser Zocker homeostasis Afloss géif [18]. Déi éischt Ënnerstëtzung fir dës Hypothes huet aus Rubino an Marescaux [25], deen eng Variant vun RYGB kreéieren intestinal Contournement experimentéiert mä de Mo. intakt geklappt, also déi selwecht digestive discontinuity ouni reanastomosis Pinguin. Dësen Agrëff, ausléisen-jejunal Contournement (DJB) genannt, ass an e puer Studien getest datt eng Verbesserung vun T2DM mat kee Reduktioun vun Kierpergewiicht zougedréckt [20, 26-30]. Dës Studien hindeit, datt d'Ausgrenzung vun de proximal Daarm tout court VerfÜgung huet eng Roll an Diabetiker Koma. VerfÜgung Am Moment schaffen, presentéieren mir e mathematesche Modell, deen ongeféier beschreift d'Dynamik vun der Zocker-Insulin-incretins System, Délaie fir d'Reproduktioun vun de bekannten a putative Auswierkunge vun bariatric Agrëff op Insulin secretion. Déi dräi hypotheses fortgeschratt vun Cummings [18] sëlwecht fir dräi spezifesch Szenarie obtainable duerch Photonen Wäerter fir de Modell Parameteren dorop. Op dës Manéier ass et méiglech de Folge vun der Hypothes Mechanismen zu Réimech ermëttelen an z'iwwerpréiwen ob se kompatibel sinn, op d'mannst qualitativ, mat de bekannte Physiologie an dëser Klass vun de Patienten. VerfÜgung spontan a Methoden VerfÜgung gestallt Bedeitung vun der Stat Verännerlechen VerfÜgung Glukose am Mo Ausléiser, Ileum a Plasma (S, d, L, G) VerfÜgung eemol ingested, geet den Zockerspigel an de Mo, wou unzereegen fänkt, an erreecht dann de klenge bowel, duerch d'pylorus reest. VerfÜgung déi kleng Daarm ass zu Ausléiser, jejunum an ileum ënnerdeelt, déi och an subsections [31] agedeelt ginn. An der méiglecher Modell betruecht mir eng vereinfacht Divisioun Ausléiser an ileum. All Rubrik ass vu verschidden Zorte vun Zellen zesummegesat, déi verschidden peptides an Äntwert op de Passage vun nährstoffaarme secrete, an Zocker ass an Plasma aus all Rubrik absorbéiert, mat verschiddene Tellur Tariffer. An eise Modell vun der Quantitéit vum Zocker presentéieren an all Kapitel als eng Staat Variabel considéréiert gëtt, fir d'Wierkung vun secreted peptides a vun der Feele vun enger gutt Portioun der Chirurgie ze virstellen. VerfÜgung Plasma Insulin (ech) VerfÜgung Insulin Insulin ass en Hormon aus pancreatic Beta-Zellen vun Äntwert ze verstärken Niveaue vu Plasma Zocker Konzentratioune secreted. Insulin d'Haaptgrënn Funktioun ass Randerscheinung-Otemschwieregkeeten Zocker Notzong ze stimuléieren an Liewer Zocker Produktioun inhibit. Wann Insulin Funktioun reduzéiert ass, entweder je op engem Feeler an der Aktioun vun Insulin iwwert Stoffer, oder op e Feeler vun Insulin produzéiert selwer, Zocker insufficiently vun Stoffer absorbéiert gëtt oder manner vun der Liewer produzéiert gëtt VerfÜgung Incretins:. GLP-1 (W) an GIP (U) VerfÜgung Glukagon-wëll peptide 1 (GLP-1) ass eng incretin, koum et Insulin biosynthesis an Insulin secretion zu engem Zocker-ofhängeg täteg. D'enteroendocrine L-Zellen vun der distal ileum an Colon synthesize an GLP-1 an Äntwert ze Nährwert Nossallergie secrete. Comptabilitéit Et kéint endocrine a Mä Signaler gin fir d'rapid Erhéijung vun Plasma GLP-1 no engem Iessen, wat Liewensmëttel virun verdaut geschitt duerch d'GUT huet transited an huet am Atomkraaftwierk mat der L-Zellen ginn. GLP-1 ass wéi eng Aarbechtslosegkeet Protein vun 37 Aminosaier Saieren Wierderbuch; de sechs N-Uschloss si dann déi aktiv Form eenalecn noginn. GLP-1 Plasma Konzentratioune sinn niddreg an der fasting Staat, klammen si 5 bis 15 Minutten nom Iessen. D'Circulatioun Halschent-Liewen fir GLP-1, ass nëmme 1-2 Minutten, well et ganz séier duerch d'Aktivitéit Dipeptidyl-peptidase IV deforméiert ass (DPP4, kuckt hei ënnendrënner). Eemol an der Glukose verbënnt, GLP-1 erreecht seng Zil- Zellen, déi pancreatic Alfa a Beta-Zellen sinn, mä och Zellen aus aner Stoffer (de nervös System, Häerz, Nier, haett, gastrointestinal TRACT) [32]. Insulin Fräiloossung ass duerchaus mat der secretion vun GLP-1 soll, wat ee vun de bäschte bekannt Insulin Spannend Facteuren ass [33]. VerfÜgung Glukose Insulinotropic Polypeptide (GIP) ass eng aner incretin, secreted vum K-Zellen, déi zu fonnt ginn héchsten Dicht vun der Ausléiser an proximal jejunum, mä hunn an der ganzer kleng bowel mucosa [33] fonnt eigentlech schonn. Zocker a Fett Tellur sinn d'Faktore secretion vun GIP stimuléiert, déi als en aktiven 42 aminoacid peptide produzéiert gëtt. Den Zerfall zu GLP-1, Plasma Konzentratioune Erhéijung 5 bis 15 Minutten nom Iessen, an der polypeptide ass dunn duerch DPP4 eenalecn. GIP Circulatioun Halschent-Liewen ass 5-7 Minutten. Wann GIP aus der GUT an der Glukose verbënnt lassgelooss gëtt, gëtt et hir spezifesch kenne op pancreatic Beta-Zellen. Verschidde GIP kenne sinn och op der adipose, Schanken an Gehir Stoffer fonnt. An der Beta-Zell, induces GIP eng Erhéijung vun Camp Konzentratioun, déi eng Héicht vun Kalzium Ursaachen, also d'Verëffentlechung vun Insulin granules ausléisen [32, 33]. VerfÜgung Déi Aktioun vum GLP-1 an GIP der "genannt gouf incretin Effekt "[34]: et rappeléiert der Post-Iesse Erhéijung vun Insulin secretion wéinst dësen GUT-secreted liicht. An gesond Sujeten dës Effekt Konte fir 50-70% vun de globale Insulin Äntwert [34]. An T2DM Patienten ass de "incretin Effekt" reduzéiert an dëst op e Feeler vun GLP-1 hänken kënnen an GIP secretion [35]. VerfÜgung DPP4 (P) VerfÜgung Dipeptidyl-peptidase IV (DPP4) ass e ganzen serine protease déi degrades séier GIP an GLP-1 wéi och vill aner peptides. Seng Roll am inactivation vun bioactive peptides gouf wéinst senger eenzegaarteger ëmmer unerkannt Xaa-Pro oder Xaa-Ala dipeptides vun der N-Kappgare vu reglementaresche peptides ze befreien. DPP4 huet verschidde Funktiounen, an ass op der Uewerfläch vun Zellen vun verschidden Arte vu Stoffer staark ausgedréckt: gastrointestinal TRACT, exocrine Bauchspaicheldrüs, Nier, biliary TRACT, lymphoid Organer, verschidde Glands. Et ass och am Kierper Flëssegkeeten wéi Blutt Plasma fonnt. DPP4 kann vill mammalian reglementaresche peptides, wéi neuropeptides, libre liicht chemokines inactivate. Puer wichteg DPP4 heescht de Législateur, sinn neuropeptide Y, endomorphin, peptide yy, Wuesstem Hormon-Thorunn Hormon GLP-1 a -2, an GIP [36]. VerfÜgung Anti-incretin (A) VerfÜgung Den ieweschte intestinal Hypothes beinhalt déi Präsenz vun iergend vun onbekannt "Faktor" déi no der Exklusioun vun den Ausléiser vun der gi TRACT reduzéiert gëtt. Dëse Faktor wier noléisst oder den Effet vun incretins antagonizing, sou datt d'Ausgrenzung vun de Ausléiser an d'konsequent Doudesfall vun der anti-incretin zu enger Erhéijung vun Insulin secretion Féierung géif [37]. Fir dëst Hypothes zu virstellen mir am Modell eng Variabel fir den "Anti-incretin" Plasma Konzentratioun abegraff, unzehuelen, datt de "anti-incretin" aus der Ausléiser secreted ass an bremst der Verëffentlechung vun incretins. VerfÜgung Ghrelin (H) VerfÜgung Ghrelin ass eng 28 Hormon Aminosaier vun de Mo. secreted an proximal kleng bowel. Seng Haaptaufgab gestallt Effekter sinn orexigenia (fräi Hausaufgabe) a Fett Mass Erhéijung. Ghrelin ass eng staark stimulator vum Wuesstem Hormon (Wann) fräiginn, de natierleche ligand vun der receptor Wann secretagogue ginn. Trotzdem, huet et datt ghrelin huet e puer verschidden Aktivitéiten (Stimulatioun vun lactotroph an corticotroph secretion, Ausdauer Aktiounen, antiproliferative Effekt op Schild an Broscht erhéijen, gastric motility an Seier secretion Regulatioun duerch vagal Mediatioun) [19] gewise gouf. Plasma ghrelin Konzentratioun Erhéijunge lues virun engem Iessen, während deem et vun Two bis dräimol schwankt, e Minimum un eng Stonn no dem Iessen Erréchen: dat seet, datt et eng Roll am Gesetz niddereg Bluttzocker hun kann. Desweideren, gouf et dës datt ghrelin (bei engem niddregen Taux) produzéiert gëtt aus der Bauchspaicheldrüs, déi puer Relatioun mat Insulin release weg kënnen. Geholl zesummen, nodeems dëse Conclusiounen fir d'Bedeelegung vun ghrelin an Zocker homeostasis an Diabetiker Entwécklung. An de leschte Joren ass d'Roll vun ghrelin dicht ze propagéieren an, och wann d'Mechanisme vun der Aktioun sinn nach net ganz kloer, huet Fortschrëtter gemaach ginn [38]. Eng Rei vu Studien kënschtlech an VIVO weisen datt ghrelin induces iwwerzocker an verklengert Insulin secretion, mee e puer Resultater sinn ëmstridden an et ass net kloer, ob den decrement zu Insulin produzéiert eng Konsequenz vun engem direkten Effekt vun ghrelin op pancreatic Beta-Zellen ass. Eng rezent Mënsch studéieren an VIVO vun Tong et al. [39] weist dass exogenous ghrelin huet en inhibitory Effekt op Zocker-stimuléiert Insulin release an Zocker Ofbau De Modell
Déi proposéiert Modell vun 10 gewéinlech Differentialequatioun zesummegesat ass:. De gestallt Bedeitung vun all Variabel ass uewe beschriwwen, an zu kengem 1 enger Spär Diagramm de Modell representativ ass gewisen. d VerfÜgung S VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung d VerfÜgung t VerfÜgung = VerfÜgung - VerfÜgung k VerfÜgung DS VerfÜgung S VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung - VerfÜgung k VerfÜgung LS VerfÜgung S VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung + VerfÜgung Σ VerfÜgung i
= VerfÜgung 1 VerfÜgung N VerfÜgung m VerfÜgung e VerfÜgung engem VerfÜgung l VerfÜgung den VerfÜgung M VerfÜgung i VerfÜgung δ VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung - VerfÜgung t VerfÜgung i VerfÜgung) VerfÜgung , VerfÜgung S VerfÜgung T VerfÜgung min VerfÜgung = VerfÜgung S VerfÜgung Tmin VerfÜgung (1) d VerfÜgung d VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung d VerfÜgung t VerfÜgung = VerfÜgung k VerfÜgung DS VerfÜgung S VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung - VerfÜgung k VerfÜgung LD VerfÜgung D VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung - VerfÜgung k VerfÜgung GD
D VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung , VerfÜgung D VerfÜgung T VerfÜgung min VerfÜgung = VerfÜgung d VerfÜgung Tmin VerfÜgung (2) d VerfÜgung L VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung d VerfÜgung t VerfÜgung = VerfÜgung k VerfÜgung LD d (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung + VerfÜgung k VerfÜgung LS S VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung - VerfÜgung k VerfÜgung GL L VerfÜgung ( VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung , VerfÜgung L VerfÜgung T VerfÜgung min VerfÜgung = VerfÜgung 0 VerfÜgung (3) d VerfÜgung G VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung d VerfÜgung t VerfÜgung = VerfÜgung - VerfÜgung k xg G (t) VerfÜgung - VerfÜgung k xgi ech (t) G (t) VerfÜgung + VerfÜgung FK GD D (t)
+ VerfÜgung k GL L (t) VerfÜgung V g + VerfÜgung kg Liewer , VerfÜgung g VerfÜgung T VerfÜgung min VerfÜgung = VerfÜgung G VerfÜgung Tmin VerfÜgung (4) d VerfÜgung ech VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung ) VerfÜgung d VerfÜgung t VerfÜgung = VerfÜgung (VerfÜgung k VerfÜgung IG VerfÜgung G VerfÜgung (
t VerfÜgung) VerfÜgung + VerfÜgung k VerfÜgung iwg VerfÜgung G VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung)
W VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung E VerfÜgung - VerfÜgung λ VerfÜgung 01
e a VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung + VerfÜgung k VerfÜgung iug VerfÜgung G VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung U VerfÜgung (VerfÜgung t VerfÜgung) VerfÜgung E VerfÜgung -