Laihdutusleikkaus ja Tyypin 2 diabeteksen parantamisen mekanismeista: matemaattisen mallin

Laihdutusleikkaus ja Tyypin 2 diabeteksen parantamisen mekanismeista: matemaattinen malli
tiivistelmä
tausta
konsensus on olemassa, että useat Laihdutusleikkaus menettelyt aiheuta nopeaa parantamista glukoosihomeostaasin lihavilla diabeetikoilla, parannus ilmeisesti korreloi asteen lopulta laihtuminen leikkauksen jälkeen. Useita hypoteeseja on ehdotettu osuus näistä tuloksista: Näistä anti-inkretiinin, greliini ja alemman suolen vastaiset hypoteeseja on käsitelty kirjallisuudessa. Koska mitään selkeää Koetulokset ovat toistaiseksi saatavilla vahvistaa tai kumota mikä tahansa näistä mahdollisuuksista, esillä olevassa työssä matemaattinen malli glukoosi-insuliini-inkretiinin järjestelmä on rakennettu, joka kykenee ilmentämään näitä kolmea oletettuja mekanismeja. Mallia on asuttuja arvioitava kriittisesti parametriarvot kirjallisuudesta, ja simulaatiot alle kolme skenaariota on verrattu.
Tulokset
mallinnuksen tulokset näyttävät osoittavan, että tukahduttaminen greliinin julkaisu tuskin määrittää suuria muutoksia lyhytaikainen glukoositasapainon. Mahdollinen olemassaolo vastaisen inkretiinihormoni tukisi, jos kokeellinen kasvua GIP: n pitoisuutta näkyivät leikkauksen. Koska päinvastoin, kerätyt todisteet osoittavat, että GIP: n pitoisuutta pienentää leikkauksen, alemman suoliston vastaiset hypoteesi näyttäisi kuvaamaan mekanismin todennäköisimmin tuottaa havaitun normalisoituminen tyypin 2 diabetes (tyypin 2 diabetekseen) jälkeen Laihdutusleikkaus.
Johtopäätökset
ehdotettu malli auttaa erottamaan kilpailevien olettamuksiin tilanteessa, jossa lopullinen tietoja ei ole saatavilla, ja mekanismit ovat vielä epäselvää.
avainsanat
Laihdutusleikkaus, Diabetes, Matemaattinen malli, Inkretiinien Background
Vaikea lihavuus on yksi suurimmista ongelmista modernin yhteiskunnan, on suhteessa laaja kirjo sairauksien (esim sydän- ja verisuonisairaus, metabolinen oireyhtymä, tyypin 2 diabetes, tietynlainen kasvainten [1-3] ja lisääntynyt kuolleisuus. Tämä ongelma on ollut laajeneva viime vuosina, nelinkertaistaa 1968-2000 saavuttaen nyt lähes 5% aikuisväestöstä. Tällä hetkellä tehokkain ja pitkäikäinen ratkaisu on kliinisesti vaikea lihavuus on Laihdutusleikkaus, joka tuottaa laihtuminen välillä 50% ja 75% ylipaino. Verrattuna muihin menetelmiin, joissa painonnousu usein toistuu, jossa Laihdutusleikkaus tavoitteena pidetään tyypillisesti [4].
Yksi tärkeimmistä liittyvät sairaudet lihavuus on tyypin 2 diabetes (tyypin 2 diabetekseen). Termi "liikalihavuuskohteena" [5] on itse asiassa otettu käyttöön viitata lihavuuteen liittyy tyypin 2 diabetekseen. Näin ollen, ei ole harvinaista, että henkilöt, joille Laihdutusleikkaus vaikuttaa diabetes. Tällaisissa tapauksissa erittäin mielenkiintoinen sivuvaikutuksena leikkaus on havaittu jälkeen 70-luvulla, eli tyypin 2 diabetekseen peruuttamista. Tämä vaikutus on jo nähtävissä muutaman päivän kuluttua leikkauksesta, eli paljon aikaisemmin kuin alussa laihtuminen.
Parantaminen glycemia jälkeisessä bariatric-leikkauspotilas on yhdistetty varhain parannus insuliiniresistenssin leikkauksen [6, 7]. Toisaalta, parantamisen insuliinin eritystä on myös ehdotettu [8]. Edelleen, se ei todellakaan ole selvää, onko parannus insuliiniresistenssi on välitön [6] tai viivästynyt muutaman kuukauden [9], ja onko se voisi yhtä hyvin saada erittäin tiukka ruokavaliotaan [10]. On ollut viime vuosikymmenellä johdonmukaisesti useita julkaisuja aiheesta.
Tekemässä tutkimuksessa Muscelli et al. osoittivat insuliiniherkkyyttä parannus suhteessa painonlasku rajoittavia menettelyjä, kun taas täydellinen palautuminen insuliiniherkkyyden kauan ennen kehon paino normalisointia havaittiin malabsorptive leikkaus [11]. Vuonna 2006 Guidone et al. julkaisi tutkimuksen 10 potilasta, jossa diabetes täysin kadonnut viikko leikkauksen jälkeen ja insuliiniherkkyys normalisoitui [12]. Mahdollisia mekanismeja sekaantunut tähän ilmiöön, kuten Inkretiinit [13] tai greliinin [14] on käsitelty. Normalisoituminen insuliiniherkkyyden jälkeen malabsorptive Laihdutusleikkaus voitaisiin yhdistää vähentämiseen vaikutus joidenkin suoliston tekijöistä johtuen suoliston ohitus [15]. Diabetes lievittyneet Laihdutusleikkaus voi olla keskeinen tekijä kehitettäessä diabeteksen hoidon strategioita, mutta taustalla fysiologian, tällä hetkellä on epätäydellisesti tunnettu [16, 17].
Siksi mekanismeista insuliiniresistenssiä peruuttamista vielä epäselvää: useat hypoteeseja on ehdotettu, mutta yksikään niistä ei ole vielä vahvistettu.
olemassa useita erilaisia ​​Laihdutusleikkaus menettelyjä, jotka on ryhmitelty kolmeen pääluokkaan: rajoittava Laihdutusleikkaus, malabsorptive menettelyjä ja näiden kahden yhdistelmä. Rajoittava Laihdutusleikkaus koostuu vähentämään mahalaukussa koko, mikä lisää kylläisyyden ja vähentää ruoan saanti. Yleisin tällainen menettely on laparoscopic säädettävissä mahalaukun ryhmittelyä (GB). Malabsorptive menettelyt perustuvat ohittaa osan suoliston, mikä johdonmukaisesti vähentää ravintoaineiden imeytymistä. Biliopancreatic soitonsiirto (BPD) on klassinen esimerkki malapsorptive menettelyn. Kuitenkin yleisin Laihdutusleikkaus on Roux-en-Y mahalaukun bariatric menettely (RYGB), yhdistelmä rajoittava ja malabsorptive tekniikkaa. Tällaisessa leikkaus vatsa pieneen proksimaalinen pussi, joka sitten anastomosed tyhjäsuolen, kun taas loput mahan ja pohjukaissuolen ohitetaan, ja sitten takaisin tyhjäsuolen jolloin erittyminen ruoansulatuskanavan ja haiman mehut.
jotta selittää mekanismeja, joilla mahalaukun ohitusleikkaus menettelyt ovat tehokkaita normalisoimiseksi glycemia, se on oletettu, että suolen poistaminen itsessään voi olla päärooli diabetes remission, kun otetaan huomioon myös se, että tärkeitä hormoneja erittyy siellä. Vuonna 2009 Cummings tarkasteli hypoteeseja, joita on pidetty toistaiseksi selittää mekanismeista diabetes peruuttamista [18]. Tämän tekijän tärkeimmät olettamukset ovat greliini hypoteesi, ylempi suoliston hypoteesi ja alemman suoliston hypoteesi.
Greliini hypoteesi [18] väittää, että greliinin sääntely saattaa häiriintyä seuraavat RYGB. Greliini on hormoni mahassa ja proksimaalinen ohutsuolen etenkin ennen ateriaa, joiden pääasiallinen fysiologiset vaikutukset ovat lisääntynyt ruokahalu ja rasvan massan lisäys [19]. Tueksi greliinin hypoteesin, useat tutkimukset ovat osoittaneet, että greliini tasot sen jälkeen, kun RYGB ovat hyvin alhaiset. Vähentynyt greliini eritys voi vähentää ruokahalua ja ravinnon, ja sen vaarantunut eritys voisi olla rooli kasvaa glukoosin sietokyky, greliiniksi voivat stimuloida vastavaikuttajahormonivasteet hormonit [20].
Suolen hypoteesi väittää suoliston pikakuvakkeet luoma BARIATRIC kirurgia, nopeuttaa toimitus nautitaan ravinteita ja lisätä glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) vapautumista. GLP-1 on inkretiinin, peptidi erittyy enteroendokriinisessä L-soluja, jotka on kaikkialla ohutsuolessa ja korkea tiheys sykkyräsuolessa. GLP-1 lisää insuliinin eritystä, ja se on myös osoitettu lisäävän proliferaatiota ja vähentää apoptoosia beta-soluihin [21]. Sekä RYGB ja BPD luoda maha-suolikanavan linkit ja on osoitettu, että aterian jälkeisiä GLP-1 eritys lisääntyy leikkauksen [22, 23]. Näin ollen vaikuttaa järkevältä, että leikkauksen jälkeen GLP-1 eritystä voidaan tehostaa, mikä johtaa tehostetun insuliinin eritystä. Tämä mekanismi voisi ehkä myös selittää kasvun β-cell massa, joka on ajateltu mukana jälkeiseen RYGB hyperinsulinemic hypoglykemia [24].
Ylempi suoliston hypoteesi väittää, että vältetään kosketus ravinteiden pohjukaissuolen on jotenkin avain prosessia joka diabetes paranee. Ehdotusta on tämän perusteella hypoteesi on, että jonkinlainen tuntemattomia tekijöitä tai prosesseja pohjukaissuolesta vaikuttaisi glukoosihomeostaasi [18]. Ensimmäinen tuki tätä hypoteesia tuli Rubino ja Marescaux [25], joka kokeili variantti RYGB luoda suoliston ohituksen mutta jättää mahan ehjä, mikä asiakkuutta sama ruoansulatuskanavan epäjatkuvuuden ilman reanastomosis. Tämä leikkaus, jota kutsutaan pohjukaissuolen-tyhjäsuolen ohitus (DJB), testattiin useissa tutkimuksissa, jotka paranivat Tyypin 2 diabeteksen ilman painonlaskua [20, 26-30]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että sulkeminen proksimaalisen suolen sinänsä
on rooli diabeteksen remission.
Tässä työssä esittelemme matemaattisen mallin, joka suunnilleen kuvataan dynamiikkaa glukoosi-insuliini-Inkretiinit järjestelmä, mahdollistaa lisääntymistä tunnettujen ja otaksuttu vaikutukset Laihdutusleikkaus insuliinin eritystä. Kolme hypoteesit esittämät Cummings [18] vastaavat kolmea tietyissä tilanteissa saada antamalla sopivat arvot malliin parametrit. Tällä tavoin on mahdollista teoreettisesti vaikutusten tutkiminen oletettua mekanismien ja ovatko ne yhteensopivia, ainakin laadullisesti, tunnettujen fysiologian tässä luokassa potilailla.
Materiaalit ja menetelmät
fysiologiset merkitys valtion muuttujat
glukoosi mahalaukku, pohjukaissuoli, Ileum ja Plasma (S, D, L, G) B Päästyään ruoansulatuselimistöön glukoosi menee vatsaan, jossa ruoansulatus alkaa, ja sitten saavuttaa ohutsuolen, kulkee pylorus.
ohutsuolessa on jaettu pohjukaissuolessa, tyhjäsuolessa ja sykkyräsuolessa, joka voi myös olla jaettu alakohtiin [31]. Ehdotetussa mallissa pidämme yksinkertaistettu jako pohjukaissuolessa ja ileum. Kukin osa muodostuu erilaisia ​​soluja, jotka erittävät erilaisia ​​peptidejä vastauksena kulkua ravinteita, ja glukoosi imeytyy plasman kussakin jaksossa, eri imeytymistä hinnat. Mallissa glukoosin määrän läsnä kussakin jaksossa pidetään tilamuuttujan, jotta simuloida vaikutusta eritettyjen peptidien ja ilman suolen osan leikkauksen jälkeen.
Plasman insuliini (I)
Insuliini on hormoni erittyy haiman beetasolujen noustessa plasman glukoosipitoisuuksien. Insuliini tärkein tehtävä on edistää reuna--kudos glukoosin oton ja estää maksan glukoosin tuotantoa. Kun insuliinin toiminta on heikentynyt, joko riippuen vika Insuliinin kudoksiin, tai vika insuliinin tuotantoa itse, glukoosi on riittämättömästi absorboituu kudoksiin tai liiallisesti tuotetaan maksassa.
Inkretiinien: GLP-1 (W) ja GIP (U) B-glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) on inkretiinin, se stimuloi insuliinin biosynteesiä ja insuliinin eritystä glukoosista riippuvaisella tavalla. Enteroendokriinisessä L-solut sykkyräsuoli ja paksusuolen syntetisoivat ja erittävät GLP-1 vastauksena ravinteiden nauttimisesta. Saattaa olla hormonitoimintaa ja hermo signaaleja osuus nopea kasvu plasman GLP-1 aterian jälkeen, joka tapahtuu ennen kuin sulavaa ruokaa on kulkenut läpi suolen ja on ollut läheisyyttä L-soluihin. GLP-1 syntetisoituu inaktiivisena molekyylin 37 aminohappoa; kuusi N-terminaalista olevat käyvät pilkotaan sitten saadaan aktiivinen muoto. GLP-1 plasmassa ovat alhaiset paastotilassa, ne lisäävät 5-15 minuuttia aterian jälkeen. Verenkierrossa puoliintumisaika GLP-1 on vain 1-2 minuuttia, koska se hajoaa nopeasti entsyymi Dipeptidyylipeptidaasi IV (DPP4, katso alla). Kun verenkierrossa, GLP-1 saavuttaa kohdesolujen, jotka ovat haiman alfa ja beeta-solujen, mutta myös solut muista kudoksista (hermostoon, sydän, munuainen, keuhko, maha-suolikanavan) [32]. Insuliinin vapautuminen korreloi eritystä GLP-1, joka on yksi vahvimmista tunnetuista insuliinin stimuloivat tekijät [33].
Glukoosi insulinotrooppinen polypeptidi (GIP) on toinen inkretiinin, erittyy K-soluja, joita löytyy tihein pohjukaissuolessa ja proksimaalinen jejunum, mutta on todella löydetty koko ohutsuolen limakalvolla [33]. Glukoosin ja rasvan imeytymistä ovat tärkeimmät tekijät stimuloivat eritystä GIP, joka tuotetaan aktiivisena 42 aminohapon peptidi. Samoin kuin GLP-1, pitoisuus plasmassa kasvaa 5-15 minuuttia aterian jälkeen, ja polypeptidi sitten lohkaista DPP4. GIP liikkeeseen puoliintumisaika on 5-7 minuuttia. Kun GIP vapautuu suolen verenkiertoon, se saavuttaa spesifisiin reseptoreihin haiman beta-soluissa. Jotkut GIP reseptoreja löytyy myös rasvakudoksesta, luun ja aivojen kudokset. Vuonna beetasolujen, GIP indusoi kasvua cAMP pitoisuuden, joka aiheuttaa korkeus kalsiumia, mikä puolestaan ​​johtaa insuliinin vapautumista rakeiden [32, 33].
Toiminta GLP-1 ja GIP on nimetty " inkretiinin vaikutus "[34]: se viittaa aterian jälkeinen nousu insuliinin eritystä johtuen nämä gut-erittyy hormoneja. Terveillä tämä vaikutus osuus 50-70% koko insuliinin eritys [34]. Vuonna Tyypin 2 diabeteksen potilailla "inkretiinin vaikutus" laskee, mikä voi riippua vian GLP-1 ja GIP eritystä [35].
DPP4 (P)
Dipeptidyylipeptidaasi IV (DPP4) on kaikkialla läsnä seriiniproteaasi joka hajoaa nopeasti GIP ja GLP-1 sekä monia muita peptidejä. Sen rooli inaktivoimiseksi bioaktiivisia peptidejä tunnistettiin, koska se on ainutlaatuinen kyky vapauttaa Xaa-Pro tai Xaa-Ala dipeptidit N-päähän säätelypeptidejä. DPP4 on useita toimintoja, ja ilmentyy voimakkaasti solujen pinnalla erilaisten kudosten: maha-suolikanavan, haimassa, munuaisissa, sappiteiden, imuelimiin, erilaisissa rauhasissa. On myös todettu elimistön nesteissä, kuten veriplasmassa. DPP4 voivat inaktivoida monia nisäkkäiden säätelypeptidejä, kuten neuropeptidit kiertävä hormonit ja kemokiinit. Joitakin tärkeitä DPP4 substraatit ovat neuropeptidi Y, endomorfiini, peptidi YY, kasvuhormonia vapauttava hormoni, GLP-1 ja -2, ja GIP [36].
Anti-inkretiinin (A)
Ylempi suolen hypoteesi merkitsee läsnäolo jonkinlainen tuntematon "tekijä", joka on vaarantunut jälkeen sulkeminen pohjukaissuolen ruoansulatuskanavasta. Tämä tekijä olisi alentaa tai antagonisoivaa vaikutusta inkretiinit, niin että poissulkeminen pohjukaissuolen ja seurauksena heikentynyt vastaisen inkretiinin johtaisi nousua insuliinin eritystä [37]. Jotta jäljitellä tätä hypoteesia me sisältyivät malliin muuttuja "anti-inkretiinin" plasmassa, olettaen, että "anti-inkretiinin" erittyy pohjukaissuolesta ja estää vapautumista inkretiinit.
Greliini- (H)
greliini- on 28 aminohapon hormoni mahassa ja proksimaalinen ohutsuolen. Sen tärkeimmät fysiologiset vaikutukset ovat orexigenia (lisääntynyt ruokahalu) ja rasvan massan lisäys. Greliini on voimakas stimulaattori kasvuhormonin (GH) vapautumisen, joka luonnollinen ligandi GH eritystä reseptoriin. Tästä huolimatta on osoitettu, että greliini on useita eri toimintoja (stimulaation lactotroph ja corticotroph eritystä, sydän- toimia, antiproliferatiivinen vaikutus kilpirauhasen ja rintojen kasvaimia, mahan ja erityksen sääntelyn kautta kiertäjähermo- sovittelun) [19]. Plasma greliini pitoisuus kasvaa progressiivisesti ennen ateriaa, jonka aikana se vaihtelee kaksin- tai kolminkertaisesti, on saavutettu vähintään noin tunnin kuluttua aterian: tämä viittaa siihen, että se voi olla rooli tunnistava alhainen verensokeri. Lisäksi on osoitettu, että greliini on tuotettu (alhaisella nopeudella) haima, jotka voivat viitata jonkin verran suhteessa insuliinin vapautumista. Yhdessä nämä havainnot johtavat osallistumista greliinin glukoosihomeostaasin ja diabeteksen kehitykseen. Viime vuosina rooli greliinin on laajalti tutkittu ja vaikka vaikutusmekanismit eivät ole vielä täysin selvä, on edistytty [38]. Useat in vitro ja in vivo osoittavat, että greliini indusoi hyperglykemia ja vähentää insuliinin eritystä, mutta jotkut tulokset ovat kiistanalaisia, ja on epäselvää, vähenemä insuliinin tuotanto on seurausta suoran greliinin vaikutusta haiman beetasolujen. Tuoreen ihmisen tutkimus in vivo Tong et ai. [39] osoittaa, että eksogeeninen greliini on estävä vaikutus glukoosin stimuloiman insuliinin vapautumisen ja glukoosin häviäminen.
Malli
Ehdotettu malli koostuu 10 tavallisten differentiaaliyhtälöiden: fysiologinen merkitys kunkin muuttujan on kuvattu edellä ja kuviossa 1 lohkokaavio, joka esittää mallia on esitetty. d
S
(
t
) B d
t
=
-
k
ds
S
(
t
) B -
k
ls
S
(
t
) B +
Σ
i
=
1
N
m
e

l
s
M
i
δ
(
t
-
t
i
) B ,
S
T
min
=
S
Tmin
(1) d
d
(
t
) B d
t
=
k
ds
S
(
t
) B -
k
ld
D
(
t
) B -
k
gd
D
(
t
) B ,
D
T
min
=
d
Tmin
(2) d
L
(
t
) B d
t
=
k
ld d (
t
) B +
k
ls S
(
t
) B -
k
gl L
(
t
) B ,
L
T
min
=
0
(3) d
G
(
t
) B d
t
=
-
k xg G (t) B -
k XGI I (t) G (t) B +
fk gd D (t)
+
k gl L (t) B V g +
kg maksa ,
g
T
min
=
G
Tmin
(4) d
I
(
t
) B d
t
=
(
k
ig
G
(
t
) B +
k
IWG
G
(
t
)
W
(
t
) B e
-
λ
01

(
t
) B +
k
IUG
G
(
t
) B U
(
t
) B e
-

• Tehokkuus ultrasonography tarkastettaessa sijoittamista nenämahalaukkuputken potilailla, joilla on alhainen tajunnan pidetyssä ylimääräisessä center
• Tunnistaminen novel Syklo-2-riippuvaista geenien helikobakteeri-infektion vivo