La chirurgie bariatrique et les mécanismes d'amélioration DT2: une opération mathématique model

bariatrique et les mécanismes d'amélioration DT2: un modèle mathématique
Consensus de résumé de l'arrière-plan existe que plusieurs procédures de chirurgie bariatrique produisent une amélioration rapide de l'homéostasie du glucose chez les patients diabétiques obèses, amélioration apparemment non corrélées avec le degré de perte de poids éventuelle après la chirurgie. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ces résultats: parmi ceux-ci, l'anti-incrétine, la ghréline et les hypothèses de dumping inférieurs intestinaux ont été discutés dans la littérature. Étant donné qu'aucun des résultats expérimentaux claires sont disponibles à ce jour pour confirmer ou infirmer l'une de ces hypothèses, dans le présent ouvrage un modèle mathématique du système glucose-insuline-incrétine a été construit, capable d'exprimer ces trois mécanismes postulés. Les résultats du modèle a été peuplées avec des valeurs de paramètres évalués de manière critique de la littérature, et des simulations dans le cadre des trois scénarios ont été comparés.
Les résultats de la modélisation semblent indiquer que la suppression de la ghréline libération est peu probable pour déterminer des changements majeurs dans à court terme de contrôle de la glycémie. L'existence éventuelle d'une hormone anti-incrétine serait pris en charge si une augmentation expérimentale de concentrations GEP étaient évidentes post-chirurgie. Étant donné que, au contraire, les preuves recueillies suggèrent que les concentrations de GIP diminuent post-chirurgie, l'hypothèse de dumping inférieure-intestinale semble décrire le mécanisme le plus susceptible de produire la normalisation observée de diabète de type 2 (DT2) après la chirurgie bariatrique.
Conclusions
Le modèle proposé peut aider à discriminer entre les hypothèses concurrentes dans un contexte où les données définitives ne sont pas disponibles et les mécanismes ne sont pas encore claires.
Mots-clés
Bariatric Surgery, diabète, modèle mathématique, incrétines contexte
l'obésité sévère est l'un des problèmes majeurs de la société moderne, étant lié avec un large éventail de maladies (par exemple, les maladies cardiovasculaires, le syndrome métabolique, le diabète de type 2, certains types de tumeurs [1-3] et une mortalité accrue. Ce problème a été l'expansion au cours des dernières années, quadruplant 1968-2000, atteignant maintenant près de 5% de la population adulte. À l'heure actuelle la solution la plus efficace et durable pour l'obésité clinique sévère est la chirurgie bariatrique, qui produit la perte de poids entre 50% et 75% de l'excès de poids. Comparé à d'autres méthodes dans lesquelles le gain de poids revient souvent, avec la chirurgie bariatrique l'objectif est généralement maintenu [4].
L'une des principales maladies liées à l'obésité est le diabète sucré de type 2 (DT2). Le terme "diabésité" [5] a en effet été mis en place pour faire référence à l'obésité accompagnée de DT2. En conséquence, il est rare que les sujets subissant une chirurgie bariatrique sont atteints par le diabète. Dans de tels cas, un effet secondaire très intéressant de la chirurgie a été observé depuis les années 70, qui est, DT2 rémission. Cet effet est déjà quelques jours apparents après la chirurgie, soit beaucoup plus tôt que le début de la perte de poids.
L'amélioration de la glycémie chez les patients post-chirurgie bariatrique a été liée à une amélioration rapide de la résistance à l'insuline post-opératoire [6, 7]. D'autre part, l'amélioration de la sécrétion d'insuline a également été proposé [8]. De plus, il est vraiment pas clair si l'amélioration de la résistance à l'insuline est immédiate [6] ou retardé de quelques mois [9], et si elle pourrait aussi bien être obtenu par un régime alimentaire très strict [10]. Il y a eu dans la dernière décennie, un nombre constant de publications sur le sujet.
Une étude menée par Muscelli et al. a montré sensibilité à l'insuline amelioration proportionnelle à la perte de poids après les procédures restrictives, alors que la réversion complète de sensibilité à l'insuline longtemps avant normalisation du poids corporel a été observée avec la chirurgie de malabsorption [11]. En 2006, Guidone et al. publié une étude sur 10 patients, dont le diabète a complètement disparu une semaine après la chirurgie et sensibilité à l'insuline a été normalisée [12]. Les mécanismes possibles impliqués dans ce phénomène, comme incrétines [13] ou ghréline [14] ont été discutées. La normalisation de la sensibilité à l'insuline après une chirurgie bariatrique malabsorption pourrait être liée à la réduction de l'effet de certains facteurs intestinaux dus à la dérivation intestinale [15]. Le diabète rémission après la chirurgie bariatrique peut être facteur clé dans le développement de stratégies de traitement du diabète, mais la physiologie sous-jacente, à l'heure actuelle, est incomplètement connue [16, 17]
Par conséquent, les mécanismes sous-jacents de résistance à l'insuline rémission ne sont toujours pas claires. Plusieurs hypothèses ont été proposées, mais aucun d'entre eux n'a encore été confirmé
Il existe plusieurs types de procédures de chirurgie bariatrique, regroupées en trois catégories principales:. chirurgie bariatrique restrictive, les procédures de malabsorption et une combinaison des deux. la chirurgie bariatrique restrictive consiste à réduire la taille de l'estomac, ce qui augmente la satiété et de la réduction de la prise alimentaire. La telle procédure la plus courante est l'anneau gastrique ajustable par laparoscopie (GB). les procédures de malabsorption sont fondées sur une partie de contournement de l'intestin, réduisant ainsi constamment l'absorption des nutriments. La diversion biliopancréatique (BPD) est l'exemple classique de la procédure malapsorptive. Cependant, le type le plus commun de la chirurgie bariatrique est Roux-en-Y gastrique procédure bariatrique (DGRY), une technique restrictive et malabsorption combinaison. Dans ce genre de chirurgie de l'estomac est réduite à une petite poche proximale, qui est ensuite anastomosée au jéjunum, tandis que le reste de l'estomac et le duodénum sont contournés et reconnecté au jéjunum permettant l'excrétion de gastro-intestinal et du suc pancréatique.
afin d'expliquer les mécanismes par lesquels les procédures de pontage gastrique sont efficaces dans la normalisation de la glycémie, il a été supposé que l'intestin retrait lui-même peut avoir un rôle principal dans la rémission du diabète, compte tenu également du fait que les hormones importantes y sont sécrétées. En 2009, Cummings a examiné les hypothèses qui ont été examinés jusqu'à présent pour expliquer les mécanismes sous-jacents rémission du diabète [18]. Selon cet auteur, les principales hypothèses sont l'hypothèse de la ghréline, l'hypothèse intestinal supérieur et l'hypothèse intestinal inférieur.
L'hypothèse de la ghréline [18] soutient que la réglementation de la ghréline pourrait être perturbée suivante DGRY. La ghréline est une hormone sécrétée par l'estomac et l'intestin grêle proximal surtout avant les repas, dont les effets physiologiques principaux sont augmentation de l'appétit et de la graisse augmentation de la masse [19]. À l'appui de l'hypothèse de la ghréline, plusieurs études ont montré que les niveaux de ghréline après DGRY sont très faibles. Diminution de la sécrétion de ghréline peut diminuer l'appétit et la prise alimentaire, et sa sécrétion compromis pourrait avoir un rôle dans l'augmentation de la tolérance au glucose, comme la ghréline peut stimuler les hormones de contre-régulation [20].
L'hypothèse intestinal inférieur affirme que les raccourcis intestinaux, créé par bariatrique la chirurgie, d'accélérer la livraison de nutriments ingérés et augmenter glucagon-like peptide-1 (GLP-1) libération. Le GLP-1 est une incrétine, un peptide sécrété par les cellules L entéroendocrines, qui se trouvent tout au long de l'intestin grêle, et une densité élevée dans l'iléon. Le GLP-1 augmente la sécrétion d'insuline et il a également été montré pour augmenter la prolifération et de diminuer l'apoptose des cellules bêta [21]. Les deux DGRY et BPD créer des raccourcis gastro-intestinaux et il a été démontré que le GLP-1 postprandiale la sécrétion est augmentée après la chirurgie [22, 23]. Il semble donc raisonnable que, après la chirurgie de la sécrétion de GLP-1 peut être améliorée, ce qui conduit à une sécrétion accrue d'insuline. Ce mécanisme pourrait peut-être expliquer aussi l'augmentation de la masse β-cellulaire qui est pensé pour accompagner post-DGRY hypoglycémie hyperinsulinémique [24]. L'hypothèse
intestinal supérieur maintient que, pour éviter le contact de nutriments avec le duodénum est en quelque sorte le processus clé par où le diabète est améliorée. La suggestion à la base de cette hypothèse est que certains types de facteurs ou processus inconnus du duodénum influencerait l'homéostasie du glucose [18]. Le premier support à cette hypothèse est venue de Rubino et Marescaux [25], qui a expérimenté une variante de DGRY la création de la dérivation intestinale, mais en laissant l'estomac intact, induisant ainsi la même discontinuité digestif sans réanastomose. Cette chirurgie, appelée duodénal-jéjunal by-pass (DJB), a été testé dans plusieurs études qui ont montré une amélioration DT2 sans réduction du poids corporel [20, 26-30]. Ces études suggèrent que l'exclusion de l'intestin proximal en soi
a un rôle dans le diabète rémission.
Dans le présent travail, nous introduisons un modèle mathématique qui décrit approximativement la dynamique du système glucose-insuline-incrétines, permettant la reproduction des effets connus et putatives de la chirurgie bariatrique sur la sécrétion d'insuline. Trois hypothèses avancées par Cummings [18] correspondent à trois scénarios spécifiques pouvant être obtenues en affectant des valeurs appropriées pour les paramètres du modèle. De cette façon, il est possible d'étudier théoriquement les effets des mécanismes hypothétiques et vérifier si elles sont compatibles, au moins qualitativement, avec la physiologie connue dans cette catégorie de patients. Matériaux et méthodes
signification physiologique de l'État Variables de glucose dans l'estomac, duodénum, ​​iléon et plasma (S, D, l, G)
Une fois ingérés, le glucose va dans l'estomac, où la digestion commence, puis atteint l'intestin grêle, en passant par le pylore.
Le petit intestin est divisé en duodénum, ​​le jéjunum et de l'iléon, qui peut également être divisée en sous-sections [31]. Dans le modèle proposé, nous considérons une division simplifiée du duodénum et l'iléon. Chaque section est composée de différents types de cellules qui sécrètent des peptides différents en réponse au passage des nutriments, et le glucose est absorbé dans le plasma de chaque section, avec différents taux d'absorption. L'insuline Plasma Dans notre modèle, la quantité de glucose présente dans chaque section est considérée comme une variable d'état, afin de simuler l'effet des peptides sécrétés et de l'absence d'une partie de l'intestin après la chirurgie. (I)
insuline est une hormone sécrétée par les cellules bêta du pancréas en réponse à la hausse des niveaux de concentrations de glucose dans le plasma. La principale fonction de l'insuline est de stimuler périphérique tissu l'absorption du glucose et inhibent la production hépatique de glucose. Lorsque la fonction de l'insuline est compromise, soit en fonction d'un défaut dans l'action de l'insuline sur les tissus, ou à un défaut de production d'insuline elle-même, le glucose est insuffisamment absorbé par les tissus ou est excessivement produite par le foie
incrétines. GLP-1 (W) et le GIP (U)
glucagon-like peptide 1 (GLP-1) est une incrétine, il stimule l'insuline biosynthèse et la sécrétion d'insuline d'une manière glucose-dépendante. Les cellules L entéroendocrines de l'iléon distal et le côlon synthétisent et sécrètent du GLP-1 en réponse à l'ingestion de nutriments. Il pourrait y avoir des signaux endocriniens et neuronaux qui représente l'augmentation rapide du plasma GLP-1 après un repas, ce qui se passe avant la nourriture digérée a transité par l'intestin et a été en proximité avec les cellules L. Le GLP-1 est synthétisé sous forme d'une molécule inactive de 37 acides aminés; les six les N-terminaux sont ensuite clivés donnant la forme active. Les concentrations plasmatiques de GLP-1 sont faibles dans l'état de jeûne, ils augmentent de 5 à 15 minutes après le repas. La demi-vie de circulation pour le GLP-1 est seulement de 1 à 2 minutes, car il est rapidement dégradé par l'enzyme dipeptidyl-peptidase IV (DPP-4, voir ci-dessous). Une fois dans la circulation sanguine, le GLP-1 atteint ses cellules cibles, qui sont alfa du pancréas et des cellules bêta, mais aussi des cellules d'autres tissus (le système nerveux, le cœur, les reins, les poumons, le tractus gastro-intestinal) [32]. La libération d'insuline est fortement corrélée avec la sécrétion de GLP-1, qui est l'un des facteurs d'insuline en stimulant les plus forts connus [33] Glucose insulinotrope Polypeptide de. (GEP) est un autre incrétine, sécrétée par K-cellules, qui se trouvent dans densité la plus élevée dans le jéjunum proximal et du duodénum, ​​mais ont effectivement été trouvé dans l'ensemble de la muqueuse de l'intestin grêle [33]. Le glucose et l'absorption des graisses sont les principaux facteurs stimulant la sécrétion du GIP, qui est produite en tant que peptide de 42 amino-acide actif. De même au GLP-1, les concentrations plasmatiques augmentent de 5 à 15 minutes après le repas, et le polypeptide est ensuite clivés par DPP4. demi-vie de circulation est GEP 5-7 minutes. Quand LGI est libéré de l'intestin dans la circulation sanguine, elle atteint ses récepteurs spécifiques sur les cellules bêta du pancréas. Certains récepteurs du GIP sont également présents sur les tissus adipeux, les os et le cerveau. Dans la cellule bêta, le GIP induit une augmentation de la concentration d'AMPc, ce qui provoque une élévation du calcium, ce qui déclenche la libération des granules d'insuline [32, 33].
L'action du GLP-1 et GIP a été nommé " effet incrétine »[34]: il se réfère à l'augmentation post-repas de sécrétion d'insuline en raison de ces hormones de l'intestin-sécrétée. Chez les sujets sains représente cet effet pour 50-70% de la réponse insulinique globale [34]. Chez les patients atteints de DT2 «l'effet incrétine» est réduite et cela peut dépendre d'un défaut de GLP-1 et GIP sécrétion [35] de. DPP4 (P)
dipeptidyl-peptidase IV (DPP4) est une sérine protéase ubiquitaire qui se dégrade rapidement et GEP GLP-1, ainsi que beaucoup d'autres peptides. Son rôle dans l'inactivation des peptides bioactifs est reconnu en raison de sa capacité unique à libérer les dipeptides Xaa-Pro ou Xaa-Ala de l'extrémité N-terminale de peptides régulateurs. DPP4 a plusieurs fonctions et est fortement exprimée sur la surface des cellules de différents types de tissus: tractus gastro-intestinal, du pancréas exocrine, les reins, les voies biliaires, les organes lymphoïdes, diverses glandes. Il est également présent dans les fluides corporels tels que le plasma sanguin. DPP4 peut inactiver de nombreux peptides régulateurs de mammifères, tels que des neuropeptides, des hormones et des chimiokines en circulation. Certains substrats DPP4 importants sont Y, endomorphine, le peptide YY, l'hormone de libération de l'hormone de croissance neuropeptide, le GLP-1 et -2, et GEP [36].
Anti-incrétine (A)
L'hypothèse intestinal supérieur implique la présence d'une sorte de «facteur» inconnu qui est compromise après l'exclusion du duodénum du tractus gastro-intestinal. Ce facteur est la descente ou antagoniser l'effet de incrétines, de sorte que l'exclusion du duodénum et de la dégradation consécutive de l'anticorps anti-incrétine conduirait à une augmentation de la sécrétion d'insuline [37]. Afin de simuler cette hypothèse, nous avons inclus dans le modèle une variable pour la concentration plasmatique "anti-incrétine», en supposant que l ' «anti-incrétine» est sécrétée à partir du duodénum et inhibe la libération de incrétines.
Ghréline (H)
la ghréline est une hormone de 28 acides aminés sécrété par l'estomac et l'intestin grêle proximal. Ses principaux effets physiologiques sont orexigenia (augmentation de l'appétit) et l'augmentation de la masse grasse. La ghréline est un puissant stimulateur de l'hormone de croissance (GH), qui est le ligand naturel du récepteur sécrétagogue de GH. Néanmoins, il a été démontré que la ghréline a plusieurs activités différentes (stimulation de lactotrope et corticotrope la sécrétion, les actions cardiovasculaires, effet antiprolifératif sur la thyroïde et du sein, les tumeurs de la motilité gastrique et la régulation de la sécrétion d'acide par la médiation vagale) [19]. la concentration plasmatique de ghréline augmente progressivement avant un repas, au cours de laquelle elle varie par deux à trois fois, pour atteindre un minimum d'environ une heure après le repas, ce qui laisse penser qu'il pourrait avoir un rôle dans la détection de taux de glucose sanguin. En outre, il a été démontré que la ghréline est produite (à un taux faible) par le pancréas, ce qui peut indiquer une certaine relation avec la libération d'insuline. Pris ensemble, ces résultats conduisent à l'implication de la ghréline dans l'homéostasie du glucose et dans le développement du diabète. Au cours des dernières années, le rôle de la ghréline a été largement étudié et, même si les mécanismes d'action ne sont pas encore tout à fait clair, des progrès ont été réalisés [38]. Un certain nombre d'études in vitro et in vivo montrent que la ghréline induit une hyperglycémie et réduit la sécrétion d'insuline, mais certains résultats sont controversés et on ne sait pas si la diminution de la production d'insuline est une conséquence d'un effet direct de la ghréline sur les cellules bêta du pancréas. Une étude récente de l'humanité in vivo par Tong et al. [39] montre que la ghréline exogène a un effet inhibiteur sur la libération d'insuline stimulée par le glucose et le glucose disparition
Le modèle
Le modèle proposé est composé de 10 équations différentielles ordinaires:. La signification physiologique de chaque variable a été décrit ci-dessus et sur la figure 1 un schéma synoptique représentant le modèle est représenté. d
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