BARIATRIC műtét és T2DM javulás mechanizmusok: egy matematikai modell

BARIATRIC műtét és T2DM javulás mechanizmusok: a matematikai modell katalógusa Abstract Background katalógusa katalógusa konszenzus van arra, hogy több bariatric sebészeti eljárásokat készít gyors javulást a glükóz homeosztázis elhízott diabeteses betegek javulása láthatóan nem korrelálnak a mértéke esetleges fogyás a műtét után. Több hipotézis már javasolták hogy figyelembe ezeket az eredményeket: ezek között, az anti-inkretin, a ghrelin és az alsó-bél dömping- hipotéziseket tárgyaltuk a szakirodalomban. Mivel nem egyértelmű kísérleti eredmények az eddig rendelkezésre álló megerősíteni, sem megcáfolni minden ilyen hipotézisek, a jelen munka egy matematikai modellt a glükóz-inzulin-inkretin rendszer épült, amely képes kifejezni a három feltételezik mechanizmusokat. A modell már lakott kritikusan értékelni a paramétereket a szakirodalomban, és szimulációk alapján a három megoldásjavaslatot. Katalógusa Eredmények katalógusa a modellezési eredmények azt jelzik, hogy az elnyomás ghrelin kiadás nem valószínű, hogy meghatározza jelentős változások rövid távú vércukorszint. Az esetleges anti-inkretin hormon akkor támogatható, ha a kísérleti növekedés GIP-koncentrációkat nyilvánvaló volt a műtét után. Tekintettel arra, hogy éppen ellenkezőleg, összegyűjtött adatok arra utalnak, hogy a GIP-koncentrációkat csökkentik műtét utáni, az alsó bél dömping- hipotézis tűnik, hogy leírja a mechanizmus a legvalószínűbb, hogy a megfigyelt normalizálására 2 típusú diabetes mellitus (T2DM) után BARIATRIC műtét.
Következtetések katalógusa A javasolt modell segítségével tehetnek megkülönböztetést a versengő hipotézisek egy olyan környezetben, ahol a végleges adatok nem állnak rendelkezésre és mechanizmusok még mindig nem világos. katalógusa Kulcsszavak katalógusa BARIATRIC sebészet, Diabetes, matematikai modell, incretinek háttér
súlyos elhízás az egyik fő probléma a modern társadalom, hogy kapcsolatban állnak a betegségek széles körével (pl szív- és érrendszeri betegségek, metabolikus szindróma, 2. típusú cukorbetegség, bizonyos fajta daganatok [1-3] és emelkedett mortalitást. Ezt a problémát bővülő az elmúlt években, négyszeres 1968-2000, elérve most majdnem 5% a felnőtt lakosság. Jelenleg a leghatékonyabb és tartós megoldást a klinikailag súlyos elhízás Bariatric műtét, amely termel fogyás között 50% és 75% a felesleges testsúly. Összehasonlítva más módszerek, amelyek a súlygyarapodás gyakran megismétlődik, a BARIATRIC műtét a cél tipikusan úgy tartjuk fenn [4].
Egyik fő kapcsolódó betegségeket elhízás 2 típusú diabetes mellitus (T2DM). A "diabesity" [5] ténylegesen bevezetésre utal elhízás kíséretében T2DM. Ennek következtében, ez nem ritka, hogy áteső BARIATRIC műtét által érintett cukorbetegség. Ilyen esetekben nagyon érdekes mellékhatása műtét óta megfigyelhető a '70 -es években, hogy van, T2DM elengedés. Ez a hatás már látható néhány nappal a műtét után, azaz jóval korábban, mint az elején a fogyás.
Javulása vércukorszintre utáni bariatric sebészi betegeknél már kapcsolódik egy korai javítása inzulinrezisztencia műtét utáni [6, 7]. Másrészt, javulása inzulinszekréció is javasolták már, [8]. Továbbá, ez nem igazán világos, hogy a javulás a inzulinrezisztencia azonnali [6] vagy késik néhány hónap [9], és hogy tud-e, valamint előállítható egy igen szigorú diétát [10]. Voltak az elmúlt évtizedben következetesen számú publikáció a témában.
Tanulmánya Muscelli et al. kimutatta az inzulin érzékenységet enyhítésére arányos fogyás után korlátozó eljárások, míg teljes reverziós inzulin érzékenység hosszú előtt testsúly normalizálása volt megfigyelhető malabsorptive műtét [11]. 2006-ban, Guidone et al. tanulmányt tett közzé a 10 betegnél, ahol a cukorbetegség teljesen eltűnt egy héttel a műtét után, és az inzulinérzékenység normalizálása [12]. Lehetséges mechanizmusok játszanak ebben a jelenségben, mint például incretinek [13] vagy a ghrelin [14] kerültek megvitatásra. A normalizálás az inzulin érzékenység után malabsorptive BARIATRIC műtét össze lehet kapcsolni a csökkentés a hatását néhány bél tényezők miatt bélrendszeri bypass [15]. Diabetes elengedés után BARIATRIC műtét lehet meghatározó tényező a cukorbetegség kialakulását kezelési stratégiák, de a mögöttes fiziológia, jelenleg nem tökéletesen ismert [16, 17].
Ezért mechanizmusáról inzulinrezisztencia elengedés még mindig nem egyértelmű: több hipotézis született, de egyikük sem erősítette meg.
létezik többféle elhízással sebészeti eljárásokat csoportosítva három fő csoportba: korlátozó BARIATRIC műtét, malabsorptive eljárások és a kettő kombinációja. Korlátozó BARIATRIC műtét áll, csökkenti a gyomor méretét, ezáltal növelve a jóllakottság és csökkentik a táplálékbevitelt. A leggyakoribb ilyen eljárás laparoszkópos állítható gyomor sávozás (GB). Malabsorptive eljárások alapulnak megkerülve egy részét a bélben, így következetesen csökkenti a tápanyagok felszívódását. Epe elterelés (BPD) a klasszikus példája malapsorptive eljárást. Ugyanakkor a leggyakoribb típusú elhízással műtét Roux-en-Y gyomor bariatric eljárás (RYGB) kombinációja korlátozó és malabsorptive technika. Ebben a fajta műtét a gyomor csökken egy kis proximális tasak, amelyet azután anastomosed a jejunum, míg a többi a gyomor és a duodenum vannak iktatva, és visszacsatolják a jejunum, amely lehetővé teszi a kiválasztást a gyomor-bél és a hasnyálmirigy gyümölcslevek.
ahhoz, hogy ismertesse a mechanizmusokat, amelyek a gyomor bypass eljárások hatékonyak normalizálja a vércukorszintet, azt feltételezik, hogy a bél eltávolítása maga lehet a fő szerepet a cukorbetegség elengedést is, tekintettel arra, hogy a fontos hormonok kiválasztódik ott. 2009 Cummings áttekintette a hipotéziseket, amelyeket tekinthető eddig megmagyarázni a hatásmechanizmust cukorbetegség elengedés [18]. A szerző szerint a, a fő hipotézisek a ghrelin hipotézis, a felső vékonybél hipotézist és az alsó bél hipotézis.
A ghrelin hipotézis [18] azt állítja, hogy a ghrelin rendelet zavarhatnak következő RYGB. A ghrelin egy hormon, amelyet a gyomor és a proximális vékonybél különösen étkezés előtt, amelynek fő élettani hatások fokozott étvágy és a zsírtömeg növekedése [19]. A támogatást a ghrelin hipotézis, számos tanulmány kimutatta, hogy a ghrelin szintje után RYGB nagyon alacsonyak. Csökkent ghrelin váladék csökkenti az étvágyat és a táplálékfelvételt, és veszélybe váladék szerepe lehet a növekvő glükóz toleranciát, ghrelin serkentik ellenregulációs hormonok [20].
Alsó bél hipotézis azt állítja, hogy a bél hivatkozások készítette bariatric műtét, felgyorsítsák szállítását elfogyasztott tápanyagok és növeli glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) felszabadulását. A GLP-1 egy inkretin, peptid szekretált enteroendokrin L-sejtek, amelyek fellelhetők a vékonybél és a nagy sűrűségű az ileumban. A GLP-1 növeli az inzulin szekréciót, és azt is kimutatták, hogy növeli proliferációs és csökkenti az apoptózist a béta-sejtek [21]. Mindkét RYGB és a BPD létrehozásához gyomor-bél hivatkozások és kimutatták, hogy a posztprandiális GLP-1-szekréciót növeljük műtét utáni [22, 23]. Úgy tűnik tehát, ésszerű, hogy a műtét után a GLP-1-szekréciót lehet fokozni, és így fokozott inzulin szekréciót. Ez a mechanizmus talán is magyarázza a megnövekedett β-sejtek tömegét, hogy azt gondolják, hogy kísérje utáni RYGB hyperinsulinaemiás hipoglikémia [24].
A felső vékonybél hipotézis azt állítja, hogy ne érintkezzen a tápanyagok a nyombél valahogy a legfontosabb folyamat révén amely cukorbetegség javul. A javaslat az alapja ez a feltételezés, hogy valamilyen ismeretlen okból vagy eljárások a duodenum befolyásolná glükóz-homeosztázis [18]. Az első támogatási E hipotézis jött Rubino és Marescaux [25], aki kísérletezett egy változata RYGB létre a bél bypass de elhagyja a gyomrot ép, ezáltal váltva azonos emésztési diszkontinuitás nélkül reanastomosis. Ez a műtét, az úgynevezett nyombél-jejunális bypass (DJB) tesztelték számos tanulmány, hogy javulást mutatott T2DM nem csökken a testsúly [20, 26-30]. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a kizárás a proximális vékonybél önmagában katalógusa szerepe van a diabétesz elengedés.
Jelen munka, bemutatjuk egy matematikai modell, amely mintegy leírja a dinamikáját a glükóz-inzulin-inkretin rendszer, amely lehetővé teszi a reprodukció az ismert és feltételezett hatásait BARIATRIC műtét inzulin szekrécióját. A három hipotézis által megelőlegezett Cummings [18] között megfelelnek a három konkrét forgatókönyvek megszerezhető hozzárendelésével megfelelő értékeket a modell paramétereit. Ezen a módon lehetőség van arra, hogy elméletileg hatásának vizsgálata a feltételezett mechanizmusok és ellenőrzi, hogy azok összeegyeztethetők, legalább minőségileg, az ismert fiziológia ebben az osztályban a betegek.
Anyagok és módszerek
Fiziológiai értelmében az állam változók
glükóz gyomor, duodenum, ileum és plazma (S, D, L, G) hotelben Ha bekerült, glükóz bemegy a gyomor, ahol az emésztés kezdődik, majd eléri a vékonybél, áthalad a pylorus.
A vékonybél oszlik duodenum, jejunum és ileum, ami szintén osztható alfejezetekben [31]. A javasolt modellben figyelembe vesszük egyszerűsített részlege duodenum és ileum. Minden rész áll a különböző típusú sejtek, amelyek szekretálnak különböző peptid, válaszul a folyosón a tápanyagok, és a glükóz felszívódik a plazma minden egyes rész, különböző abszorpciós aránya. A modellben a glükóz mennyiségét jelen minden részén úgy, mint egy állapotváltozó, annak érdekében, hogy hatását szimuláló szekretált peptidek és a hiányában a bél része a műtét után.
Plazma inzulin (I)
inzulin egy hormon, a hasnyálmirigy béta-sejtek válasz növekvő szintjének a plazma glükóz koncentrációt. Az inzulin fő funkciója az, hogy ösztönözze a perifériás szövetek glukóz felvételét és gátolják a máj glükóz termelését. Ha az inzulin funkció sérül, vagy attól függően, hogy a hiba az inzulin hatását a szövetekben, vagy egy hibás inzulin termelés is, glükóz eléggé szívódik fel szövetekben vagy túlzottan a máj által termelt. Katalógusa incretinek: GLP-1 (W) és GIP (U) katalógusa glukagonszerű peptid 1 (GLP-1) egy inkretin, serkenti az inzulin bioszintézisét és az inzulin egy glükóz-függő módon. Az enteroendokrin L-sejtek a disztális ileum és vastagbél szintetizálnak és szekretálnak a GLP-1 válaszul tápanyag lenyelés. Lehet, hogy az endokrin és az idegi jeleket elszámolása a gyors növekedése a plazma GLP-1 étkezés után, ami minden korábban emésztett étel átutazott a bélben, és már közel a L-sejteket. A GLP-1 szintetizálódik egy inaktív molekula 37 aminosav; A hat N-terminális közül ezután hasítjuk és így az aktív formában. A GLP-1 plazma-koncentrációk alacsony éhgyomorra, növelik 5-15 perccel az étkezés után. A cirkulációs felezési ideje a GLP-1 csak 1-2 perc, mivel gyorsan lebomlik az enzim dipeptidil-peptidáz IV (DPP-4, lásd alább). A véráramba jutva, a GLP-1 eléri a célsejtek, amelyek hasnyálmirigy alfa és a béta-sejtek, hanem a sejtek más szövetekben (az idegrendszer, a szív, a vese, a tüdő, a gyomor-bél traktus) [32]. Az inzulin felszabadulását, nagymértékben összefügg az a váladék a GLP-1, amely egyike a legerősebb ismert inzulin stimuláló faktorok [33]. Katalógusa Glükóz inzulinotrop polipeptid (GIP) egy másik inkretin, szekretált a K-sejtek, amelyek megtalálhatók legnagyobb sűrűsége a duodenumban és a proximális jejunum, de ténylegesen megtalálható az egész vékonybél nyálkahártyájában [33]. A glükóz és a zsír felszívódását a fő tényezők serkentő szekrécióját GIP termelt, mint egy aktív 42 aminosav peptid. Hasonlóan a GLP-1, a plazma koncentráció nő 5-15 perccel az étkezés után, és a polipeptidet ezután hasítjuk DPP4. GIP forgalomban felezési idő 5-7 perc. Amikor GIP felszabadul a bélből a véráramba, akkor éri el a specifikus receptorok a hasnyálmirigy béta-sejteken. Néhány GIP receptorok is találhatók a zsírszövet, a csont és az agy szöveteiben. A béta-sejt, GIP indukál növekszik a cAMP-koncentráció, amely okoz megemelkedett kalciumban, így kiváltva a inzulin felszabadulását granulátumok [32, 33].
A művelet a GLP-1 és GIP nevezték a " inkretin hatás "[34]: arra utal, hogy az étkezés utáni inzulinszekréció fokozódását miatt ezeket bél-szekretált hormonok. Egészséges alanyoknál ez a hatás számlák 50-70% -a teljes inzulin válasz [34]. A T2DM betegek A "inkretin hatás" csökken, és ez függhet hibája GLP-1 és a GIP szekréciót [35].
DPP4 (P)
dipeptidil-peptidáz IV (DPP-4) egy olyan mindenütt előforduló szerin proteáz amely gyorsan lebomlik GIP és a GLP-1, valamint számos más peptidekkel. Szerepe a inaktiválását bioaktív peptidek felismerték miatt egyedülálló képessége, hogy felszabadítsák Xaa-Pro, vagy Xaa-Ala di-peptidek az N-terminális szabályozó peptidek. DPP4 számos funkcióval bír, és erősen expresszálódik a sejtek felszínén a különböző szövetekben: gyomor-bél traktus, exokrin hasnyálmirigy, a vesék, epeúti, limfoid szervek, különböző mirigyekben. Azt is megtalálható a testfolyadékok, mint például a vérplazmában. DPP4 inaktiválására számos emlős szabályozó peptidek, mint például a neuropeptidek, keringő hormonok és kemokinek. Néhány fontos DPP4 szubsztrátok neuropeptid Y, endomorfin, YY peptid, a növekedési hormont felszabadító hormon, a GLP-1 és -2, és GIP [36].
Anti-inkretin (A)
a felső bél hipotézis magában foglalja a jelenlétében valamilyen ismeretlen "tényező", amely sérül kizárása után a duodenum a GI traktusban. Ez a tényező lenne csökkentő vagy antagonizáló hatását inkretin, úgy, hogy a kizárása a nyombél és az ebből következő károsodás az anti-inkretin vezetne az inzulinszekréció fokozódását eredményezi [37]. Annak érdekében, hogy szimuláljuk Ezen hipotézis szerepelnek a modellben egy változót az "anti-inkretin" plazmakoncentráció, feltételezve, hogy az "anti-inkretin" szekretálódik a duodenumban és felszabadulását gátolja inkretinek.
Ghrelin (H)
ghrelin egy 28 aminosavból hormon, amit a gyomor és a proximális vékonybél. Fő élettani hatások orexigenia (fokozott étvágy) és a zsírtömeg növekedése. A ghrelin egy erős stimulátor a növekedési hormon (GH) felszabadulását, mivel a természetes ligandum a GH-szekretagóg receptor. Mindazonáltal bebizonyosodott, hogy a ghrelin több különböző tevékenység (stimulálása lactotroph és corticotroph szekréciót, a kardiovaszkuláris akciók, antiproliferatív hatással pajzsmirigy és emlő tumorok, gyomor motilitás és a savszekréciót szabályozás révén vagus közvetítés) [19]. Plazma ghrelin koncentráció fokozatosan emelkedik egy étkezés előtt, amely alatt változik két-háromszorosára, elérve legalább körülbelül egy óra után az étkezés: ez arra utal, hogy lehet, hogy szerepet érzékelő alacsony vércukorszint. Sőt, azt is kimutatták, hogy a ghrelin termelődik (alacsony sebesség) a hasnyálmirigy, ami arra utalhat, néhány kapcsolatban inzulin felszabadulását. Mindent összevetve, ezek a megállapítások vezetnek bevonása ghrelin a glükóz homeosztázisban, valamint a cukorbetegség fejlődését. Az utóbbi években a szerepe a ghrelin már széles körben vizsgálták, és akkor is, ha a hatásmechanizmusa még nem teljesen világos, előrelépés történt [38]. Számos tanulmány in vitro és in vivo körülmények között azt mutatják, hogy a ghrelin indukál hiperglikémia és csökkenti az inzulin szekréciót, de néhány eredmény ellentmondásos, és nem világos, hogy a csökkentést a inzulin termelés következtében közvetlen hatást a ghrelin a hasnyálmirigy béta-sejteken. Egy friss tanulmány az emberi in vivo Tong és munkatársai. [39] azt mutatja, hogy az exogén ghrelin fejt ki gátló hatást a glükóz által stimulált inzulin felszabadulását, és a glükóz eltűnésével.
A modell katalógusa A javasolt modell áll 10 közönséges differenciálegyenletek: a fiziológiai értelmében az egyes változó már a fent leírt és az 1. ábra egy blokkdiagram, ami a modell látható. d katalógusa S katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben d katalógusa t katalógusa = katalógusa - www.Booked.hu k katalógusa ds katalógusa S katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben - www.Booked.hu k katalógusa ls katalógusa S katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben + katalógusa Σ katalógusa i
= katalógusa 1 katalógusa N katalógusa m katalógusa e katalógusa egy fiatal l katalógusa s katalógusa M katalógusa i katalógusa δ katalógusa (katalógusa t katalógusa - www.Booked.hu t
i
) hotelben , katalógusa S katalógusa T katalógusa min katalógusa = katalógusa S
Tmin katalógusa (1) d katalógusa d katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben d katalógusa t
= katalógusa k katalógusa ds katalógusa S katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben - www.Booked.hu k katalógusa ld katalógusa D katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben - www.Booked.hu k katalógusa gd
D katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben , katalógusa D katalógusa T katalógusa min katalógusa = katalógusa d katalógusa Tmin katalógusa (2) d katalógusa L katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben d katalógusa t katalógusa = katalógusa k katalógusa ld d (katalógusa t katalógusa) hotelben +
k katalógusa ls S katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben - www.Booked.hu k katalógusa gl L katalógusa (
t katalógusa) hotelben , katalógusa L katalógusa T katalógusa min katalógusa = katalógusa 0 katalógusa (3) d katalógusa G katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben d katalógusa t katalógusa = katalógusa - www.Booked.hu k xg G (t) hotelben - www.Booked.hu k XGI I (t) G (t) hotelben + katalógusa fk gd D (t)
+ katalógusa k gl L (t) hotelben V g + katalógusa kg máj , katalógusa g katalógusa T katalógusa min katalógusa = katalógusa G katalógusa Tmin katalógusa (4) d katalógusa I
(katalógusa t katalógusa ) hotelben d katalógusa t katalógusa = katalógusa (katalógusa k katalógusa ig katalógusa G katalógusa (
t katalógusa) hotelben + katalógusa k katalógusa IWG katalógusa G katalógusa (katalógusa t katalógusa)
W katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben e katalógusa - www.Booked.hu λ katalógusa 01
a egy fiatal (katalógusa t katalógusa) hotelben + katalógusa k katalógusa IUG katalógusa G katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben U katalógusa (katalógusa t katalógusa) hotelben e katalógusa -