Chirurgia bariatrica e il miglioramento diabete tipo 2 meccanismi: un modello matematico

Chirurgia bariatrica e meccanismi di miglioramento diabete di tipo 2: un modello matematico
Abstract
sfondo
esiste un consenso che diverse procedure di chirurgia bariatrica producono un rapido miglioramento dell'omeostasi del glucosio in pazienti diabetici obesi, miglioramento apparentemente non correlati con il grado di eventuale perdita di peso dopo l'intervento chirurgico. Diverse ipotesi sono state suggerite per tenere conto di questi risultati: tra questi, l'anti-incretin, la grelina e le ipotesi di dumping inferiore intestinali sono stati discussi nella letteratura. Da risultati sperimentali chiare sono finora disponibile per confermare o confutare qualsiasi di queste ipotesi, nel presente lavoro un modello matematico del sistema glucosio-insulina-incretin è stato costruito, capace di esprimere questi tre meccanismi ipotizzati. Il modello è stato popolato con i valori dei parametri valutati in modo critico dalla letteratura, e simulazioni in tre scenari sono state confrontate.
Risultati
I risultati dei modelli sembrano indicare che la soppressione del rilascio di grelina è improbabile per determinare grandi cambiamenti a breve termine il controllo del glucosio. La possibile esistenza di un ormone anti-incretinico verrebbe supportato se un aumento delle concentrazioni sperimentale GIP erano evidenti post-operatorio. Dato che, al contrario, prove raccolte suggeriscono che le concentrazioni GIP diminuiscono post-operatorio, l'ipotesi di dumping inferiore-intestinale sembrerebbe descrivere il meccanismo più probabile per produrre la normalizzazione osservata di diabete di tipo 2 (DM2) dopo chirurgia bariatrica.
Conclusioni
Il modello proposto può aiutare a discriminare tra le ipotesi in competizione in un contesto in cui i dati definitivi non sono disponibili e meccanismi non sono ancora chiare.
Parole
Chirurgia bariatrica, il diabete, matematico modello, incretine Sfondo
obesità grave è uno dei maggiori problemi della società moderna, essendo legata con un ampio spettro di malattie (ad esempio le malattie cardiovascolari, sindrome metabolica, diabete di tipo 2, certo tipo di tumori [1-3] e un aumento della mortalità. Questo problema è stato espansione negli ultimi anni, quadruplicando 1968-2000, raggiungendo ormai quasi il 5% della popolazione adulta. Attualmente la soluzione più efficace e duratura per l'obesità clinicamente grave è la chirurgia bariatrica, che produce la perdita di peso tra il 50% e il 75% del peso corporeo in eccesso. Rispetto ad altri metodi in cui l'aumento di peso, spesso si ripete, con la chirurgia bariatrica l'obiettivo è in genere mantenuta [4].
Una delle principali malattie legate all'obesità è diabete di tipo 2 (DM2). Il termine "diabesity" [5] è stato infatti introdotto per riferirsi a obesità accompagnato da diabete di tipo 2. Di conseguenza, non è raro che i soggetti sottoposti a chirurgia bariatrica sono affetti da diabete. In questi casi un interessante effetto collaterale di un intervento chirurgico è stato osservato a partire dagli anni '70, cioè, diabete di tipo 2 remissione. Questo effetto è già evidente pochi giorni dopo l'intervento, vale a dire molto prima che l'inizio della perdita di peso.
Il miglioramento della glicemia nei pazienti post-bariatrica-chirurgia è stato collegato con un miglioramento precoce di insulino-resistenza post-operatorio [6, 7]. D'altra parte, è stato proposto anche un miglioramento della secrezione insulinica [8]. Inoltre, non è veramente chiaro se il miglioramento della resistenza all'insulina è immediato [6] o ritardato di alcuni mesi [9], e se potrebbe pure essere ottenuta con un regime dietetico molto rigorosa [10]. Ci sono stati negli ultimi dieci anni un consistente numero di pubblicazioni sul tema.
Uno studio di Muscelli et al. ha mostrato sensibilità all'insulina miglioramento proporzionale alla perdita di peso dopo le procedure restrittive, mentre completa reversione della sensibilità all'insulina molto tempo prima che la normalizzazione del peso corporeo è stata osservata con la chirurgia malassorbimento [11]. Nel 2006, Guidone et al. pubblicato uno studio su 10 pazienti, nei quali il diabete completamente scomparso una settimana dopo l'intervento chirurgico e la sensibilità all'insulina è stata normalizzata [12]. I possibili meccanismi implicati in questo fenomeno, come incretine [13] o la grelina [14] sono stati discussi. Normalizzazione della sensibilità all'insulina dopo chirurgia bariatrica malassorbimento potrebbe essere collegata con la riduzione dell'effetto di alcuni fattori intestinali causa di bypass intestinale [15]. Diabete remissione dopo chirurgia bariatrica può essere fattore chiave per lo sviluppo di strategie di trattamento del diabete, ma la fisiologia sottostante, allo stato attuale, non è completamente noto [16, 17]
Pertanto, meccanismi alla base della resistenza all'insulina remissione non sono ancora chiare:. Diversi ipotesi sono state proposte, ma nessuno di loro è stato ancora confermato
ci sono diversi tipi di procedure di chirurgia bariatrica, raggruppati in tre classi principali:. chirurgia bariatrica restrittiva, le procedure di malassorbimento e una combinazione dei due. chirurgia bariatrica restrittiva consiste nel ridurre le dimensioni dello stomaco, aumentando così la sazietà e ridurre l'assunzione di cibo. L'tale procedura più comune è laparoscopica bendaggio gastrico regolabile (GB). procedure Malabsorptive sono basati su bypassando una porzione dell'intestino, riducendo costantemente l'assorbimento dei nutrienti. diversione biliopancreatica (BPD) è il classico esempio di procedura di malapsorptive. Tuttavia, il tipo più comune di chirurgia bariatrica è Roux-en-Y procedura gastrica bariatrica (RYGB), una combinazione tecnica restrittiva e malabsorptive. In questo tipo di chirurgia stomaco è ridotta ad una piccola tasca prossimale, che viene poi anastomizzato digiuno, mentre il resto dello stomaco e del duodeno vengono bypassati e ricollegato al digiuno permettendo l'escrezione di gastrointestinale e succhi pancreatici.
per spiegare i meccanismi per cui procedure gastriche sono efficaci nel normalizzare la glicemia, si è supposto che la rimozione budello stesso può avere un ruolo principale nel diabete remissione, anche in considerazione del fatto che gli ormoni importanti sono secreti lì. Nel 2009 Cummings recensione le ipotesi che sono state considerate finora per spiegare i meccanismi alla base remissione del diabete [18]. Secondo questo autore, le principali ipotesi sono l'ipotesi grelina, l'ipotesi intestinale superiore e l'ipotesi intestinale inferiore.
L'ipotesi grelina [18] sostiene che il regolamento grelina potrebbe essere disturbato dopo RYGB. La grelina è un ormone secreto dallo stomaco e dell'intestino tenue prossimale soprattutto prima dei pasti, i cui principali effetti fisiologici sono aumento dell'appetito e aumento di massa grassa [19]. A sostegno dell'ipotesi grelina, diversi studi hanno dimostrato che i livelli di grelina dopo RYGB sono molto bassi. Diminuita la secrezione di grelina può diminuire l'appetito e l'assunzione di cibo, e la sua secrezione compromesso potrebbe avere un ruolo nella aumentare la tolleranza al glucosio, come la grelina può stimolare gli ormoni contro-normativo [20].
L'ipotesi intestinale inferiore sostiene che i collegamenti intestinali, creato da bariatrica chirurgia, accelerare la consegna dei nutrienti ingeriti e aumentare il rilascio di glucagone-like peptide-1 (GLP-1). GLP-1 è un incretin, un peptide secreto da enteroendocrine L-cellule, che si trovano in tutto il piccolo intestino e ad alta densità nell'ileo. GLP-1 aumenta la secrezione di insulina ed è stato anche dimostrato di aumentare la proliferazione e diminuire l'apoptosi delle cellule beta [21]. Sia RYGB e BPD creare collegamenti gastro-intestinale ed è stato dimostrato che postprandiale GLP-1 secrezione è aumentata post-operatorio [22, 23]. Sembra quindi ragionevole che dopo l'intervento chirurgico GLP-1 della secrezione può essere aumentata, determinando in tal modo una maggiore secrezione di insulina. Questo meccanismo potrebbe forse anche spiegare l'aumento della massa β-cellulare che è pensato per accompagnare post-RYGB ipoglicemia iperinsulinemica [24].
L'ipotesi intestinale superiore sostiene che per evitare il contatto delle sostanze nutritive con il duodeno è in qualche modo il processo chiave attraverso che il diabete è migliorata. Il suggerimento alla base di questa ipotesi è che alcuni tipi di fattori o processi sconosciuti dal duodeno influenzerebbe omeostasi del glucosio [18]. Il primo supporto di questa ipotesi è venuto da Rubino e Marescaux [25], che ha sperimentato una variante RYGB creazione del bypass intestinale, ma lasciando intatto lo stomaco, inducendo in tal modo la stessa discontinuità digestivo senza reanastomosis. Questo intervento, chiamato duodeno-digiunale bypass (DJB), è stato testato in diversi studi che hanno mostrato un miglioramento del diabete di tipo 2, senza riduzione del peso corporeo [20, 26-30]. Questi studi suggeriscono che l'esclusione dell'intestino prossimale di per sé
ha un ruolo nella remissione del diabete.
Nel presente lavoro, si introduce un modello matematico che descrive circa le dinamiche del sistema glucosio-insulina-incretine, consentendo la riproduzione degli effetti noti e putativi di chirurgia bariatrica sulla secrezione di insulina. Le tre ipotesi avanzate da Cummings [18] corrispondono a tre scenari specifici ottenibili assegnando valori adatti ai parametri del modello. In questo modo è possibile investigare teoricamente gli effetti dei meccanismi ipotizzati e verificare se sono compatibili, almeno qualitativamente, con la fisiologia noto in questa classe di pazienti.
Materiali e metodi
significato fisiologico dello Stato variabili
glucosio nel stomaco, duodeno, ileo e plasma (S, D, L, G)
Una volta ingeriti, il glucosio entra nello stomaco, dove la digestione inizia, e poi raggiunge il piccolo intestino, passando attraverso il piloro.
L'intestino tenue è suddiviso in duodeno, digiuno e ileo, che può anche essere suddiviso in sottosezioni [31]. Nel modello proposto si considera una divisione semplificata duodeno e ileo. Ogni sezione è costituita da diversi tipi di cellule, che secernono peptidi diversi in risposta al passaggio di nutrienti, e glucosio viene assorbito nel plasma da ciascuna sezione, con differenti tassi di assorbimento. Nel nostro modello la quantità di glucosio presente in ciascuna sezione è considerata come una variabile di stato, per simulare l'effetto di peptidi secreti e dell'assenza di una porzione intestinale dopo la chirurgia.
Insulina plasmatica (I)
Insulina è un ormone secreto dalle cellule beta pancreatiche in risposta ai crescenti livelli di concentrazioni di glucosio nel plasma. La funzione principale di insulina è quello di stimolare periferica tessuti assorbimento del glucosio e inibire la produzione di glucosio epatico. Quando la funzione dell'insulina è compromessa, sia in funzione di un difetto nella azione dell'insulina sui tessuti, o un difetto di produzione di insulina per sé, il glucosio è sufficientemente assorbiti dai tessuti o è eccessivamente prodotta dal fegato
Incretine:. GLP-1 (W) e GIP (U)
glucagone-like peptide 1 (GLP-1) è un incretin, stimola l'insulina biosintesi e la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. I enteroendocrine L-cellule del ileo distale e del colon sintetizzare e secernere GLP-1 in risposta all'ingestione di sostanze nutritive. Ci potrebbero essere segnali endocrini e neurali rappresentano il rapido aumento di plasma GLP-1 dopo un pasto, che avviene prima digerito il cibo è transitato attraverso l'intestino ed è stato in prossimità con L-cellule. GLP-1 viene sintetizzata come una molecola inattiva di 37 aminoacidi; i sei quelli N-terminale sono quindi spaccati cedendo la forma attiva. Le concentrazioni plasmatiche di GLP-1 sono bassi a digiuno, aumentano da 5 a 15 minuti dopo il pasto. La circolazione emivita per GLP-1 è solo 1-2 minuti, poiché viene rapidamente degradato dall'enzima dipeptidil peptidasi-IV (DPP4, vedi sotto). Una volta nel sangue, GLP-1 raggiunge le sue cellule bersaglio, che sono alfa del pancreas e beta-cellule, ma anche le cellule di altri tessuti (il sistema nervoso, cuore, reni, polmoni, tratto gastrointestinale) [32]. il rilascio di insulina è fortemente correlata con la secrezione di GLP-1, che è uno dei più forti fattori noti insulina stimolando [33]
. Glucosio polipeptide insulinotropico (GIP) è un altro incretine, secreta dalle cellule K-, che si trovano in più alta densità nel digiuno duodeno e prossimale, ma sono stati effettivamente trovati in tutta la mucosa intestinale piccolo [33]. Glucosio e assorbimento di grassi sono i principali fattori stimolanti la secrezione di GIP, che è prodotto come un peptide 42 aminoacidi attiva. Analogamente al GLP-1, le concentrazioni plasmatiche aumentano da 5 a 15 minuti dopo il pasto, e il polipeptide viene poi scisso da DPP4. GIP circolazione emivita è di 5-7 minuti. Quando GIP viene rilasciato dall'intestino nel flusso sanguigno, raggiunge i suoi recettori specifici sulle beta-cellule pancreatiche. Alcuni recettori GIP si trovano anche sui tessuti adiposi, ossa e cervello. Nella beta-cellule, GIP induce un aumento della concentrazione di cAMP, che provoca un aumento di calcio, innescando così la liberazione di granuli di insulina [32, 33].
L'azione di GLP-1 e GIP è stato nominato " effetto incretinico "[34]: si riferisce alla crescita post-pasto in secrezione di insulina a causa di questi ormoni intestinali-secreto. In soggetti sani spiega questo effetto per il 50-70% della risposta insulinica generale [34]. Nei pazienti diabetici tipo 2 l ' "effetto incretine" è ridotto e questo può dipendere da un difetto di GLP-1 e GIP la secrezione [35]
. DPP4 (P)
della dipeptidil-peptidasi IV (DPP4) è una proteasi serina onnipresente che degrada rapidamente GIP e GLP-1, così come molti altri peptidi. Il suo ruolo nella inattivazione di peptidi bioattivi stato riconosciuto per la sua capacità unica di liberare dipeptidi Xaa-Pro o Xaa-Ala dal N-terminale dei peptidi normativi. DPP4 ha diverse funzioni ed è fortemente espresso sulla superficie delle cellule di diversi tipi di tessuti: tratto gastrointestinale, pancreas esocrino, reni, vie biliari, organi linfoidi, varie ghiandole. Si trova anche nei fluidi corporei come il plasma sanguigno. DPP4 può inattivare molti peptidi regolatori di mammiferi, come i neuropeptidi, ormoni e chemochine circolanti. Alcuni importanti substrati DPP4 sono neuropeptide Y, endomorfine, peptide YY, ormone della crescita ormone rilasciante, GLP-1 e -2, e GIP [36].
Anti-incretine (A)
L'ipotesi intestinale superiore implica la presenza di un qualche sconosciuto "fattore" che viene compromessa dopo l'esclusione del duodeno dal tratto GI. Questo fattore sarebbe abbassare o antagonizzare l'effetto di incretine, in modo che l'esclusione del duodeno e la conseguente compromissione della anti-incretin comporterebbe un aumento della secrezione di insulina [37]. Al fine di simulare questa ipotesi abbiamo inserito nel modello di una variabile per la concentrazione plasmatica "anti-incretine", partendo dal presupposto che la "anti-incretine" è secreta dal duodeno e inibisce il rilascio di incretine.
Grelina (H)
la grelina è un ormone acido 28 amino secreto dallo stomaco e dell'intestino tenue prossimale. I suoi principali effetti fisiologici sono orexigenia (aumento dell'appetito) e aumento di massa grassa. La grelina è un forte stimolatore di rilascio dell'ormone della crescita (GH), essendo il ligando naturale del recettore secretagogo GH. Tuttavia, è stato dimostrato che la grelina ha diverse attività diverse (stimolazione della secrezione lactotroph e corticotropo, azioni cardiovascolari, effetto antiproliferativo sulla tiroide e della mammella tumori, la motilità gastrica e la regolazione della secrezione acida attraverso la mediazione vagale) [19]. aumenta la concentrazione plasmatica di grelina progressivamente prima di un pasto, durante il quale varia da due a tre volte, raggiungendo un minimo di circa un'ora dopo il pasto: questo suggerisce che essa può avere un ruolo nel rilevamento bassa di glucosio nel sangue. Inoltre, è stato dimostrato che la grelina è prodotta (a un tasso basso) dal pancreas, che possono indicare qualche relazione con rilascio di insulina. Presi insieme, questi risultati portano al coinvolgimento di grelina in omeostasi del glucosio e nello sviluppo del diabete. Negli ultimi anni, il ruolo della grelina è stato ampiamente studiato e, anche se i meccanismi di azione non sono ancora del tutto chiare, sono stati compiuti progressi [38]. Un certo numero di studi in vitro e in vivo dimostrano che la grelina induce iperglicemia e riduce la secrezione di insulina, ma alcuni risultati sono controversi e non è chiaro se il decremento della produzione di insulina è una conseguenza di un effetto diretto della grelina su cellule beta pancreatiche. Un recente studio umano in vivo da Tong et al. [39] dimostra che la grelina esogeno ha un effetto inibitorio sulla secrezione di insulina glucosio-stimolata e la scomparsa di glucosio
Il modello
Il modello proposto è composto da 10 equazioni differenziali ordinarie:. Il significato fisiologico di ogni variabile è stata descritta in precedenza in figura 1 è mostrato uno schema a blocchi che rappresenta il modello. d
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