Fedmekirurgi og mekanismer T2DM forbedring: en matematisk model

Bariatric kirurgi og mekanismer T2DM forbedring: en matematisk model
Abstract
Baggrund
Konsensus eksisterer, at flere fedmekirurgi procedurer producere en hurtig forbedring af glukose homøostase i overvægtige diabetikere, forbedring tilsyneladende ukorreleret med graden af ​​eventuel vægttab efter operationen. Adskillige hypoteser er blevet foreslået at tage højde for disse resultater: blandt disse er anti-inkretin, at ghrelin og lavere tarm dumping hypoteser blevet diskuteret i litteraturen. Da nogen klar eksperimentelle resultater er hidtil tilgængelige for at bekræfte eller afkræfte nogen af ​​disse hypoteser, i det foreliggende arbejde en matematisk model af glucose-insulin-inkretin system er blevet bygget, stand til at udtrykke disse tre postulerede mekanismer. Modellen er befolket med kritisk evalueret parameterværdier fra litteraturen, og simuleringer under de tre scenarier er blevet sammenlignet.
Resultater
Modelleringsresultaterne tyder på, at undertrykkelsen af ​​ghrelin frigivelse er usandsynligt at bestemme større ændringer i kortsigtet glucose kontrol. Den mulige eksistens af en anti-inkretinhormon ville blive støttet, hvis en eksperimentel stigning på GIP koncentrationerne var tydelige post-kirurgi. Eftersom tværtimod, opsamlet tyder på, at GIP-koncentration falde efter kirurgi, ville det nederste intestinale dumping hypotese synes at beskrive mekanismen mest tilbøjelige til at producere den observerede normalisering af type 2 diabetes mellitus (T2DM) efter fedmekirurgi.
konklusioner
foreslåede model kan hjælpe diskriminere mellem konkurrerende hypoteser i en sammenhæng, hvor de endelige data er tilgængelige og mekanismer er stadig ikke klart.
Nøgleord
fedmekirurgi, Diabetes, Matematisk model, inkretiner Baggrund
Svær fedme er et af de store problemer i det moderne samfund, er relateret til et bredt spektrum af sygdomme (f.eks hjertekarsygdomme, metabolisk syndrom, type 2-diabetes, visse slags tumorer [1-3] og øget dødelighed. Dette problem har været udvide i de seneste år, firdobling 1968-2000, nåede nu næsten 5% af den voksne befolkning. På nuværende den mest effektive og langtidsholdbare løsning til klinisk svær overvægt er fedmekirurgi, der producerer vægttab mellem 50% og 75% af overskydende kropsvægt. Sammenlignet med andre metoder, hvor vægtøgning ofte opstår igen, med fedmekirurgi målet typisk opretholdt [4].
En af de vigtigste sygdomme er knyttet til fedme er type 2 diabetes mellitus (T2DM). Udtrykket "diabesity" [5] faktisk er blevet indført for at henvise til fedme ledsaget af T2DM. Som følge heraf er det ikke sjældent, at patienter, der gennemgår fedmekirurgi påvirkes af diabetes. I sådanne tilfælde er der observeret en meget interessant bivirkning af kirurgi siden 70'erne, det vil sige, T2DM remission. Denne virkning fremgår allerede få dage efter operationen, dvs. meget tidligere end i begyndelsen af ​​vægttab.
Forbedringen af ​​glykæmi i post-bariatric-kirurgi patienter har været forbundet med en tidlig forbedring af insulinresistens efter kirurgi [6, 7]. På den anden side, har også været foreslået forbedring i insulinsekretion [8]. Endvidere er det ikke helt klart, om forbedringen i insulinresistens er umiddelbar [6] eller forsinket nogle måneder [9], og om det så godt kunne opnås ved en meget streng diæt [10]. Der har været i de seneste ti år en konsistent række publikationer om emnet.
En undersøgelse fra Muscelli et al. viste insulinfølsomhed bedring proportional med vægttab efter restriktive procedurer, mens fuldstændig reversion af insulinfølsomhed længe før legemsvægt normalisering blev observeret med malabsorptive kirurgi [11]. I 2006 Guidone et al. offentliggjort en undersøgelse af 10 patienter, hvor diabetes helt forsvundet en uge efter operationen og insulinfølsomheden blev normaliseret [12]. Mulige mekanismer impliceret i dette fænomen, såsom inkretiner [13] eller ghrelin [14] er blevet drøftet. Normalisering af insulinfølsomhed efter malabsorptive fedmekirurgi kunne forbindes med nedsættelsen af ​​virkningen af ​​nogle intestinale faktorer skyldes intestinal bypass [15]. Diabetes remission efter fedmekirurgi kan være afgørende faktor i udviklingen af ​​diabetes behandlingsstrategier, men den underliggende fysiologi, på nuværende tidspunkt, er ufuldstændigt kendt [16, 17]
Derfor mekanismerne bag insulinresistens remission er stadig ikke klart:. Flere hypoteser er blevet foreslået, men ingen af ​​dem er endnu ikke bekræftet
Der findes flere typer af fedmekirurgi procedurer, grupperet i tre hovedklasser:. restriktiv fedmekirurgi, malabsorptive procedurer og en kombination af de to. Restriktiv fedmekirurgi består i at reducere maven størrelse, hvilket øger mæthed og reducere fødeindtagelse. Den mest almindelige sådan procedure er laparoskopisk justerbar gastrisk banding (GB). Malabsorptive procedurer er baseret på at omgå en del af tarmen, således konsekvent at reducere absorptionen af ​​næringsstoffer. Biliopancreatic omdirigering (BPD) er det klassiske eksempel på malapsorptive procedure. Men den mest almindelige form for fedmekirurgi er Roux-en-Y gastrisk bariatriske procedure (RYGB), en kombination restriktiv og malabsorptive teknik. I denne form for kirurgi i maven er reduceret til et lille proximal pose, som derefter anastomeres jejunum, mens resten af ​​maven og duodenum forbigås, og tilsluttes til jejunum tillader udskillelse af gastrointestinale og bugspyt.
for at forklare de mekanismer, hvorved gastrisk bypass procedurer er effektive i at normalisere glykæmi, er det blevet antaget, at tarmen fjernelse selv kan have en hovedrolle i diabetes remission, også i lyset af det faktum, at vigtige hormoner udskilles der. I 2009 Cummings revideret de hypoteser, er blevet overvejet hidtil for at forklare mekanismerne bag diabetes remission [18]. Ifølge denne forfatter, de vigtigste hypoteser er ghrelin hypotesen, den øvre tarm hypotese og den nedre tarm hypotese.
Ghrelin hypotese [18] fastholder, at ghrelin regulering kan blive forstyrret efter RYGB. Ghrelin er et hormon, der udskilles af maven og proximale tyndtarm især før måltider, hvis vigtigste fysiologiske virkninger øget appetit og fedtmasse stigning [19]. Til støtte for ghrelin hypotesen, har flere undersøgelser vist, at ghrelin niveauer efter RYGB er meget lave. Formindsket ghrelin sekretion kan nedsætte appetitten og fødeindtagelse, og dens kompromitteret sekretion kan have en rolle i at øge glukosetolerance, som ghrelin kan stimulere counter-regulerende hormoner [20].
Lavere tarm hypotese hævder, at tarm genveje, skabt af bariatriske kirurgi, fremskynde levering af indtaget næringsstoffer og øge Glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) frigivelse. GLP-1 er et inkretin, et peptid udskilt fra enteroendocrine L-celler, som findes i hele tyndtarmen og i høj tæthed i ileum. GLP-1 øger insulinsekretion og det har også vist sig at øge proliferation og mindske apoptose af beta-celler [21]. Både RYGB og BPD skabe gastrointestinale genveje og det er blevet vist, at postprandial GLP-1-sekretion er forøget efter kirurgi [22, 23]. Det synes derfor rimeligt, at efter operationen GLP-1-sekretion kan forstærkes, hvilket fører til forøget insulinsekretion. Denne mekanisme kan måske også forklare den stigning i β-cellemasse, som menes at ledsage post-RYGB hyperinsulinæmisk hypoglykæmi [24].
Øvre tarm hypotese hævder, at undgå kontakt af næringsstoffer med tolvfingertarmen eller anden måde er den centrale proces gennem som diabetes forbedres. Forslaget på grundlag af denne hypotese er, at en form for ukendte faktorer eller processer fra duodenum ville påvirke glucosehomøostase [18]. Den første støtte til denne hypotese kom fra Rubino og Marescaux [25], der eksperimenterede en variant af RYGB skabe den tarm bypass, men forlader maven intakt, hvilket har fået samme fordøjelsessystemet diskontinuitet uden reanastomosis. Denne operation, kaldet duodenal-jejunal bypass (DJB), blev testet i flere undersøgelser, der viste en forbedring af T2DM med ingen reduktion i kropsvægt [20, 26-30]. Disse undersøgelser antyder, at udelukkelsen af ​​den proksimale tarm per se
har en rolle i diabetes remission.
I det foreliggende arbejde, introducerer vi en matematisk model, der tilnærmelsesvis beskriver dynamikken i glucose-insulin-inkretiner systemet, giver mulighed for gengivelse af de kendte og formodede virkninger af fedmekirurgi på insulinsekretion. De tre hypoteser fremført af Cummings [18] svarer til tre specifikke scenarier opnås ved at tildele passende værdier til modellens parametre. På denne måde er det muligt teoretisk at undersøge virkningerne af hypoteserne mekanismer og kontrollere, om de er forenelige, i det mindste kvalitativt, med den kendte fysiologi i denne klasse af patienter. Salg Materialer og metoder
Fysiologisk betydning af staten variabler
glucose i maven, duodenum og ileum Plasma (S, D, L, G)
når indtaget, glucose går ind i maven, hvor fordøjelsen begynder, og derefter kommer frem til tyndtarmen, der passerer gennem pylorus.
tyndtarmen er opdelt i duodenum, jejunum og ileum, som også kan opdeles i underafsnit [31]. I den foreslåede model anser vi en forenklet division duodenum og ileum. Hver sektion er sammensat af forskellige typer af celler, som udskiller forskellige peptider som reaktion på passagen af ​​næringsstoffer, og glucose absorberes i plasma fra hver sektion, med forskellige absorptionshastigheder. I vores model mængden af ​​glukose til stede i hver sektion betragtes som en tilstand variabel, for at simulere effekten af ​​udskilte peptider og af fraværet af en gut portion efter operationen.
Plasmainsulin (I)
Insulin er et hormon, der udskilles fra pancreas-beta-celler som respons på stigende niveauer af plasmaglucosekoncentrationer. Insulin vigtigste funktion er at stimulere perifert væv glukoseoptagelse og hæmmer leveren glukose produktion. Når insulin funktion er kompromitteret, enten afhængig af en defekt i virkningen af ​​insulin på væv, eller på en defekt af insulin selve produktionen, er glukose utilstrækkeligt absorberet af væv eller overdrevent produceret af leveren
inkretiner:. GLP-1 (W) og GIP (U)
glucagonlignende peptid 1 (GLP-1) er en inkretin, det stimulerer insulin biosyntese og insulinsekretion i et glucose-afhængig måde. De enteroendocrine L-cellerne i den distale ileum og colon syntetisere og udskille GLP-1 som respons på næringsstof indtagelse. Der kan være endokrine og neurale signaler tegner sig for den hurtige stigning af plasma GLP-1 efter et måltid, der sker før fordøjet mad er i transit gennem tarmen og har været i nærhed med L-celler. GLP-1 syntetiseres som et inaktivt molekyle med 37 aminosyrer; de seks N-terminale dem derefter spaltes giver den aktive form. GLP-1 plasmakoncentrationer er lave i fastende tilstand, de øger 5 til 15 minutter efter måltidet. Cirkulationen halveringstid for GLP-1 er kun 1-2 minutter, da det hurtigt nedbrydes af enzymet dipeptidylpeptidase IV (DPP4, se nedenfor). Når i blodbanen, GLP-1 når sine målceller, som er pancreas-alfa og beta-celler, men også celler fra andre væv (nervesystemet, hjerte, nyre, lunge, mave-tarmkanalen) [32]. Insulinfrigørelse er stærkt korreleret med sekretionen af ​​GLP-1, som er en af ​​de stærkeste kendte insulin-stimulerende faktorer [33].
Glucose insulinotropt polypeptid (GIP) er en anden inkretin, udskilt fra K-celler, som findes i højeste tæthed i duodenum og den proximale jejunum, men rent faktisk er fundet i hele tyndtarmens slimhinde [33]. Glucose og fedt absorption er de vigtigste faktorer, som stimulerer sekretion af GIP, der fremstilles som en aktiv 42 aminosyre peptid. I lighed med GLP-1, plasmakoncentrationer øges 5 til 15 minutter efter måltidet, og spaltes dernæst af DPP4. GIP cirkulation halveringstid er 5-7 minutter. Når GIP frigives fra tarmen ind i blodbanen, det når dets specifikke receptorer på bugspytkirtlens beta-celler. Nogle GIP-receptorer findes også på fedtvæv, knoglelidelser og hjernevæv. I beta-celle, GIP inducerer en stigning i cAMP koncentration, der forårsager en elevation på calcium, hvilket udløser frigivelsen af ​​insulin granulat [32, 33].
Virkningen af ​​GLP-1 og GIP er blevet navngivet " inkretin effekt "[34]: det henviser til den post-måltid stigning i insulinsekretion grund af disse gut-udskilte hormoner. Hos raske forsøgspersoner denne effekt udgør 50-70% af den samlede insulin respons [34]. I T2DM patienter "inkretin effekt" er reduceret, og dette kan afhænge af en defekt i GLP-1 og GIP sekretion [35].
DPP4 (P)
dipeptidylpeptidase IV (DPP4) er en allestedsnærværende serinprotease som hurtigt nedbryder GIP og GLP-1 samt mange andre peptider. Dets rolle i inaktivering af bioaktive peptider blev anerkendt på grund af dets enestående evne til at befri Xaa-Pro eller Xaa-Ala-dipeptider fra N-terminalen af ​​regulatoriske peptider. DPP4 har flere funktioner og udtrykkes kraftigt på overfladen af ​​celler af forskellige slags væv: mavetarmkanal, exokrine bugspytkirtel, nyrer, galdevejene, lymfoide organer, forskellige kirtler. Det er også fundet i kropsvæsker såsom blod plasma. DPP4 kan inaktivere mange mammale regulatoriske peptider, såsom neuropeptider, cirkulerende hormoner og kemokiner. Nogle vigtige DPP4 substrater er neuropeptid Y, endomorfin, peptid YY, væksthormon-releasing hormon GLP-1 og -2, og GIP [36].
Anti-inkretin (A)
Den øverste tarm hypotese indebærer tilstedeværelse af en slags ukendt "faktor", som er kompromitteret efter udelukkelse af duodenum fra mavetarmkanalen. Denne faktor ville være at sænke eller modvirke virkningen af ​​Inkretinerne, således at udelukkelsen af ​​duodenum og den deraf følgende forringelse af det anti-inkretin ville føre til en stigning i insulinsekretion [37]. For at simulere denne hypotese vi medtaget i modellen en variabel for "anti-inkretin" plasmakoncentration, idet det antages, at den "anti-inkretin" secerneres fra duodenum og hæmmer frigivelsen af ​​Inkretinerne.
Ghrelin (H)
Ghrelin er et 28 aminosyre hormon udskilles af maven og proximale tyndtarm. Dens vigtigste fysiologiske virkninger er orexigenia (øget appetit) og fedtmasse stigning. Ghrelin er en stærk stimulator af væksthormon (GH) frigivelse, er den naturlige ligand af GH secretagogue receptor. Ikke desto mindre har det vist sig at ghrelin har flere forskellige aktiviteter (stimulering af lactotroph og corticotroph sekretion, kardiovaskulære handlinger, antiproliferativ virkning på skjoldbruskkirtlen og brysttumorer, gastrisk motilitet og syresekretion regulering gennem vagal mægling) [19]. Plasma ghrelin koncentrationen øges progressivt før et måltid, hvor det varierer med to- gange og når et minimum omkring en time efter måltidet: dette tyder på, at det kan have en rolle i sensing lavt blodsukker. Endvidere er det blevet vist, at ghrelin fremstilles (ved en lav hastighed) fra bugspytkirtlen, som kan indebære en vis forbindelse med insulinfrigivelse. Tilsammen disse resultater fører til inddragelse af ghrelin i glukose homøostase og diabetes udvikling. I de senere år rolle ghrelin er blevet bredt undersøgt og, selv om de virkningsmekanismer er stadig ikke helt klar, er der gjort fremskridt [38]. En række undersøgelser in vitro og in vivo viser, at ghrelin inducerer hyperglykæmi og reducerer insulinsekretion, men nogle resultater er kontroversielle, og det er ikke klart, om formindskelsen i insulinproduktionen er en konsekvens af en direkte virkning af ghrelin på bugspytkirtlens beta-celler. En nylig undersøgelse med mennesker in vivo ved Tong et al. [39] viser, at exogent ghrelin har en inhiberende virkning på glucose-stimuleret insulinfrigivelse og glucose forsvinden
model
foreslåede model består af 10 ordinære differentialligninger:. Den fysiologiske betydning af hver variabel er blevet beskrevet ovenfor og i figur 1 er vist et blokdiagram, der repræsenterer modellen. d
S Hotel (
t
)
d
t
=
-
k
ds
S Hotel (
t
)
-
k
ls
S Hotel (
t
)
+
Σ
i
=
1
N
m
e
en
l
s
M
jeg
δ
(
t
-
t
jeg
)
,
S
T
min
=
S
Tmin Hotel (1) d
d
(
t
)
d
t
=
k
ds
S Hotel (
t
)
-
k
ld
D
(
t
)
-
k
gd
D
(
t
)
,
D
T
min
=
d
Tmin
(2) d
L Hotel (
t
)
d
t
=
k
ld d (
t
)
+
k
ls S Hotel (
t
)
-
k
gl L
(
t
)
,
L
T
min
=
0 Hotel (3) d
G Hotel (
t
)
d
t
=
-
k xg G (t)
-
k xGI I (t) G (t)
+
fk gd D (t)
+
k gl L (t)
V g +
kg lever ,
g
T
min
=
G
Tmin
(4) d
jeg
(
t
)
d
t
=
(
k
ig
G Hotel (
t
)
+
k
IAG
G Hotel (
t
)
W Hotel (
t
)
e
-
λ
01
en a
(
t
)
+
k
IUG
G
(
t
)
U Hotel (
t
)
e
-

• Effektiviteten af ​​ultralyd i at kontrollere placeringen af ​​en nasogastrisk sonde hos patienter med lavt bevidsthed på en nødsituation center
• Identifikation af hidtil ukendte cyclooxygenase-2-afhængige gener i Helicobacter pylori infektion in vivo