Bariatrische chirurgie en T2DM verbetering mechanismen: een wiskundig model

Bariatrische chirurgie en T2DM mechanismen verbetering: een wiskundig model
Abstracte achtergrond
consensus bestaat dat een aantal bariatrische chirurgie procedures te produceren een snelle verbetering van de glucose homeostase bij obese patiënten met diabetes, verbetering blijkbaar niet gecorreleerd met de mate van eventuele gewichtsverlies na de operatie. Verschillende hypotheses zijn voorgesteld om rekening te houden deze resultaten: Hiervan hebben de anti-incretine de ghreline en de lagere-intestinale dumping hypothesen in de literatuur besproken. Omdat geen duidelijke experimentele resultaten zijn tot nu toe beschikbaar voor een wiskundig model van de glucose-insuline-hormoonsysteem bevestigen of weerleggen geven deze hypothesen in dit werk is opgebouwd, kan worden uitgedrukt drie veronderstelde mechanismen. Het model is bevolkt met kritisch beoordeeld parameter waarden uit de literatuur, en simulaties in het kader van de drie scenario's zijn vergeleken.
Resultaten
Het modelleren resultaten lijken erop te wijzen dat de onderdrukking van ghreline release is het onwaarschijnlijk dat grote veranderingen in de vast te stellen korte termijn glucose controle. Het mogelijke bestaan ​​van een anti-incretinehormoon worden ondersteund als een experimentele toename van GIP concentraties waren duidelijk na de ingreep. Aangezien daarentegen verzamelde aanwijzingen dat GIP concentraties verlagen na de operatie, zou het lagere intestinale dumping hypothese lijkt het mechanisme meest waarschijnlijk waargenomen normalisatie van Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) hebben na bariatrische chirurgie beschrijven.
Conclusies
Het voorgestelde model kan helpen onderscheid tussen concurrerende hypothesen in een context waar de definitieve gegevens niet beschikbaar zijn en mechanismen zijn nog steeds niet duidelijk.
Sleutelwoorden
bariatrische chirurgie, Diabetes, Mathematisch model, incretines Achtergrond
Ernstige obesitas is een van de grootste problemen van de moderne maatschappij, wordt geassocieerd met een breed spectrum van ziekten (bijvoorbeeld cardiovasculaire ziekte, metabool syndroom, type 2 diabetes, bepaalde soorten tumoren [1-3] en verhoogde mortaliteit. Dit probleem is uitbreiden afgelopen jaren verviervoudigd 1968-2000, tot nu bijna 5% van de volwassen bevolking. Op dit moment is de meest effectieve en duurzame oplossing voor klinisch ernstige obesitas is bariatrische chirurgie, die gewichtsverlies produceert tussen de 50% en 75% van overtollige lichaamsgewicht. In vergelijking met andere methoden waarbij gewichtstoename vaak terugkomt, met bariatrische chirurgie de doelstelling wordt meestal gehouden [4].
Een van de belangrijkste ziekten die verband houden met obesitas is diabetes mellitus type 2 (T2DM). De term "diabesity" [5] daadwerkelijk is ingevoerd om te verwijzen naar obesitas gepaard met T2DM. Bijgevolg is het niet ongewoon dat patiënten bariatric chirurgie worden getroffen door diabetes. In dergelijke gevallen is een zeer interessant neveneffect van de operatie is waargenomen sinds de jaren '70, dat wil zeggen, T2DM remissie. Dit effect is al duidelijk paar dagen na de operatie, dat wil zeggen veel eerder dan aan het begin van gewichtsverlies. Ondernemingen De verbetering van de glycemie in post-bariatrische chirurgie patiënten is in verband gebracht met een vroege verbetering van de insulineresistentie na de operatie [6, 7]. Anderzijds is verbeterd insulinesecretie ook voorgesteld [8]. Verder is het niet duidelijk of de verbetering van de insulineresistentie onmiddellijk [6] of vertraagd enkele maanden [9], en of het ook kan worden verkregen door een streng dieet regime [10]. Er zijn in de afgelopen tien jaar een consistent aantal publicaties over het onderwerp.
Een studie van Muscelli et al. toonde insulinegevoeligheid verbetering evenredig met gewichtsverlies na restrictieve procedures, terwijl volledige omkering van insulinegevoeligheid lang voor normalisatie lichaamsgewicht werd waargenomen bij malabsorptieve chirurgie [11]. In 2006, Guidone et al. een studie gepubliceerd op 10 patiënten, waarbij diabetes één week volledig verdwenen na operatie en insulinegevoeligheid werd genormaliseerd [12]. Mogelijke mechanismen betrokken bij dit verschijnsel, zoals incretins [13] of ghreline [14] besproken. Normalisatie van insulinegevoeligheid na malabsorptieve bariatric chirurgie kunnen worden gekoppeld aan de reductie van het effect van bepaalde factoren darm door intestinale bypass [15]. Diabetes remissie na bariatrische chirurgie kan belangrijke factor in de ontwikkeling van diabetes behandelingsstrategieën, maar de onderliggende fysiologie, op dit moment, is niet volledig bekend [16, 17] zijn
Daarom onderliggende mechanismen van insulineresistentie kwijtschelding nog steeds niet duidelijk. Verscheidene hypothesen zijn voorgesteld, maar geen daarvan is nog niet bevestigd
Er zijn verschillende soorten bariatric chirurgische procedures, gegroepeerd in drie klassen:. beperkend bariatric chirurgie, malabsorptieve procedures en een combinatie van beide. Restrictieve bariatrische chirurgie bestaat in het verminderen van de maag grootte, waardoor de verzadiging en het verminderen van voedselinname. De meest voorkomende een dergelijke procedure is laparoscopische verstelbare maagband (GB). Malabsorptieve procedures zijn gebaseerd op het omzeilen van een gedeelte van de darm, waardoor steeds de opname van voedingsstoffen verminderen. Biliopancreatic afleiding (BPD) is het klassieke voorbeeld van malapsorptive procedure. Echter, de meest voorkomende vorm van bariatrische chirurgie is Roux-en-Y gastric bariatrische procedure (RYGB), een combinatie restrictief en malabsorptive techniek. In dit soort operatie de maag wordt verkleind tot een klein proximaal zakje, dat vervolgens wordt geanastomoseerd naar het jejunum, terwijl de rest van de maag en het duodenum worden omzeild, en weer met de jejunum waardoor de uitscheiding van maag- en Pancreassap.
om de mechanismen waarmee gastric bypass procedures effectief zijn bij het normaliseren van de glycemie verklaren, werd verondersteld dat de darm verwijdering zelf een hoofdrol bij diabetes remissie hebben, mede gezien het feit dat er belangrijke hormonen worden uitgescheiden. In 2009 Cummings beoordeeld de hypothesen die tot nu toe hebben overwogen om de mechanismen die ten grondslag liggen aan diabetes vergeving [18] uit te leggen. Volgens deze auteur, de belangrijkste hypotheses zijn de ghreline hypothese, de bovenste intestinale hypothese en het lagere intestinale hypothese. Ondernemingen De ghreline hypothese [18] stelt dat ghreline regulering zou kunnen worden verstoord na RYGB. Ghreline is een hormoon dat door de maag en dunne darm proximale bijzonder voor de maaltijd, waarvan de voornaamste fysiologische effecten verhoogde eetlust en vetmassa [19]. Ter ondersteuning van de ghreline hypothese, hebben verschillende studies aangetoond dat ghreline niveaus na RYGB zijn zeer laag. Verminderde ghrelinesecretie kan de eetlust en voedselinname te verlagen, en zijn gecompromitteerd afscheiding kan een rol spelen bij het vergroten van glucose tolerantie, als ghreline contra-regulerende hormonen kunnen stimuleren [20]. Ondernemingen De lagere intestinale hypothese stelt dat intestinale snelkoppelingen, gecreëerd door bariatrische operatie, versnellen levering van ingenomen voedingsmiddelen en verhoging Glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) release. GLP-1 is een incretine, een peptide afgescheiden van entero-endocriene L-cellen, die overal in de dunne darm en in hoge dichtheid in het ileum. GLP-1 verhoogt insulinesecretie en het is ook aangetoond dat proliferatie verhogen en de apoptose van beta-cellen [21]. Zowel RYGB en BPD creëren gastro-intestinale snelkoppelingen en het is aangetoond dat postprandiale GLP-1 uitscheiding verhoogd postchirurgische [22, 23]. Het lijkt dus redelijk na operatie GLP-1 uitscheiding kan worden verbeterd, hetgeen leidt tot verhoogde insulinesecretie. Dit mechanisme kan misschien ook de toename van β-cel massa waarvan wordt gedacht dat post-RYGB hyperinsulinemic hypoglykemie [24] vergezellen verklaren. Ondernemingen De bovenste intestinale hypothese stelt dat het vermijden van het contact van voedingsstoffen met de twaalfvingerige darm is een of andere manier de sleutel proces die diabetes verbeterd. De suggestie aan de basis van deze hypothese is dat een of andere onbekende factoren of processen van het duodenum glucose homeostase [18] zou beïnvloeden. De eerste drager om deze hypothese kwam van Rubino en Marescaux [25], die een variant van RYGB creëren van de intestinale bypass maar waarbij de maag intact, dus dezelfde spijsverteringsstelsel discontinuïteit induceren zonder reanastomosis geëxperimenteerd. Deze operatie, genaamd duodenum-jejunum bypass (DJB) werd getest in verscheidene studies die een verbetering toonde T2DM zonder vermindering van lichaamsgewicht [20, 26-30]. Deze studies suggereren dat de uitsluiting van de proximale darm op zichzelf
een rol speelt bij diabetes remissie.
In het onderhavige werk, introduceren we een mathematisch model, dat ongeveer beschrijft de dynamiek van de glucose-insuline-incretines systeem, waardoor de reproductie van de bekende en vermeende effecten obese operatie aan insulinesecretie. De drie hypothesen bevorderd door Cummings [18] corresponderen met drie scenario's worden verkregen door het toewijzen van geschikte betekenissen voor de modelparameters. Op deze wijze is het mogelijk om theoretisch onderzoek naar de effecten van de veronderstelde mechanismen en gaan of zij verenigbaar zijn, althans kwalitatief, met de bekende fysiologie in deze klasse patiënten.
Materialen en werkwijzen
fysiologische betekenis van de staat variabelen
glucose in maag, duodenum, ileum en Plasma (S, D, L, G)
Eenmaal ingenomen, glucose gaat in de maag, waar de spijsvertering begint, en bereikt vervolgens de dunne darm, die door de pylorus.
dunne darm bestaat uit duodenum, jejunum en ileum, die ook kunnen worden verdeeld in onderafdelingen [31]. In het voorgestelde model beschouwen we een vereenvoudigde indeling in de twaalfvingerige darm en de dunne darm. Elke sectie is opgebouwd uit verschillende soorten cellen, die verschillende peptiden uitscheiden in reactie op de doorgang van voedingsstoffen en glucose wordt geabsorbeerd in plasma van elke sectie, met verschillende absorptiesnelheden. In ons model de hoeveelheid glucose in elke sectie wordt beschouwd als een toestandvariabele, teneinde het effect van uitgescheiden peptiden en de afwezigheid van een darm gedeelte na de operatie gesimuleerd.
Plasma insuline (I)
Insuline is een hormoon van pancreatische beta-cellen in reactie op stijgende plasmaglucoseconcentraties. Insuline hoofdfunctie is om perifere weefsels meer glucose stimuleren en remmen glucoseproductie door de lever. Wanneer insulinewerking wordt aangetast, of afhankelijk van een defect in de werking van insuline op weefsel of op een defect van insulineproductie zelf wordt glucose onvoldoende geabsorbeerd door weefsels of overmatig door de lever
incretines. GLP-1 (w) en GIP (U)
Glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1) is een incretine stimuleert insuline biosynthese en secretie van insuline in een glucose-afhankelijke wijze. De entero-endocriene L-cellen van de distale ileum en colon synthetiseren en secreteren GLP-1 in respons op voedingsstoffen inname. Er kunnen endocriene en neurale signalen boekhouding voor de snelle toename van plasma GLP-1 na een maaltijd, die vóór gebeurt verteerde voedsel is doorgevoerd door de darm en is in de nabijheid van de L-cellen zijn. GLP-1 wordt gesynthetiseerd als een inactieve molecuul van 37 aminozuren; de zes N-eindstandige die vervolgens gesplitst waardoor de actieve vorm. GLP-1 plasma-concentraties zijn laag in nuchtere toestand, ze verhogen 5 tot 15 minuten na de maaltijd. De circulatie halfwaardetijd van GLP-1 is slechts 1-2 minuten, aangezien het snel wordt afgebroken door het enzym Dipeptidyl-peptidase IV (DPP-4, zie hieronder). Eenmaal in de bloedbaan, GLP-1 bereikt zijn doelwitcellen die pancreas alfa en beta-cellen, maar ook cellen uit andere weefsels (het zenuwstelsel, hart, nieren, longen, maagdarmkanaal) [32] zijn. Insulineafgifte is sterk gecorreleerd aan de secretie van GLP-1, dat een van de sterkste bekende insuline stimulerende factoren [33].
Glucose Insulinotropic Polypeptide (GIP) is een incretine, uitgescheiden door K-cellen, die in hoogste dichtheid in het duodenum en proximale jejunum, maar daadwerkelijk gevonden in de gehele dunne darm mucosa [33]. Glucose en vetopname zijn de belangrijkste factoren stimuleren secretie van GIP, dat wordt geproduceerd als een actieve 42 aminozuur peptide. Net als GLP-1, plasmaconcentraties nemen 5 tot 15 minuten na de maaltijd en het polypeptide wordt vervolgens gesplitst door DPP4. GIP circulatie halfwaardetijd is 5-7 minuten. Wanneer GIP vrijkomt uit de darm naar de bloedbaan, bereikt de specifieke receptoren op pancreatische beta-cellen. Sommige GIP receptoren zijn ook te vinden op het vetweefsel, bot en hersenweefsel. In de beta-cellen, GIP induceert een toename van cAMP concentratie, die een verhoging veroorzaakt in calcium, waardoor triggering de afgifte van insuline korrels [32, 33]. Ondernemingen De werking van GLP-1 en GIP is benoemd tot de " incretine-effect "[34]: het verwijst naar de post-maaltijd verhoging van de insulinesecretie vanwege deze darm uitgescheiden hormonen. Bij gezonde proefpersonen verklaart dit effect voor 50-70% van de totale insulinerespons [34]. In T2DM patiënten het "incretine-effect" wordt verlaagd, kan afhangen van een defect in GLP-1 en GIP-uitscheiding [35].
DPP4 (P)
Dipeptidyl-peptidase IV (DPP-4) is een alomtegenwoordige serineprotease die snel afbreekt GIP en GLP-1 en vele andere peptiden. Zijn rol in de inactivatie van bioactieve peptiden herkend door zijn unieke vermogen om Xaa-Xaa-Pro of Ala dipeptiden bevrijden van de N-terminus van regulerende peptiden. DPP4 heeft verschillende functies en wordt sterk tot expressie gebracht op het oppervlak van cellen van verschillende weefsels: maagdarmkanaal, exocriene pancreas, nieren, galwegen, lymfoïde organen, verschillende klieren. Het wordt ook gevonden in lichaamsvloeistoffen zoals bloedplasma. DPP4 kan inactiveren veel zoogdieren regulerende peptiden, zoals neuropeptiden, circulerende hormonen en chemokines. Enkele belangrijke DPP4 substraten neuropeptide Y, endomorfine, peptide YY, groeihormoon-afgevend hormoon, GLP-1 en -2, en GIP [36].
Anti-incretine (A) of the bovenste darm hypothese impliceert aanwezigheid van een of andere onbekende "factor" die is aangetast na uitsluiting van de twaalfvingerige darm uit het spijsverteringskanaal. Deze factor zou verlagen of tegenwerken van het effect van incretines, zodat de uitsluiting van het duodenum en de daaruit voortvloeiende aantasting van de anti-incretine zou leiden tot een verhoging van de insulinesecretie [37]. Om deze hypothese we in het model een variabele voor het "anti-incretine" plasmaconcentratie simuleren, ervan uitgaande dat de "anti-incretine" wordt afgescheiden van de twaalfvingerige darm en remt de afgifte van incretines.
Ghreline (H)
Ghreline is een 28 aminozuur hormoon dat door de maag en proximale dunne darm. De belangrijkste fysiologische effecten zijn orexigenia (verhoogde eetlust) en vetmassa verhogen. Ghreline is een krachtige stimulator van groeihormoon (GH) release, zijnde de natuurlijke ligand van de GH-secretagoog receptor. Niettemin werd aangetoond dat ghreline verschillende activiteiten (stimulering van lactotroph en corticotrope secretie, cardiovasculaire acties antiproliferatieve effect op de schildklier en borsttumoren, gastrische motiliteit en zuursecretie regulering tot vagale bemiddeling) [19]. Plasma ghreline concentratie progressief toeneemt voor de maaltijd, waarbij het varieert van twee- tot drievoudig, tot een minimum ongeveer één uur na de maaltijd: deze suggereert dat deze een rol bij het waarnemen lage bloedglucose kunnen hebben. Bovendien is aangetoond dat ghreline wordt geproduceerd (met een lage snelheid) uit de pancreas, die enig verband met insulineafgifte kunnen wijzen. Samengevat, deze bevindingen leiden tot de betrokkenheid van ghreline in glucose homeostase en bij diabetes ontwikkelen. In de afgelopen jaren de rol van ghreline is op grote schaal onderzocht en, zelfs indien het werkingsmechanisme nog niet volledig duidelijk is vooruitgang geboekt [38]. Een aantal studies in vitro en in vivo aangetoond dat ghreline induceert hyperglycemie en vermindert de insulinesecretie, maar de resultaten zijn controversieel en het is niet duidelijk of de afname in insulineproductie is een gevolg van een direct effect van ghreline op pancreatische beta-cellen. Een recente studie bij mensen in vivo door Tong et al. [39] blijkt dat exogeen ghreline een remmend effect op door glucose gestimuleerde insuline en glucose verdwijning
Het model
voorgestelde model is samengesteld uit 10 gewone differentiaalvergelijkingen. De fysiologische betekenis van elk variabel is hierboven beschreven en in figuur 1 een blokschema dat het model weergegeven. d
S
(
t
)
d
T Shirts =
-
k
ds
S
(
t
)
-
k
ls
S
(
t
)
+
Σ
i
=
1
N
m
e
een
l
s
M
i
δ
(
t Shirts -
t
i
)
,
S
T
min
=
S
Tmin
(1) d
d
(
t
)
d
t
=
k
ds
S
(
t
)
-
k
ld
D
(
t
)
-
k
gd
D
(
t
)
,
D
T
min
=
d
Tmin
(2) d
L
(
t
)
d
t Shirts =
k
ld d (
t
)
+
k
ls S
(
t
)
-
k
gl L
(
t
)
,
L
T
min
=
0
(3) d
G
(
t
)
d
t Shirts =
-
k xg G (t)
-
k XGI I (t) G (t)
+
fk gd D (t)
+
k gl L (t)
V g +
kg lever ,
g
T Shirts min
=
G
Tmin
(4) d
I
(
t
)
d
t Shirts =
(
k
ig
G
(
t
)
+
k
IAG
G
(
t
)
w
(
t
)
e
-
λ
01
a a
(
t
)
+
k
IUG
G
(
t
)
U
(
t
)
e
-

• De effectiviteit van echografie in het verifiëren van de plaatsing van een neussonde bij patiënten met een laag bewustzijn bij een noodsituatie center
• Identificatie van nieuwe cyclooxygenase-2-afhankelijke genen in Helicobacter pylori-infectie in vivo