BARIATRIC chirurgija ir T2DM tobulinimo priemonės: matematinis model

BARIATRIC chirurgija ir T2DM tobulinimo priemonės: matematinis modelis
Anotacija
fone
sutarimo, kad keli BARIATRIC chirurgijos procedūros gamina greitą pagerėjimą gliukozės homeostazės nutukusiems cukriniu diabetu sergantiems pacientams, tobulinimas, matyt uncorrelated su galutinio svorio laipsnį po operacijos. Keletas hipotezių buvo pasiūlyta sudaryti šių rezultatų: tarp jų, anti-inkreatino, The ghrelin ir Žemųjų trakto antidempingo hipotezės buvo aptarti literatūroje. Nuo jokių aiškių eksperimentiniai rezultatai yra iki šiol galima patvirtinti arba paneigti bet kurį iš šių hipotezių, šiame darbe matematinį modelį gliukozės insulino inkreatino sistemos buvo pastatytas, sugebantį išreikšti šiuos tris postuluojama mechanizmus. Šis modelis buvo apgyvendintas su kritiškai vertintų parametrų reikšmių iš literatūros, ir buvo palyginti modeliavimas pagal tris scenarijus.
Rezultatai Viesbutis The modeliavimo rezultatais, atrodo, rodo, kad ghrelin išleidimo sulaikymas yra mažai tikėtina, kad nustatyti pagrindinius pokyčius trumpalaikis gliukozės kontrolę. Galimu anti-inkreatino hormono būtų palaikomas, jei eksperimentinis padidėjimas BĮN koncentracija buvo akivaizdus po operacijos. Atsižvelgiant į tai, kad, priešingai, surinkti duomenys rodo, kad GIP koncentracijos sumažėjimas po operacijos, tuo mažiau trakto dempingo hipotezė atrodytų apibūdinti mechanizmą labiausiai tikėtiną gaminti pastebėtam normalizuoti 2 tipo cukriniu diabetu (T2DM) po BARIATRIC operacijos.
Išvados Viesbutis The siūlomą modelį gali padėti diskriminuojami konkuruojančių hipotezių tai, kai galutinės duomenų nėra ir mechanizmai vis dar nėra aiški.
Raktiniai žodžiai
BARIATRIC chirurgija, Diabetas, matematinis modelis, Inkretinai faktai
didelis nutukimas yra viena iš pagrindinių problemų, šiuolaikinės visuomenės, nes ji susijusi su plataus spektro ligų (pvz širdies ir kraujagyslių ligos, metabolinio sindromo, 2 tipo cukrinis diabetas, tam tikros rūšies auglių [1-3] ir padidėjusio mirtingumo. Ši problema buvo plečia pastaraisiais metais, keturiskart nuo 1968 iki 2000, dabar sudaro beveik 5% suaugusių gyventojų. Šiuo metu pats efektyviausias ir ilgalaikis sprendimas kliniškai sunki nutukimas yra BARIATRIC chirurgija, kuri gamina svorio tarp 50% ir 75% perteklinių kūno svorio. Palyginti su kitais metodais, kurioje svorio padidėjimas dažnai kartojasi, su BARIATRIC operacijos tikslas yra paprastai prižiūrimi [4].
Vienas iš pagrindinių ligų, susijusių su nutukimu yra 2 tipo cukrinis diabetas (T2DM). Terminas "diabesity" [5] buvo iš tiesų pristatė kreiptis į nutukimo lydimas T2DM. Kaip pasekmė, tai nėra reta, kad dalykai, kuriems atliekama Bariatric operacija paveikė diabetu. Tokiais atvejais labai įdomus šalutinis poveikis operacijos buvo pastebėta nuo 70-ųjų, tai yra, T2DM remisija. Šis poveikis yra jau akivaizdūs kelių dienų po operacijos, ty daug anksčiau nei svorio pradžioje.
Glikemiją pasibaigus BARIATRIC-chirurgijos pagerėjimą pacientams buvo susijęs su ankstyvuoju gerinimo atsparumo insulinui po operacijos [6, 7]. Kita vertus, pagerėjimas insulino sekrecijos taip pat buvo pasiūlyta [8]. Be to, ji yra ne tikrai aišku, ar į atsparumo insulinui padidėjimo yra neatidėliotinas [6] arba atidėtas keletą mėnesių [9], ir, ar ji taip pat gali būti gaunamas labai griežtai dietos režimo [10]. Būta per pastarąjį dešimtmetį nuosekliai skaičius publikacijų šia tema.
Tyrimu Muscelli et al. parodė, insulino jautrumo pagerinimo proporcingas svorio po ribojančios tvarkos, o visiškai sugrįžta jautrumo insulinui ilgai, kol kūno svorio normalizavimo buvo pastebėtas su malabsorptive operacijos [11]. 2006 Guidone et al., paskelbė studiją apie 10 pacientų, kurioje diabetas visiškai išnyko vieną savaitę po operacijos ir jautrumas insulinui normalizavosi [12]. Galimi mechanizmai, besiverčiantys šiuo reiškiniu, kaip antai Inkretinai [13] arba ghrelin [14] buvo aptarti. Normalizavimas jautrumą insulinui po malabsorptive BARIATRIC operacijos gali būti susijęs su kai kurių žarnyno veiksnių poveikio sumažinimo dėl žarnyno aplinkkelio [15]. Diabetas remisija po BARIATRIC operacijos gali būti pagrindinis veiksnys, nuo diabeto gydymo strategijas, tačiau pagrindinės fiziologija, šiuo metu yra nepilnai žinoma [16, 17]
Todėl mechanizmus, sukeliančius atsparumą insulinui remisija vis dar nėra aišku. Keletas buvo pasiūlyta hipotezė, tačiau nė vienas iš jų buvo patvirtinta dar
Už yra keletas tipų svorio mažinimo chirurgija procedūras, sugrupuoti į tris pagrindines klases:. ribojančios BARIATRIC chirurgija, malabsorptive procedūras ir iš dviejų derinys. Riboto BARIATRIC chirurgija sudaro sumažinti skrandžio dydį, taip padidinant sotumo ir sumažinti maisto kiekį. Dažniausiai tokia procedūra yra laparoskopinės reguliuojamas skrandžio laminavimo (GB). Malabsorptive procedūros remiasi aplenkiant apie žarnyne dalį, tokiu būdu nuosekliai sumažinti maistinių medžiagų absorbciją. Biliopancreatic diversija (BPD) yra klasikinis pavyzdys malapsorptive tvarka. Tačiau labiausiai paplitęs tipas BARIATRIC operacijos yra Roux-en-Y skrandžio BARIATRIC procedūra (RYGB), derinys ribojantis ir malabsorptive technika. Šiame operacijos rūšies sumažėjęs skrandžio į mažą proksimalinės maišelyje, kuris yra tada įsiūtos į tuščiosios, o skrandžio ir dvylikapirštės žarnos poilsio, yra atjungtos, ir vėl prijungiamas tuščiosios, leidžiančių su virškinimo trakto ir kasos sulčių išsiskyrimą.
siekiant paaiškinti mechanizmus, pagal kurią skrandžio šuntavimo procedūros būtų veiksmingos normalizuoti glikemiją, ji buvo manoma, kad pati žarnyno pašalinimas gali turėti pagrindinį vaidmenį diabeto remisija, taip pat atsižvelgiant į tai, kad svarbūs hormonai yra ten išskiriami. 2009 Cummings peržiūrėjo hipotezes, kurios buvo laikomos iki šiol paaiškinti mechanizmus, sukeliančius cukrinį remisija [18]. Pasak šio autoriaus, pagrindiniai hipotezės yra ghrelin hipotezė, viršutinė žarnyno hipotezė ir apatinę žarnyno hipotezė.
Ghrelin hipotezę [18] teigia, kad ghrelin reglamentavimas gali būti sutrikdyta po RYGB. Ghrelin yra hormonas išsiskiria skrandžio ir proksimalinės plonosios žarnos ypač prieš valgį, kurių pagrindinis fiziologinis poveikis yra padidėjęs apetitas ir riebalų masė padidėjo [19]. Grįsdama ghrelin hipotezę, keli tyrimai parodė, kad ghrelin lygiai po RYGB yra labai mažos. Sumažėjęs ghrelin sekrecija gali sumažinti apetitą ir suvartojamo maisto kiekį ir jo pavojus sekrecija gali turėti vaidmenį didinant gliukozės toleravimą, kaip ghrelin gali skatinti counter-reguliavimo hormonus [20].
Apatinė žarnyno hipotezė teigia, kad žarnyno nuorodos, sukūrė Bariatric chirurgija, pagreitinti pristatymą suvartoti maistinių medžiagų ir padidinti į gliukagoną panašaus peptido-1 (GLP-1) išleidimo. GLP-1 yra inkreatino, peptidas, išskiriami iš enteroendokrininė L-ląstelių, kurios yra aptinkama visame plonosiose žarnose ir didelio tankio į klubinės žarnos. GLP-1 padidina insulino sekreciją ir jis taip pat buvo įrodyta, kad padidinti proliferaciją ir mažėjimą apoptozę beta-ląstelių [21]. Tiek RYGB ir BPD sukurti virškinimo trakto nuorodas ir buvo įrodyta, kad po valgio GPP-1 sekrecijos padidėja po operacijos [22, 23]. Todėl atrodo pagrįsta, kad po operacijos GPP-1 sekrecijos gali būti sustiprintas, taip sudarydamos sąlygas didesniam insulino sekrecijos. Šis mechanizmas galbūt gali taip pat paaiškinti į β-ląstelių masės, kad yra manoma, kad kartu post-RYGB hyperinsulinemic hipoglikemiją [24] padidėjimą.
Viršutinė žarnyno hipotezė teigia, kad siekiant išvengti maistinių medžiagų sąlyčio su dvylikapirštės žarnos kažkaip raktas procesas, kuri diabetas yra tobulinama. Pasiūlymas šio hipoteze yra ta, kad kai kurie iš nežinomų veiksnių ar procesų natūra iš dvylikapirštės žarnos turėtų įtakos gliukozės homeostazę [18]. Pirmoji pagalba šiai hipotezei atėjo iš Rubino ir Marescaux [25], kuris eksperimentavo daug RYGB sukurti žarnyno aplinkkelį, bet paliekant skrandžio nepažeista, todėl paskatinti patį virškinimo netolygumų be reanastomosis variantą. Ši operacija, vadinama dvylikapirštės-jejunal aplinkkelis (DJB) buvo išbandytas keletą tyrimų, kurie parodė į T2DM pagerėjimą be kūno svorio [20, 26-30] mažinimo. Šie tyrimai rodo, kad proksimalinės žarnyno savaime pervežimas atskirtis turi vaidmenį cukrinio remisija.
Šiame darbe mes pristatome matematinį modelį, kuris apytiksliai apibūdina gliukozės insulino Inkretinai sistemos dinamiką, leidžianti iš žinomų ir numanomų padarinių BARIATRIC chirurgijos apie insulino sekrecijos reprodukcijai. Trys hipotezės avansu Cummings [18] atitinka tris konkrečius scenarijus, gaunamoms paskiriant tinkamas vertybes modelio parametrus. Tokiu būdu ji yra įmanoma, kad teoriškai ištirti Spėjamas mechanizmų poveikį ir patikrinti, ar jos yra suderinamos, bent kokybiškai, su žinomu fiziologijos šiai pacientų klasės.
Medžiagos ir metodai
fiziologinį prasmę narės kintamieji
Gliukozė skrandžio, dvylikapirštės žarnos, Klubinė žarna ir plazma (S, D, L, G),
Kai nuryti, gliukozės patenka į skrandį, kur virškinimas prasideda, o tada pasiekia plonosios žarnos, einančios per fazė prievartyje. Viesbutis The plonoji žarna yra padalintas į dvylikapirštę žarną, tuščiosios ir klubinės žarnos, kuri taip pat gali būti suskirstyti į poskyrius [31]. Į siūlomą modelį mes laikome supaprastintą pasidalijimą dvylikapirštės žarnos ir klubinės žarnos. Kiekviename skyriuje yra sudarytas iš įvairių tipų ląstelių, kurios išskiria skirtingus peptidus reaguojant į maistinių medžiagų bėgant, ir gliukozės yra absorbuojamas į plazmos iš kiekvienos sekcijos, su skirtingos absorbcijos normas. Mūsų modelio gliukozės kiekis esantis kiekviename skyriuje yra laikoma valstybės kintamojo, siekiant imituoti išskiriami peptidų ir dėl žarnyno dalį po operacijos nėra poveikį.
Plazminiai Insulinas (I)
Insulinas yra hormonas, išskiriamas iš kasos beta-ląstelių atsakas į didėjančių lygių gliukozės plazmos koncentracijos. Insulino pagrindinė funkcija yra skatinti periferinė-gliukozės patekimas į audinius ir slopina kepenų gliukozės gamybą. Kai insulino funkcija yra pažeista, arba priklausomai nuo defektas insulino veiksmų audinių, arba nuo paties insulino gamybos defekto, gliukozės yra nepakankamai sugeria audinių arba yra pernelyg gaminamas kepenyse
Inkretinai:. GLP-1 (W) ir GIP (U)
į gliukagoną panašaus peptido 1 (GLP-1) yra inkreatino, jis stimuliuoja insulino gamyba ir insulino sekrecijos gliukozės priklausomu būdu. Kad enteroendokrininė L-ląstelės distalines klubinės žarnos ir storosios žarnos sintetinti ir išskirti GLP-1 reaguojant į maistinių medžiagų nurijus. Gali būti endokrininės ir nervų signalai apskaita sparčiu plazmos GLP-1 po valgio, kuris vyksta prieš išnykti maistas tranzitu per žarnas ir buvo arti su L-ląstelių. GLP-1 yra sintetinamas, kaip neaktyvų molekule 37 amino rūgščių; šeši N-terminalų iš jų yra suskaido gaunant aktyvų formą. koncentracija GPP-1 plazmoje yra mažai nevalgius, jie padidina nuo 5 iki 15 minučių po valgio. Cirkuliacinis pusinės GLP-1 yra tik 1-2 min, nes ji greitai suardo fermento dipeptidyl-peptidazės IV (DPP4, žiūrėti žemiau). Kartą per kraują, GLP-1 pasiekia savo tikslines ląsteles, kurios yra kasos alfa ir beta-ląstelių, bet taip pat ląstelės iš kitų audinių (nervų sistemos, širdies, inkstų, plaučių, virškinamojo trakto) [32]. Insulino išsiskyrimas yra labai koreliuoja su GLP-1 sekrecijos, kuris yra vienas iš stipriausių žinomų insulino stimuliuojančių faktorių [33].
Gliukozė insulinotropinio polipeptido (GIP) yra dar vienas inkreatino, kurį sekretuoja iš K-ląstelių, kurios yra rasti didžiausias tankis dvylikapirštės žarnos ir proksimalinės tuščiosios, bet iš tikrųjų buvo rasta visai plonosios žarnos gleivinės [33]. Gliukozės ir riebalų kiekis absorbcijos yra pagrindiniai veiksniai, skatinantys sekreciją GIP, kuris yra gaminamas, kaip aktyvų 42 aminorūgščių peptido. Panašiai kaip GLP-1, koncentracija plazmoje padidinti nuo 5 iki 15 minučių po valgio, ir polipeptidas yra tada skaldyti DPP4. GTP cirkuliacija pusinės eliminacijos laikas yra 5-7 minutės. Kai GIP išleistas iš žarnyno į kraują, jis pasiekia savo specifinius receptorius kasos beta ląstelių. Kai GIP receptoriai yra taip pat rasti riebalinių, kaulų ir smegenų audiniuose. Beta-ląstelių, GTP sužadina stovykloje koncentracijos padidėjimas, kuris sukelia aukštis kalcio, taip sukeliant apie insulino granulių spaudai [32, 33].
GLP-1 ir GIP veiksmų ir buvo pavadinta " inkreatino efektas "[34]: tai reiškia, kad po valgio padidinti insulino sekrecijos dėl šių gut-išskiriami hormonai. Sveikų žmonių šis poveikis sudaro 50-70% visos insulino atsaką [34]. Be T2DM pacientams "inkreatino efektas" sumažėja ir tai gali priklausyti nuo GLP-1 ir GIP sekrecijos [35] broką.
DPP4 (P),
dipeptidyl-peptidazės IV (DPP4) yra visur serino proteazės kuris greitai suyra GIP ir GLP-1, taip pat daug kitų peptidus. Jo vaidmuo biologiškai aktyvių peptidų inaktyvacijos buvo pripažintas dėl savo unikalaus gebėjimo išlaisvinti Xaa-Pro arba Xaa-Ala dipeptidų iš N-galu reguliavimo peptidų. DPP4 turi keletą funkcijų ir yra stipriai išreikštas ląstelių įvairių rūšių audinių paviršiaus: virškinimo trakto, egzokrininės kasos, inkstų, tulžies takų, limfinę organų, įvairių liaukų. Ji taip pat nustatė, kūno skysčiuose, pvz kraujo plazmos. DPP4 gali inaktyvuoti daug žinduolių reguliavimo peptidus, pavyzdžiui, neuropeptidų, cirkuliuojančių hormonų ir chemokinus. Kai kurie svarbūs DPP4 substratai neuropeptidas Y endomorphin, peptidas YY, augimo hormono atpalaiduojančio hormono, GPP-1 ir -2, ir GIP [36].
Anti-inkreatino (A), Viesbutis The viršutinė žarnyno hipotezė rodo pats buvimas kai kurių nežinomo "faktorius" rūšis, kuri yra pavojus po to, kai dvylikapirštės žarnos opa pašalinimo iš virškinimo trakto. Šis veiksnys galėtų būti sumažinti arba nuteikti, kad Inkretinai poveikį, todėl, kad dvylikapirštės žarnos ir dėl to sutrikusi anti-inkretinų atskirtis būtų sukelti insulino sekrecijos [37] padidėjimas. Siekiant imituoti šią hipotezę mes įtraukti į modelio kintamąjį už "anti-inkreatino" koncentracija plazmoje, darant prielaidą, kad "anti-inkreatino" išsiskiria iš dvylikapirštės žarnos ir slopina Inkretinai spaudai.
Ghrelin (H)
ghrelin yra 28 amino rūgščių hormonų išsiskiria skrandžio ir proksimalinės plonosios žarnos. Jo pagrindiniai fiziologiniai poveikiai yra orexigenia (padidėjęs apetitas) ir riebalų masė padidėjo. Ghrelin yra stiprus stimuliatorius augimo hormono (GH) išleidimo, kuri yra natūralus ligandas iš AH sekreciją skatinantys receptoriaus. Nepaisant to, buvo įrodyta, kad ghrelin turi keletą skirtingų veiklą (stimuliacija lactotroph ir corticotroph sekreciją, širdies ir kraujagyslių veiklą, proliferaciją poveikį skydliaukės ir krūtų navikų, skrandžio motorikos ir sekrecijos reguliavimas per nervo klajoklio tarpininkavimas) [19]. Plazminiai ghrelin koncentracijos padidėjimas palaipsniui prieš valgį, kurio metu jis svyruoja iki dviejų bene trigubai ir pasiekė minimumą apie vieną valandą po valgio: tai rodo, kad jis gali turėti tam tikrą vaidmenį jutimo mažas gliukozės kiekis kraujyje. Be to, jis buvo parodyta, kad ghrelin yra gaminamas (ne žemu) iš kasos, kurie gali rodyti šiek tiek santykį su insulino išsiskyrimą. Kartu paėmus, šios išvados sukelti ghrelin dalyvavimo gliukozės homeostazės bei diabeto vystymąsi. Pastaraisiais metais iš ghrelin vaidmuo buvo plačiai ištirtas ir, net jei veiksmų mechanizmai vis dar nėra iki galo aišku, buvo padaryta pažanga [38]. Daugybė tyrimų in vitro ir in vivo skaičius rodo, kad ghrelin sukelia hiperglikemiją ir sumažina insulino sekreciją, bet kai rezultatai yra prieštaringi ir nėra aišku, ar insulino gamybos Mažėja yra tiesioginio veikimo ghrelin apie kasos beta ląstelių pasekmė. Neseniai žmogaus tyrimas in vivo Tong et al. [39] rodo, kad egzogeninė ghrelin turi slopina gliukozės-stimuliuojama insulino išsiskyrimą ir gliukozės dingimo
modelis
Siūlomas modelis yra sudarytas iš 10 paprastųjų Diferencialinė lygtis. Fiziologinis prasmė kiekvieno kintamojo buvo aprašyta anksčiau ir 1 paveiksle yra parodyta blokinė schema, atstovaujantis modelį. D
S
(
T
)
D
T
=
- CR.LT K
DS
S
(
T
)
- CR.LT K
Lt
S
(
T
)
+
Σ
i
=
1
N
m
El

L
-ai
M
Aš
δ
(
T
- CR.LT T
Aš
)

S
T
minutės
=
S
Tmin
(1) d
d
(
T
)
d
T
=
K
DS
S
(
T
)
- CR.LT K
LD
D
(
T
)
- CR.LT K
gd
D
(
T
)

D
T
minutės
=
d
Tmin
(2) d
L
(
T
)
d
T
=
K
LD d (
T
)
+
K
Ls S
(
T
)
- CR.LT K
GL L
(
T
)

L
T
minutės
=
0
(3) d
G
(
T
)
d
T
=
- CR.LT K XG G (T)
- CR.LT K XGI aš (t), G (T)
+
FK GD D (t)
+
K GL L (t),
V g +
kg kepenys
g
T
minutės
=
G
Tmin
(4) d
Aš
(
T
)
d
T
=
(
K
IG
G
(
T
)
+
K
TDG
G
(
T
)
W
(
T
)
El
- CR.LT λ
01
A
(
T
)
+
K
Tarptautinis geografinis sąjunga
G
(
T
)
U
(
T
)
El
-

• Iš echoskopija veiksmingumas patikrinti nazogastrinį vamzdžio vietą pacientams su žemu sąmonės avarinio centro
• Identifikavimas naujų ciklooksigenazę-2-priklauso nuo genų Helicobacter pylori infekcijos in vivo