Bariatric хирургии и совершенствование T2DM механизмы: математическая модель

Bariatric хирургия и механизмы усовершенствования СД2: математическая модель
Аннотация
фон
существует консенсус, что несколько бариатрической хирургии процедур приводит к быстрому улучшению гомеостаза глюкозы у больных, страдающих ожирением, сахарным диабетом, улучшение по-видимому, некоррелированных со степенью возможной потери веса после операции. Несколько гипотез было предложено объяснить эти результаты: среди них, анти-инкретин, грелин и нижнего кишечника демпинг гипотезы обсуждались в литературе. Так как-нибудь отчетливых экспериментальные результаты не настолько далеко доступны подтвердить или опровергнуть любую из этих гипотез, в настоящей работе математическую модель глюкозо-инсулин-инкретин система была построена, способна экспрессировать эти три постулируемые механизмов. Модель была заселена с критически оцененных значений параметров из литературы и моделирования по трем сценариям были сопоставлены.
Результаты
Результаты моделирования, кажется, указывают, что подавление высвобождения грелина маловероятно, чтобы определить основные изменения в краткосрочный контроль уровня глюкозы. Возможное существование анти-инкретиновый гормона будет поддерживаться, если экспериментальное увеличение концентрации GIP были очевидны после операции. Учитывая, что, наоборот, собранные данные свидетельствуют о том, что концентрации GIP уменьшаются после операции, нижняя-кишечный демпинг гипотеза, казалось бы описать механизм, скорее всего, для создания наблюдаемой нормализации сахарного диабета 2 типа (СД2) после бариатрической хирургии.
Выводы
Предложенная модель может помочь различить среди конкурирующих гипотез в условиях, когда окончательные данные отсутствуют и механизмы до сих пор не ясны.
Ключевые слова
Bariatric хирургия, Диабет, математическая модель, Инкретины фона <бр> Тяжелая ожирение является одной из главных проблем современного общества, будучи связаны с широким спектром заболеваний (например, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, определенный вид опухолей [1-3] и повышенной смертности. Эта проблема была расширение в последние годы, вчетверо с 1968 по 2000 год, достигнув в настоящее время почти на 5% взрослого населения. В настоящее время наиболее эффективным и длительным решением для клинически тяжелой ожирения является бариатрической хирургии, которая производит потерю веса от 50% до 75% от избыточного веса тела. По сравнению с другими методами, в которых увеличение массы тела часто рецидивирует, с бариатрической хирургии цель, как правило, поддерживается [4].
Одним из основных заболеваний, связанных с ожирением является сахарный диабет 2 типа (СД2). Термин "diabesity" [5], по сути, был введен для обозначения ожирения сопровождается СД2. Как следствие, не редко, что субъекты, подвергающиеся хирургии ожирения страдают от диабета. В таких случаях очень интересный побочный эффект хирургии наблюдается с 70-х годов, то есть СД2 ремиссии. Этот эффект проявляется уже через несколько дней после операции, то есть намного раньше, чем в начале потери веса.
Улучшению гликемии у пациентов после бариатрической хирургии, была связана с ранним улучшением резистентности к инсулину после операции [6, 7]. С другой стороны, улучшение секреции инсулина был также предложен [8]. Кроме того, не совсем ясно, будет ли повышение резистентности к инсулину является немедленное [6] или с задержкой на несколько месяцев [9], и может ли она также быть получены очень строгой диетического режима [10]. Там были в последнее десятилетие последовательное число публикаций по данной теме.
Исследование, проведенное Muscelli и др. показал инсулина мелиорация чувствительности, пропорциональной потере веса после ограничительных процедур, в то время как полная реверсия чувствительности к инсулину, задолго до того, нормализации веса тела наблюдалось с malabsorptive хирургии [11]. В 2006 году, Guidone и др. опубликовала исследование на 10 больных, у которых диабет полностью исчезли через одну неделю после операции и чувствительности к инсулину нормализовалась [12]. Возможные механизмы замешаны в этом явлении, такие как инкретинов [13] или грелина [14] были обсуждены. Нормализация чувствительности к инсулину после malabsorptive хирургии ожирения может быть связана с уменьшением эффекта некоторых кишечных факторов вследствие шунтирование тонкой кишки [15]. Диабет ремиссия после бариатрической хирургии может быть ключевым фактором в разработке стратегий лечения диабета, но лежащий в основе физиологии, в настоящее время, не полностью известно [16, 17]
Таким образом, механизмы, лежащие в основе резистентности к инсулину ремиссии все еще не ясны:. Несколько гипотезы были предложены, но ни один из них не был подтвержден еще
есть несколько видов бариатрической хирургии процедур, сгруппированных в три основных класса:. ограничительным бариатрической хирургии, malabsorptive процедуры и сочетание этих двух. Ограничительные бариатрической хирургии заключается в уменьшении размера желудка, тем самым увеличивая сытость и снижения потребления пищи. Наиболее распространенной такая процедура лапароскопической регулируемые бандажирования желудка (GB). Malabsorptive процедуры основаны на обход части кишечника, тем самым снижая последовательно поглощение питательных веществ. Biliopancreatic использование не по назначению (ППР) является классическим примером malapsorptive процедуры. Тем не менее, наиболее распространенный тип бариатрической хирургии является Ру-ан-Y желудка бариатрической процедуры (RYGB), сочетание ограничительными и malabsorptive техника. В этом виде хирургии желудка уменьшается до небольшого проксимального мешочка, который затем анастомозировали к тощей кишке, в то время как остальная часть желудка и двенадцатиперстной кишки пропускаются, и подключенную к тощей кишке, позволяя экскрецию желудочно-кишечных и панкреатических соков.
для того, чтобы объяснить механизмы, посредством которых желудочные процедуры шунтирования эффективны в нормализации гликемии, было предположено, что само по себе удаление кишки может иметь основную роль в сахарном ремиссии, а также в свете того факта, что важные гормоны секретируются там. В 2009 году Каммингс рассмотрели гипотезы, которые были рассмотрены до сих пор объяснить механизмы, лежащие в основе диабета ремиссии [18]. Согласно этому автору, основные гипотезы грелин гипотеза, гипотеза верхних отделов ЖКТ и нижний кишечная гипотеза.
Грелин гипотезу [18] утверждает, что регулирование грелин может быть нарушена следующие RYGB. Грелин является гормон, вырабатываемый в желудке и проксимальных отделах тонкой кишки, особенно перед едой, основной физиологические эффекты повышение аппетита и увеличение массы жира [19]. В поддержку гипотезы грелина, некоторые исследования показали, что уровни грелина после RYGB очень низки. секреции Уменьшенная грелин может уменьшить аппетит и потребление пищи, и его скомпрометированы секреции может играть определенную роль в повышении толерантности к глюкозе, поскольку грелин может стимулировать контратак регуляторная гормонов [20].
Нижняя кишечная гипотеза утверждает, что кишечные ярлыки, созданные бариатрической хирургия, ускорить доставку проглоченной питательных веществ и увеличить глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) выпуск. ГПП-1 представляет собой инкретина, пептид, выделяемый из энтероэндокринные L-клетками, которые встречаются по всему тонкой кишке и в высокой плотности в подвздошной кишке. ГПП-1 увеличивает секрецию инсулина, и это также было показано, что увеличение пролиферации и уменьшения апоптоза бета-клеток [21]. Оба RYGB и ПРЛ создают желудочно-кишечные ярлыки и было показано, что постпрандиальной секреции ГПП-1 увеличивается после операции [22, 23]. Таким образом, представляется разумным, что после того, как секреция хирургия ГПП-1 может быть повышена, что приводит к повышенной секреции инсулина. Этот механизм может также, возможно, объяснить увеличение β-клеточной массы, которая, как полагают, чтобы сопровождать пост-RYGB гиперинсулинемическими гипогликемии [24].
Гипотеза верхних отделов ЖКТ утверждает, что избежать контакта с питательными веществами двенадцатиперстной кишки является каким-то ключевым процессом через которая диабет улучшается. Предположение на основе этой гипотезы заключается в том, что какая-то неизвестных факторов или процессов из двенадцатиперстной кишки будет влиять на гомеостаз глюкозы [18]. Первая поддержка этой гипотезы пришли из Rubino и Мареско [25], который экспериментировал вариант RYGB создания шунтирование тонкой кишки, но оставляя нетронутыми желудок, тем самым вызывая тот же пищеварительный разрыв без reanastomosis. Эта операция, называемая перстной-тощей байпас (DJB), был испытан в нескольких исследованиях, которые показали улучшение в СД2 без снижения массы тела [20, 26-30]. Эти исследования показывают, что исключение проксимального кишечника само по себе
играет определенную роль при сахарном ремиссии.
В настоящей работе мы вводим математическую модель, которая приближенно описывает динамику системы глюкозо-инсулин-Инкретины, что позволяет для воспроизведения известных и предполагаемых эффектов бариатрической хирургии на секрецию инсулина. Три гипотезы, выдвигаемые Cummings [18] соответствуют трем конкретным сценариям, получаемым путем присвоения подходящих значений для параметров модели. Таким образом, можно теоретически исследовать влияние гипотетические механизмы и проверить, являются ли они совместимы, по крайней мере, качественно, с известной физиологии в этом классе пациентов.
Материалы и методы
физиологическое значение государства переменных
глюкоза в желудка, двенадцатиперстной кишки, подвздошной и плазмы (S, D, L, G)
После проглатывания, глюкоза попадает в желудок, где начинается переваривание, а затем достигает тонкой кишки, проходя через привратника.
Тонкий кишечник делится на двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку, которая также может быть разделена на подсекции [31]. В предложенной модели мы рассмотрим упрощенную разделение в двенадцатиперстной кишке и подвздошной кишке. Каждая секция состоит из различных типов клеток, которые секретируют различные пептиды в ответ на прохождение питательных веществ, а также глюкоза всасывается в плазму из каждой секции, с разной скоростью поглощения. В нашей модели количество глюкозы в каждой секции рассматривается как переменная состояния, для того, чтобы имитировать эффект секретируемых пептидов и в отсутствие части кишечника после операции.
Инсулина в плазме крови (I)
Инсулин это гормон, секретируемый из панкреатических бета-клеток в ответ на повышение уровня концентрации глюкозы в плазме. Основная функция Insulin является стимулирование поглощение глюкозы периферической ткани и ингибируют выработку глюкозы в печени. Когда функция инсулина нарушена, либо в зависимости от дефекта в действие инсулина на ткани, или на дефект самого производства инсулина, глюкоза недостаточно усваивается тканями или избыточно вырабатывается печенью
Инкретины:. ГПП-1 (W) и ГИП (U)
глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1) является инкретина, он стимулирует биосинтез инсулина и секреции инсулина в глюкозо-зависимым образом. В энтероэндокринные L-клетки дистального отдела подвздошной кишки и ободочной кишки синтезируют и секретируют GLP-1 в ответ на питательный проглатывания. Там могут быть эндокринные и нервные сигналы, приходящихся на быстрое увеличение плазмы GLP-1 после еды, которая происходит перед переваривается пища транзитом через кишечник и был в непосредственной близости с L-клетками. ГПП-1 синтезируется в виде неактивной молекулы из 37 аминокислот; шесть N-концевых те, которые затем расщепляется с получением активной формы. Концентрации GLP-1 в плазме являются низкими в голодном состоянии, они увеличивают от 5 до 15 минут после еды. Циркуляция полураспада GLP-1 составляет всего 1-2 минуты, так как он быстро разлагается под действием фермента Дипептидил-пептидазы IV (DPP4, смотри ниже). После того, как в крови, ГПП-1 достигает своих клеток-мишеней, которые панкреатической альфа и бета-клетки, но и клетки из других тканей (нервной системы, сердца, почек, легких, желудочно-кишечного тракта) [32]. высвобождение инсулина сильно коррелирует с секрецией GLP-1, который является одним из самых сильных известных инсулиновых стимулирующего фактора [33].
Глюкоза инсулинотропную Полипептид (GIP) является еще одним инкретин, выделяемый из К-клеток, которые находятся в Самая высокая плотность в двенадцатиперстной кишке и проксимальной тощей кишки, но на самом деле были найдены во всей слизистой оболочке тонкой кишки [33]. Глюкоза и поглощение жира являются основными факторами, стимулирующими секрецию GIP, который вырабатывается в качестве активного 42 аминокислотного пептида. Точно так же к GLP-1, концентрации в плазме увеличивают от 5 до 15 минут после приема пищи, и полипептид затем расщепляется DPP4. GIP циркуляция период полураспада составляет 5-7 минут. Когда ГИП высвобождается из кишечника в кровоток, она достигает специфические рецепторы на панкреатических бета-клетках. Некоторые рецепторы GIP также находятся на жировой ткани, костей и тканей мозга. В бета-клетки, GIP вызывает увеличение концентрации цАМФ, что вызывает повышение кальция, таким образом, вызывая высвобождение инсулина гранул [32, 33].
Действие GLP-1 и GIP был назван " инкретин эффект "[34]: это относится к после еды увеличение секреции инсулина из-за этих кишечных секретируемых гормонов. У здоровых людей этот эффект составляет 50-70% от общего ответа инсулина [34]. У больных СД 2 типа "эффект инкретин" снижается, и это может зависеть от дефекта в ГПП-1 и секрецию GIP [35].
DPP4 (Р)
Дипептидил-пептидазы IV (DPP4) является повсеместным протеазы серина который быстро деградирует GIP и GLP-1, а также многих других пептидов. Его роль в инактивации биологически активных пептидов была признана благодаря своей уникальной способности освободить Хаа-Pro или Хаа-Ala дипептиды от N-конца регуляторных пептидов. DPP4 имеет несколько функций, и сильно выражен на поверхности клеток различных видов тканей: желудочно-кишечного тракта, экзокринных поджелудочной железы, почек, желчных путей, лимфоидных органов, различных желез. Он также содержится в жидкостях организма, таких как плазма крови. DPP4 может инактивировать многие млекопитающим регуляторные пептиды, такие как нейропептиды, циркулирующих гормонов и хемокинов. Некоторые важные DPP4 подложки являются нейропептида Y, эндоморфин, пептид YY, гормон роста-рилизинг гормон, GLP-1 и -2 и GIP [36].
Анти-инкретин (A)
Гипотеза верхних отделов ЖКТ следует из наличие какого-то неизвестного «фактора», который скомпрометированы после исключения из двенадцатиперстной кишки из желудочно-кишечного тракта. Этот фактор будет понижать или антагонистического эффекта инкретинов, так что исключение двенадцатиперстной кишки и, как следствие, ухудшение анти-инкретиновый приведет к увеличению секреции инсулина [37]. Для того чтобы смоделировать эту гипотезу, мы включили в модели переменную для "анти-инкретиновый" концентрации в плазме, при условии, что "анти-инкретин" выделяется из двенадцатиперстной кишки и ингибирует высвобождение инкретинов.
Грелин (H)
грелин представляет собой гормон из 28 аминокислот, выделяемый желудком и проксимальной тонкой кишки. Его основные физиологические эффекты orexigenia (повышенный аппетит) и увеличение массы жира. Грелин является сильным стимулятором гормона роста (GH) выпуска, являясь природным лигандом рецептора GH секреции. Тем не менее, было показано, что грелин имеет несколько различных видов деятельности (стимуляция секреции lactotroph и corticotroph, сердечно-сосудистые действия, антипролиферативное действие на щитовидной и молочной железы, моторику желудка и кислоты регуляции секреции через блуждающего посредничества) [19]. концентрация в плазме крови грелина увеличивается постепенно до еды, в течение которого она варьируется в зависимости от два-три раза, достигая минимума около одного часа после еды: это наводит на мысль, что он может играть определенную роль в зондирования низкий уровень глюкозы в крови. Кроме того, было показано, что грелин вырабатывается (при низкой скорости) из поджелудочной железы, которые могут указывать на какое-либо отношение с высвобождения инсулина. Взятые вместе, эти результаты приводят к вовлечению грелина в гомеостаз глюкозы и в развитии диабета. В последние годы роль грелина было широко изучено и, даже если механизмы действия все еще не совсем ясно, был достигнут прогресс [38]. Ряд исследований, проведенных в лабораторных условиях и в естественных условиях показывают, что грелин индуцирует гипергликемию и уменьшает секрецию инсулина, но некоторые результаты носят противоречивый характер и не ясно декремент в производстве инсулина является ли это следствием прямого воздействия грелина на панкреатических бета-клеток. Недавнее исследование, человек в естественных условиях с помощью Tong и соавт. [39] показано, что экзогенный грелин оказывает ингибирующее действие на глюкозу, стимулированной секреции инсулина и элиминации глюкозы
Модель
Предлагаемая модель состоит из 10 обыкновенных дифференциальных уравнений:. Физиологическое значение каждой переменной было описано выше и на фиг.1 показана блок-схема, представляющая модель показана. <Ми> d
<ми> S
(
<ми> т
)
<мили> d
<ми> т
<Мо> =
<мо> -
<ми> к
DS
<ми> S
(
<ми> т
)
<мо> -
<мили> к
Ls
<ми> S
(
<ми> т
)
<мо> +
<мо> Σ
<ми> I <бр> <мо> =
<тп> 1
<ми> N
<ми> т
<ми> е
<ми> а
<ми> л
<ми> s
<ми> M
<ми> я
<ми> δ
(
<ми> т
<мо> -
<ми> т
<ми> я
)
<Мо>,
<ми> S
<ми> T
мин
<Мо> =
<ми> S
Tmin
(1) <ми> d
<ми> D
(
<мили> т
)
<мили> d
<ми> т
<Мо> =
<ми> к
DS
<ми> S
(
<ми> т
)
<мо> -
<ми> к
л.д.
<ми> D
(
<мили> т
)
<мо> -
<мили> к
Г.Д. <бр> <ми> D
(
<мили> т
)
<Мо>,
<ми> D
<мили> T
мин
<мо> =
<ми> D
Tmin
(2) <ми> d
<ми> L
(
<мили> т
)
<мили> d
<ми> т
<Мо> =
<ми> к
л.д. D <Мо> (
<ми> т
)
<Мо> +
<ми> к
Ls S
(
<ми> т
)
<мо> -
<ми> к
Г.Л. L
(
<ми> т
)
<Мо>,
<ми> L
<мили> T
мин
<Мо> =
<тп> 0
(3) d
G
(
<ми> т
)
<мили> d
<ми> т
<Мо> =
<мо> -
к XG G (т)
<мо> -
к XGI I (T) G (т)
<мо> +
Ф.К. Г.Д. D (т)
<мо> +
к Г.Л. L (т)
V г <Мо> +
кг печени <Мо>,
<ми> G
<ми> T
мин
<Мо> =
<ми> G
Tmin
(4) <ми> d
<ми> I
(
<ми> т
)
<мили> d
<ми> т
<Мо> =
(
<ми> к
ИГ
<мили> G
(<бр> <ми> т
)
<Мо> +
<мили> к
МРГ
<ми> G
(
<мили> т
)
<ми> W
(
<ми> т
)
<ми> е
<мо> -
<ми> λ
<тп> 01
а <ми> а
(
<мили> т
)
<Мо> +
<мили> к

Юг <ми> G
(
<ми> т
)
<ми> U
(
<мили> т
)
<ми> е
<мо> - <бр Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Bariatric хирургии и совершенствование T2DM механизмы: математическая модель

Исследования

Исследования

Other Languages