Fedmekirurgi og diabetes mellitus type 2 forbedring mekanismer: en matematisk model

fedmekirurgi og diabetes mellitus type 2 forbedring mekanismer: en matematisk modell
Abstract
Bakgrunn
Konsensus finnes det flere fedme kirurgi prosedyrer produsere en rask forbedring av glukose homeostase hos overvektige diabetespasienter, forbedring tilsynelatende korrelert med graden av eventuelt vekttap etter operasjonen. Flere hypoteser har blitt foreslått å redegjøre for disse resultatene: blant disse, har anti-inkretinsystemet, den ghrelin og lavere tarmdumping hypoteser vært diskutert i litteraturen. Siden ingen entydig eksperimentelle resultater er hittil tilgjengelige for å bekrefte eller avkrefte en hvilken som helst av disse hypoteser, i det foreliggende arbeidet en matematisk modell av glukose-insulin-inkretinsystemet er bygget, er i stand til å uttrykke disse tre antatte mekanismer. Modellen har vært befolket med kritisk evaluert parameterverdier fra litteraturen, og simuleringer under tre scenarier har blitt sammenlignet.
Resultater
Den modelleringsresultater tyder på at undertrykkelse av ghrelin utgivelsen er usannsynlig å bestemme store endringer i kortsiktige glukosekontroll. Den mulige eksistensen av en anti-inkretinhormon ville bli støttet hvis en eksperimentell økning på GIP konsentrasjonene var tydelig etter operasjonen. Gitt at tvert imot antyder samlet bevis for at GIP konsentrasjonen reduseres etter operasjonen, vil den nedre tarm dumping hypotese synes å beskrive mekanismen mest sannsynlig å produsere den observerte normalisering av type 2 diabetes mellitus (diabetes mellitus type 2) etter fedmeoperasjon.
Konklusjoner
foreslåtte modellen kan hjelpe diskriminere mellom konkurrerende hypoteser i en sammenheng hvor definitive data ikke er tilgjengelige, og mekanismene er fortsatt ikke klart.
nøkkelord
Bariatric Surgery, Diabetes, matematisk modell, Inkretiner Bakgrunn
Alvorlig fedme er en av de store problemene i det moderne samfunn, blir forbundet med et bredt spekter av sykdommer (f.eks hjerte- og karsykdommer, metabolsk syndrom, type 2 diabetes, visse typer svulster [1-3] og økt dødelighet. Dette problemet har vært voksende de siste årene, firedobling 1968-2000, og nådde nå nesten 5% av den voksne befolkningen. I dag er den mest effektive og langvarig løsning for klinisk alvorlig fedme er fedmekirurgi, som produserer vekttap på mellom 50% og 75% av overskytende kroppsvekt. Sammenlignet med andre metoder som vektøkning ofte oppstår på nytt, med fedmekirurgi målet er vanligvis opprettholdt [4].
En av de viktigste sykdommer knyttet til fedme er Type 2 Diabetes Mellitus (diabetes mellitus type 2). Uttrykket "diabesity" [5] har faktisk blitt introdusert for å referere til fedme ledsaget av diabetes mellitus type 2. Som en konsekvens, er det ikke sjelden at personer som gjennomgår fedmekirurgi er rammet av diabetes. I slike tilfeller er det observert en meget interessant bivirkning av kirurgi siden 70-tallet, det vil si, diabetes mellitus type 2 remisjon. Denne effekten er allerede åpen få dager etter operasjonen, altså mye tidligere enn i begynnelsen av vekttap.
Forbedring av glykemi i post-bariatric kirurgi pasienter har blitt koblet med en snarlig bedring av insulinresistens etter operasjonen [6, 7]. På den annen side har forbedring i insulinsekresjon også blitt foreslått [8]. Videre er det egentlig ikke klart om forbedring av insulinresistens er umiddelbar [6] eller forsinket av noen få måneder [9], og hvorvidt det kunne også oppnås ved en meget streng kosttilskudd diett [10]. Det har vært i det siste tiåret en konsekvent rekke publikasjoner om emnet., En studie av Muscelli et al. viste insulinfølsomheten forbedring proporsjonal med vekttap etter begrensende prosedyrer, mens fullstendig reversering av insulinfølsomhet lenge før normalisering kroppsvekt ble observert med malabsorbtiv kirurgi [11]. I 2006 Guidone et al. publiserte en studie på 10 pasienter, hvor diabetes fullstendig forsvant en uke etter kirurgi, og insulinsensitiviteten ble normalisert [12]. Mulige mekanismer involvert i dette fenomenet, så som inkretinene [13] eller ghrelin [14] har vært diskutert. Normalisering av insulinfølsomhet etter malabsorptive fedmekirurgi kan ha sammenheng med reduksjon av effekten av enkelte tarm faktorer på grunn av intestinal bypass [15]. Diabetes remisjon etter fedmekirurgi kan være nøkkelfaktor i utviklingen av diabetes behandlingsstrategier, men den underliggende fysiologi, i dag, er ufullstendig kjent [16, 17] Hotell Derfor mekanismene bak insulinresistens remisjon er fortsatt ikke klart. Flere hypoteser har blitt foreslått, men ingen av dem har blitt bekreftet ennå det finnes flere typer bariatric kirurgi prosedyrer, gruppert i tre hovedklasser:. restriktiv fedmekirurgi, malabsorptive prosedyrer og en kombinasjon av de to. Restriktiv fedmeoperasjon består i å redusere mage størrelse, og dermed øke metthetsfølelse og redusere matinntak. Den vanligste slik prosedyre er laparoskopisk justerbar gastric banding (GB). Malabsorptive prosedyrer er basert på utenom en del av tarmen, og dermed konsistent reduksjon av absorpsjonen av næringsstoffer. Biliopancreatic avledning (BPD) er det klassiske eksempel på malapsorptive prosedyre. Men den vanligste typen av fedmekirurgi er Roux-en-Y gastrisk bariatric prosedyre (RYGB), en kombinasjon restriktiv og malabsorptive teknikk. I denne typen kirurgi magen er redusert til en liten proksimal posen, som deretter anastomoseres til jejunum, mens resten av magesekken og tolvfingertarmen blir forbigått, og kobles til jejunum slik at utskillelsen av gastrointestinal og bukspytt.
for å forklare mekanismene hvorved mage-bypassoperasjoner er effektive i å normal glykemi, har det vært antatt at tarmen fjernelse i seg selv kan ha en viktig rolle i diabetes remisjon, også i lys av det faktum at viktige hormoner skilles der. I 2009 Cummings anmeldt hypotesene som er vurdert så langt for å forklare mekanismene bak diabetes remisjon [18]. Ifølge denne forfatteren, de viktigste hypotesene er ghrelin hypotesen, øvre tarm hypotesen og den nedre tarm hypotesen.
Ghrelin hypotesen [18] hevder at ghrelin regulering kan bli forstyrret følgende RYGB. Ghrelin er et hormon som skilles ut av magen og proksimale tynntarm spesielt før måltider, hvis viktigste fysiologiske effekter er økt appetitt og fettmasse økning [19]. Til støtte for ghrelin hypotese, har flere studier vist at ghrelin nivåer etter RYGB er svært lave. Redusert ghrelin sekresjon kan redusere appetitten og matinntaket, og dens kompromittert sekresjon kan ha en rolle i å øke glukosetoleranse, som ghrelin kan stimulere benkeregulerende hormoner [20].
Nedre tarm hypotese hevder at tarm snarveier, laget av fedme kirurgi, fremskynde levering av inntatt næring og øke Glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) frigivelse. GLP-1 er et inkretinsystemet, et peptid som skilles ut fra enteroendocrine L-celler, som er funnet gjennom hele tynntarmen og i høy tetthet i ileum. GLP-1 øker insulinsekresjon og det har også vist seg å øke spredning og redusere apoptose av beta-celler [21]. Både RYGB og BPD skape gastrointestinale snarveier og det har vist seg at postprandial GLP-1-sekresjon er økt post-kirurgi [22, 23]. Det synes derfor rimelig at etter operasjonen GLP-1-sekresjon kan økes, og dermed fører til økt insulin sekresjon. Denne mekanismen kan kanskje også forklare økningen i β-cellemasse som er tenkt å følge etter RYGB hyperinsulinemiske hypoglykemi [24].
Øvre tarm hypotese hevder at å unngå kontakten av næringsstoffer med tolvfingertarmen er liksom nøkkelen prosessen gjennom som diabetes er forbedret. Forslaget på grunnlag av denne hypotese er at en slags ukjente faktorer eller prosesser fra tolvfingertarmen ville påvirke glukosehomeostase [18]. Den første støtte til denne hypotesen kom fra Rubino og Marescaux [25], som eksperimenterte en variant av RYGB skape intestinal bypass men forlater magen intakt, og dermed indusere samme fordøyelses diskontinuitet uten reanastomosis. Denne operasjonen kalles duodenal-jejunal bypass (DJB), ble testet i flere studier som viste en forbedring av diabetes mellitus type 2 uten noen reduksjon i kroppsvekt [20, 26-30]. Disse studiene tyder på at utelukkelse av den proksimale tarm per se
har en rolle i diabetes remisjon.
I det foreliggende arbeid, vi introdusere en matematisk modell, som tilnærmet beskriver dynamikken av glukose-insulin-inkretinene system, åpner for reproduksjon av de kjente og antatte effekter av fedmekirurgi på insulinsekresjon. De tre hypoteser ble fremmet av Cummings [18] samsvarer med tre bestemte situasjoner som kan oppnås ved å tilordne egnede verdier for modellparametrene. På denne måte er det mulig for teoretisk å undersøke effektene av de hypoteser om mekanismene og kontrollere om de er forenlige, i det minste kvalitativt, med den kjente fysiologi i denne klassen av pasientene.
Materialer og metoder
fysiologiske betydningen av staten variabler
glukose i magen, tolvfingertarmen, etter ileum og Plasma (S, D, L, G) Når inntatt, går glukose inn i magen, der fordøyelsen begynner, og når deretter tynntarmen, passerer gjennom pylorus.
tynntarmen er delt i duodenum, jejunum og ileum, som også kan være oppdelt i underseksjoner [31]. I den foreslåtte modellen ser vi en forenklet inndeling i tolvfingertarmen og ileum. Hver seksjon er sammensatt av forskjellige typer celler, som skiller forskjellige peptider som reaksjon på passasjen av næringsstoffene, og glukose absorberes i plasma fra hver seksjon, med forskjellige absorpsjon priser. I vår modell mengden av glukose til stede i hver seksjon er ansett som en tilstandsvariabel, for å simulere virkningen av utskilte peptider og i fravær av et tarmparti etter operasjonen.
Plasma-insulin (I)
Insulin er et hormon som skilles fra pankreas beta-cellene i respons til økende nivåer av plasmaglukosekonsentrasjonen. Insulin viktigste funksjon er å stimulere perifert vev glukoseopptak og hemmer leverglukoseproduksjon. Når insulin funksjon er kompromittert, enten avhengig av en defekt i handlingen av insulin på vev, eller på en defekt insulinproduksjonen i seg selv, er glukose utilstrekkelig absorbert av vev eller er overdrevent produsert av leveren
Inkretiner. GLP-1 (W) og GIP (U)
Glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinsystemet, det stimulerer insulin biosyntese og insulinsekresjon i en glukoseavhengig måte. De enteroendocrine L-celler av den distale ileum og colon syntetiserer og skiller ut GLP-1 som svar på næringsinntak. Det kan være hormon og nevrale signaler står for den raske økningen av plasma GLP-1 etter et måltid, noe som skjer før fordøyd mat har passerte gjennom tarmen og har vært i nærhet med L-celler. GLP-1 blir syntetisert som et inaktivt molekyl av 37 aminosyrer; de seks N-terminale de blir deretter spaltet, hvilket ga den aktive formen. GLP-1 plasmakonsentrasjonen er lav i fastende tilstand, øker de 5 til 15 minutter etter måltidet. Sirkulasjonshalveringstiden for GLP-1 er bare 1-2 minutter, idet man raskt nedbrytes av enzymet dipeptidyl-peptidase IV (DPP4, se nedenfor). En gang i blodet, GLP-1 når sine målceller, som er pankreatisk alfa og beta-celler, men også celler fra andre vev (nervesystem, hjerte, nyre, lunge, mage-tarmkanalen) [32]. Insulinfrigjøring er høyt korrelert med utskillelsen av GLP-1, som er en av de sterkeste kjente insulinstimulerende faktorer [33] Glukose insulinotropisk polypeptid (GIP).
Er en annen inkretinsystemet, utskilt fra K-celler, som er funnet i høyeste tetthet i tolvfingertarmen og den proksimale jejunum, men har faktisk blitt funnet i hele tynntarmen slimhinnen [33]. Glukose og fettopptaket er de viktigste faktorene som stimulerer sekresjon av GIP, som fremstilles som en aktiv 42 aminosyre peptid. Tilsvarende til GLP-1, plasmakonsentrasjonen øke 5 til 15 minutter etter måltidet, og polypeptidet spaltes deretter ved DPP4. GIP sirkulasjon halveringstid er 5-7 minutter. Når GIP frigjøres fra tarmen inn i blodbanen, når den sine spesifikke reseptorer på bukspyttkjertelen beta-celler. Noen GIP reseptorer finnes også på adipose, bein og hjernevev. I beta-celle, induserer GIP en økning i cAMP-konsentrasjonen, noe som fører til en høyde på kalsium, og dermed utløser utgivelsen av insulin granulater [32, 33].
Virkningen av GLP-1 og GIP har blitt kalt " inkretinsystemet effekten "[34]: det refererer til den post-måltid økning i insulinsekresjon på grunn av disse gut-utskilles hormoner. Hos friske personer står denne effekten for 50-70% av den totale insulin respons [34]. I diabetes mellitus type 2 pasienter "inkretinsystemet effekten" blir redusert, og dette kan avhenge av en defekt i GLP-1 og GIP-sekresjon [35].
DPP4 (P)
dipeptidyl-peptidase IV (DPP4) er et allestedsnærværende serinprotease som raskt brytes GIP og GLP-1 samt mange andre peptider. Dens rolle i inaktivering av bioaktive peptider ble anerkjent på grunn av dens enestående evne til å frigjøre Xaa-Pro eller Xaa-Ala dipeptider fra den N-terminale ende av reguleringspeptider. DPP4 har flere funksjoner og er sterkt uttrykt på overflaten av celler av forskjellige typer vev: mage-tarmkanalen, eksokrine bukspyttkjertel, nyrer, galleveis, lymfoide organer, ulike kjertler. Det er også funnet i kroppsvæsker som blodplasma. DPP4 kan inaktivere mange pattedyr regulatoriske peptider, for eksempel nevropeptider, sirkulerende hormoner og chemokiner. Noen viktige DPP4 substrater er nevropeptid Y, endomorphin, peptid YY, veksthormon-frigjørende hormon, GLP-1 og -2, og GIP [36].
Anti-inkretinsystemet (A) Bedrifter Den øvre tarm hypotese innebærer tilstedeværelsen av noen slag av ukjent "faktor", som er svekket etter utelukkelse av tolvfingertarmen fra mage-tarmkanalen. Denne faktoren vil være å senke eller antagonisering av effekten av inkretinene, slik at utelukkelsen av tolvfingertarmen og den derav følgende svekkelse av den anti-inkretinsystemet ville føre til en økning i insulinsekresjon [37]. For å simulere denne hypotesen vi inkludert i modellen en variabel for "anti-inkretinsystemet" plasmakonsentrasjon, forutsatt at "anti-inkretinsystemet" skilles fra tolvfingertarmen og hemmer frigjøring av Inkretinene.
Ghrelin (H)
ghrelin er en 28 aminosyre hormon som utskilles av magesekken og den proksimale tynntarm. Dens viktigste fysiologiske effektene er orexigenia (økt appetitt) og fettmasse øker. Ghrelin er en kraftig stimulator av veksthormon (GH) frigivelse, som er den naturlige ligand av GH secretagogue reseptoren. Likevel har det vist seg at ghrelin har flere forskjellige aktiviteter (stimulering av lactotroph og corticotroph sekresjon, kardiovaskulære handlinger, antiproliferativ virkning på skjoldbruskkjertelen og bryst-tumorer, gastrisk motilitet og sekresjon syre regulering gjennom vagal mekling) [19]. Plasma ghrelin Konsentrasjonen øker progressivt før et måltid, i løpet av hvilken den varierer fra to til tre ganger, og nådde et minimum omtrent en time etter måltidet: dette tyder på at det kan ha en rolle i å avføle lavt blodsukker. Videre har det blitt vist at ghrelin frembringes (ved en lav hastighet) fra bukspyttkjertelen, noe som kan indikere noen forbindelse med insulinfrigjøring. Samlet utgjør disse funnene føre til involvering av ghrelin i glukose homeostase og diabetes utvikling. I de senere år rollen som ghrelin har vært mye undersøkt og, selv om virkningsmekanismene er fortsatt ikke helt klart, er det gjort framgang [38]. En rekke studier in vitro og in vivo viser at ghrelin induserer hyperglykemi og reduserer insulinutskillelse, men noen resultater er kontroversielle, og det er ikke klart om minsk i insulin produksjon er en konsekvens av en direkte effekt av ghrelin på pancreatic beta-celler. En nylig studie på mennesker in vivo ved Tong et al. [39] viser at eksogen ghrelin har en hemmende effekt på glukosestimulert insulinfrigjøring og glukose forsvinning
modell
foreslåtte modellen består av 10 ordinære differensialligninger:. Den fysiologiske betydningen av hver variabel er blitt beskrevet i det foregå og i figur 1 et blokkdiagram som representerer modellen er vist. d
S plakater (
t
)
d
t
=
-
k
ds
S plakater (
t
)
-
k
ls
S plakater (
t
)
+
Σ
i
=
1
N
m
e
en
l
s
M
i
δ plakater (
t
-
t
i
)
, etter S
T
min
=
S
Tmin product: (1) d
D plakater (
t
)
d
t
=
k
ds
S plakater (
t
)
-
k
ld
D plakater (
t
)
-
k
gd
D plakater (
t
)
, etter D
T
min
=
D
Tmin product: (2) d
L plakater (
t
)
d
t
=
k
ld D (
t
)
+
k
ls S product: (
t
)
-
k
gl L product: (
t
)
, etter L
T
min
=
0 product: (3) d
G product: (
t
)
d
t
=
-
k xg G (t)
-
k xGI I (t) G (t)
+
fk gd D (t)
+
k gl L (t)
V g +
kg lever , etter g
T
min
=
G
Tmin product: (4) d
jeg
(
t
)
d
t
= product: (
k
ig
G plakater (
t
)
+
k
IWG
G plakater (
t
)
W plakater (
t
)
e
-
λ
01
a A product: (
t
)
+
k
IUG
G
(
t
)
U plakater (
t
)
e
-

• Effektiviteten av ultralyd i å verifisere plasseringen av et nasogastrisk rør i pasienter med lav bevissthet hos en nødsituasjon senter
• Identifisering av nye syklooksygenase-2-avhengige gener i Helicobacter pylori-infeksjon in vivo