Želučana premosnica i mehanizmi poboljšanje T2DM: matematički model

Želučana premosnica i T2DM mehanizme za poboljšanje: matematički model pregled apstraktne pregled pozadini pregled konsenzus da je nekoliko želučana premosnica postupci proizvode brzo poboljšanje homeostaze glukoze u pretilih dijabetičara, poboljšanje očito uncorrelated sa stupnjem mogućeg gubitka težine nakon operacije. Nekoliko hipoteze su predložili da račun za ove rezultate: među njima, anti-inkretina je grelin i donjem crijevne damping hipoteze se raspravlja u literaturi. Budući da ne postoje jasne eksperimentalni rezultati su do sada na raspolaganju potvrditi ili opovrgnuti bilo koju od tih hipoteza, u ovom radu je matematički model glukoza-inzulin-inkretina sustav je izgrađen, sposoban izraziti ta tri Mehanizmi. Model je naseljena s kritički vrednovati vrijednosti parametara iz literature, te simulacije pod tri scenarija su u odnosu. Pregled Rezultati
rezultatima modeliranja čini se da ukazuju na to da potiskivanje grelin oslobađanje je vjerojatno da bi se utvrdilo velike promjene u kratkoročno kontrola glukoze. Moguće postojanje anti-hormon inkretin će biti podržana ako je eksperimentalni povećanje koncentracije GIP bili vidljivi nakon operacije. S obzirom da je, naprotiv, prikupljeni dokazi upućuju na to da su koncentracije GIP smanjiti nakon operacije, donja-crijevne damping hipoteza čini da bi opisao mehanizam najvjerojatnije proizvoditi uočeni normalizaciju šećerne bolesti tip 2 (T2DM) nakon bariatric operacije.
Zaključci
predloženi model može pomoći diskriminirati među konkurentskim hipoteze u kontekstu u kojem su definitivni podaci nisu dostupni mehanizmi još uvijek nije jasno. pregled Ključne riječi pregled, želučana premosnica, dijabetes, matematički model, inkretini Pozadina
Teška gojaznost je jedan od najvećih problema suvremenog društva, koji su povezani s širokim spektrom bolesti (npr kardiovaskularne bolesti, metabolički sindrom, dijabetes tipa 2, određena vrsta tumora [1-3] i povećane smrtnosti. Ovaj problem je bio širi u posljednjih nekoliko godina, quadrupling od 1968. do 2000. godine, dosegnuvši sada gotovo 5% odrasle populacije. Trenutno najučinkovitije i dugotrajan rješenje za klinički teške pretilosti je želučana premosnica, koja proizvodi gubitak težine između 50% i 75% od viška tjelesne težine. U usporedbi s drugim metodama u kojima debljanje često ponavlja, s bariatric operacije cilj je obično održava [4].
Jedan od glavnih bolesti povezanih s pretilošću je dijabetes melitusa tipa 2 (T2DM). Pojam "diabesity" [5] je zapravo uveden je da se odnosi na pretilost u pratnji T2DM. Kao posljedica toga, nije rijetkost da su osobe koje se podvrgavaju želučana premosnica pogođeni dijabetesa. U takvim slučajevima vrlo zanimljiva nuspojava operacije uočen je još od 70-ih, to jest, T2DM remisiju. Ovaj efekt je već očito nekoliko dana nakon operacije, odnosno znatno ranije od početka mršavljenja.
Poboljšanje glikemije u post-želučana-kirurgije pacijenata je povezan s početkom poboljšanje otpornosti na inzulin nakon operacije [6, 7]. S druge strane, poboljšanje inzulinske sekrecije Također je bilo predloženo. [8] Nadalje, to zapravo i nije jasno je li poboljšanje inzulinske rezistencije je neposredna [6] ili kasni po nekoliko mjeseci [9], i da li bi to moglo biti i kao dobiti vrlo strogim prehrambenim režimom [10]. Bilo je u posljednjem desetljeću dosljedan broj publikacija na tu temu.
Studiji koju Muscelli et al. pokazala je inzulin osjetljivost poboljšanje stanja proporcionalan mršavljenja nakon restriktivne procedure, dok se kompletna ponovno vraćanje osjetljivosti na inzulin davno prije tjelesne težine normalizacije uočen s malabsorptive operacije [11]. U 2006. godini, Guidone et al. objavio je studiju o 10 bolesnika, u kojoj dijabetes potpuno nestala tjedan dana nakon operacije i inzulinske osjetljivosti je normaliziran [12]. razmotrene su mogući mehanizmi upleteni u ovaj fenomen, kao što inkretina [13] ili grelina [14]. Normalizacija inzulinske osjetljivosti nakon malabsorptive bariatric operacije mogu biti povezane sa smanjenjem učinka nekih crijevnih faktora nakon crijevnog premoštenja [15]. Dijabetes otpust nakon bariatric operacije može biti ključni faktor u razvoju strategije liječenja dijabetesa, ali je u osnovi fiziologije, u ovom trenutku, nepotpuno je poznato [16, 17]
Dakle, mehanizmi u podlozi inzulinska rezistencija remisije su još uvijek nije jasno. Više hipoteze su predložene, ali nitko od njih još nije potvrđeno pregled Postoji nekoliko vrsta želučana premosnica postupaka, grupirane u tri glavne skupine:. restriktivan želučana premosnica, malabsorptive postupci i kombinacija jednog i drugog. Ograničavajući želučana premosnica sastoji u smanjivanju veličine želuca, čime se povećava sitost i smanjuje unos hrane. Najčešći takav postupak je laparoskopska podesiva želučana banding (GB). Malabsorptive postupci temelje se odvođenje dijela crijeva, čime se konstantno smanjuje apsorpciju hranjivih tvari. Biliopancreatic skretanje (BPD) je klasičan primjer malapsorptive postupka. Međutim, najčešći tip želučana premosnica se Roux-en-Y želučani želučana postupak (RYGB), kombinacija restriktivne i malabsorptive tehnika. U ovoj vrsti operacije želudac se smanjuje na malom proksimalni vrećici, koja se zatim anastomosed u jejunum, dok je ostatak želuca i duodenuma zaobilaze i ponovo spojiti na jejunum omogućava izlučivanje gastrointestinalnog i gušterače sokova.
kako objasniti mehanizme kojim želučani procedure bypass su učinkoviti u normalizaciju glikemije, što je trebalo da je uklanjanje crijevo sama može imati glavnu ulogu u dijabetesu remisiji, također iu svjetlu činjenice da su važni hormoni tamo luči. U 2009. Cummings pregledao hipotezu da su uzeti u obzir do sada objasniti mehanizme u podlozi dijabetes remisiju [18]. Prema ovom autoru, glavni hipoteze su grelin hipoteza, gornji crijevna hipoteza i donji crijevni hipoteza.
Grelinom hipotezu [18] tvrdi da je regulacija grelin može biti poremećena sljedeće RYGB. Grelin je hormon kojeg luči želudac i proksimalnog dijela tankog crijeva, osobito prije jela, čiji je glavni fiziološki učinci povećavaju apetit i masti povećanju mase [19]. U prilog grelinom hipoteze, nekoliko je studija pokazalo da razina grelin nakon RYGB su vrlo niske. Smanjeno izlučivanje grelin može smanjiti apetit i unos hrane, a ugrožena izlučivanje možda ima ulogu u povećanju tolerancije na glukozu, kao grelin može potaknuti suprotan regulacijski hormoni [20].
Donji crijevna hipoteza tvrdi da se crijevne kratice, koje su izradili želučana operacije, ubrzati isporuku proguta hranjivih tvari i povećanje peptid-1 (GLP-1) nalik na glukagon otpuštanje. GLP-1 je inkretin peptid izlučuje enteroendokrine L-stanice koje se nalaze u cijelom tankom crijevu i u visokom gustoćom u ileumu. GLP-1 povećava inzulinsku sekreciju, a također je pokazano da povećava proliferaciju i smanjenje apoptozu beta stanica [21]. I RYGB i BPD stvoriti gastrointestinalne kratice i pokazano je da nakon obroka GLP-1 sekrecija je povećana nakon operacije [22, 23]. Prema tome, čini razumnim da se nakon operacije GLP-1 sekrecija se može povećati, što dovodi do pojačane sekrecije inzulina. Ovaj mehanizam možda mogla bi objasniti porast β-stanica mase koji je mislio da prate post-RYGB hiperinzulinemični hipoglikemija [24].
Gornji crijevna hipoteza tvrdi da izbjegavaju kontakt nutrijenata s duodenuma je nekako ključni proces kroz što je dijabetes poboljšana. Prijedlog na temelju ove hipoteze je da neka vrsta nepoznatih faktora ili procesa iz duodenuma će utjecati na homeostazu glukoze [18]. Prva potpora toj hipotezi došao iz Rubino i Marescaux [25], koji je eksperimentirao varijantu RYGB stvaranja crijevnu premosnicu, ali napusti želudac netaknut, čime se inducira isti probavni diskontinuitet bez reanastomosis. Ova operacija, nazvana dvanaesniku-jejunal bypass (DJB), ispitan je u nekoliko studija koje su pokazale napredak u T2DM bez smanjenja tjelesne mase [20, 26-30]. Ove studije ukazuju na to da je isključenje iz bližeg crijeva po sebi
ima ulogu u dijabetesu remisiji.
U ovom radu ćemo predstaviti matematički model, koji približno opisuje dinamiku sustava glukoze inzulinu inkretini, omogućuje reprodukciju poznatih i navodnih učinaka bariatric operacije na lučenje inzulina. Tri hipoteze koje Cummings [18] odgovaraju tri scenarija koji se mogu dobiti dodjeljivanjem odgovarajuće vrijednosti parametara modela. Na ovaj način moguće je teoretski istražiti učinke pretpostavljenog mehanizma i provjerite da li su kompatibilni, barem kvalitativno, uz poznatu fiziologije u ovoj klasi bolesnika.
Materijali i metode
fiziološke smisao države varijable
glukoze u želudac, duodenum, tanko i plazma (s, D, L, G)
varenju, glukoze ide u želucu, gdje počinje probavu, a zatim dođe do tankog crijeva, prolazi kroz pylorus. pregled tanko crijevo je podijeljena u dvanaesterac, jejunum i ileum, koji također može biti podijeljen u pododjeljke [31]. U predloženom modelu smatramo pojednostavljenu podjelu u dvanaesnik i ileuma. Svaki dio je sastavljen od različitih tipova stanica, koje luče različite peptide kao odgovor na prolaz hranjivim tvarima, a glukoza se apsorbira u plazmu iz svakog odjeljka, s različitim apsorpcijskim cijenama. U našem modelu prisutna količina glukoze u svakoj sekciji smatra varijable stanja, kako bi se simulirali učinak izlučenih peptida i na nepostojanje crijevo dijela nakon operacije. Pregled inzulina u plazmi (I)
inzulin je hormon izlučuje iz gušterače beta-stanica kao odgovor na porast razina koncentracije glukoze u plazmi. Glavna funkcija Inzulin je da stimuliraju perifernu tkiva unos glukoze i inhibira proizvodnju glukoze u jetri. Kada je funkcija inzulina je ugrožena, ili ovisno o neispravnosti u djelovanju inzulina na tkiva, ili na neispravnosti same proizvodnje inzulina, glukoza nedovoljno apsorbira u tkiva ili je pretjerano proizvodi u jetri
inkretini. GLP-1 (W) i GIP (u) pregled Glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) je inkretina, stimulira biosintezu inzulina i inzulinsku sekreciju na način glukoze-ovisne. Enteroendokrine L-stanice od distalnog ileuma i debelog crijeva sintetiziraju i luče GLP-1, kao odgovor na hranjivoj gutanjem. Tu bi moglo biti endokrina i neuronskih signala računovodstvo za brzo povećanje plazme GLP-1 nakon obroka, što se događa prije nego digested hrana je proći kroz crijeva, te je u blizini s L-stanice. GLP-1 je sintetiziran kao inaktivni molekula od 37 aminokiseline; Šest one N-terminalni otcjepljuje dobije aktivni oblik. koncentracije GLP-1 u plazmi su niske u stanju gladovanja, oni povećavaju 5 do 15 minuta nakon obroka. Cirkulacija poluživota za GLP-1 je samo 1-2 minute, budući da se brzo razgrađuje enzima dipeptidil-peptidaze IV (DPP4, vidi dolje). Jednom u krvotoku, GLP-1 dostiže ciljne stanice, koje su pankreasa alfa i beta stanice, već i stanice od drugih tkiva (živčanog sustava, srca, bubrega, pluća, gastrointestinalni trakt) [32]. Inzulina otpuštanje je visoko korelirana s lučenjem GLP-1, koji je jedan od najjačih poznatih inzulinskih stimulativnih faktora [33]. Pregled glukoza Inzulinotropna Polipeptid (GIP) je još inkretina, izlučuje s K-stanica koje se nalaze u Najveća gustoća u duodenum i proksimalni jejunum, a zapravo je pronađeno u cijelom crijevnom sluznicu [33]. Glukoza i apsorpciju masti su glavni čimbenici koji stimuliraju lučenje GIP, koji je proizveden kao aktivan 42 aminokiselina peptida. Slično kao GLP-1, koncentracije povećavaju 5 do 15 minuta nakon obroka, a polipeptid zatim cijepa DPP4. GIP cirkulaciju poluživot 5-7 minuta. Kad GIP je pušten iz crijeva u krvotok, ona doseže svoje specifične receptore na gušterače beta-stanica. Neki GEP receptori također nalaze na masno, kosti i tkivu mozga. U beta-stanica, GIP inducira povećanje koncentracije cAMP, što uzrokuje povišenje kalcija, čime se pokreće oslobađanje granula inzulina [32, 33].
Djelovanje GLP-1 i GIP je nazvana " inkretina efekt "[34]: to se odnosi na poslije obroka povećanje lučenja inzulina zbog tih crijeva-luči hormone. U zdravih ispitanika taj učinak iznosi 50-70% od ukupnog odgovora na inzulin [34]. U T2DM bolesnika "inkretina efekt" se smanjuje, a to može ovisiti o grešci u GLP-1 i GIP sekreciju [35]. Pregled DPP4 (P)
dipeptidil-peptidaze IV (DPP4) je sveprisutni serin proteaza koji se brzo razgrađuje GIP i GLP-1, kao i mnoge druge peptide. Njegova uloga u inaktivacije bioaktivnih peptida prepoznata zbog jedinstvenih sposobnosti da oslobodi Xaa-Pro ili Xaa-Ala dipeptida od N-terminalnog kraja regulatornim peptidima. DPP4 ima nekoliko funkcija i snažno je izražen na površini stanice različitih vrsta tkiva: probavnog trakta, egzokrine gušterače, bubrega, bilijarnog trakta, limfnim organima, razne žlijezde. Također je pronađen u tjelesnim tekućinama kao što su krvne plazme. DPP4 se inaktivira mnoge regulatorne peptide sisavaca, kao što su neuropeptidi koji cirkulira hormone i kemokina. Neke važne DPP4 supstrati neuropeptid Y, Endomoiiln, peptid YY, hormona koji oslobađa hormon, GLP-1 i -2, i GIP [36].
Anti-inkretina (A)
Gornji crijevna hipoteza implicira prisutnost neke vrste nepoznatog "faktora" koji je ugrožena nakon isključenja dvanaesniku iz GI trakta. Taj faktor biti snižavanje ili antagonistički učinak inkretina, tako da je isključenje duodenum i posljedičnog slabljenjem anti-inkretina dovesti do povećanja izlučivanja inzulina [37]. Kako bi se simulirao ovu hipotezu možemo uključiti u modelu varijabla za "anti-inkretina" koncentracija u plazmi, uz pretpostavku da je "anti-inkretina" izlučuje iz duodenuma i inhibira oslobađanje inkretina.
Grelin (H) pregled Ghrelin je 28 amino kiselina hormon luči želudac i proksimalnog dijela tankog crijeva. Njegov glavni fiziološki učinci su orexigenia (povećan apetit) i povećanje masnog tkiva. Grelin je snažan stimulator hormona rasta (GH) oslobađanje, budući da je prirodni ligand za GH sekretagoga receptora. Ipak, pokazalo se je da ima nekoliko različitih grelin aktivnosti (stimulacija lactotroph i corticotroph sekreciju, kardiovaskularne postupke, antiproliferativno djelovanje na štitnjače, tumora dojke, želuca motiliteta i regulacije lučenje kiseline kroz vagalnog posredovanjem) [19]. povećava koncentracija u plazmi grelin progresivno prije jela, tijekom kojih se razlikuje po dvije do trostruko, dostižući najmanje oko jedan sat nakon obroka: To sugerira da bi mogao imati ulogu u senzorom niskog šećera u krvi. Štoviše, pokazano je da je proizveden grelin (po niskoj cijeni) iz gušterače, što može ukazivati ​​na neki odnos s otpuštanja inzulina. Uzeti zajedno, ti rezultati dovesti do uključivanja grelina u homeostazu glukoze i na razvoj dijabetesa. U posljednjih nekoliko godina uloga grelina je naširoko istražene i, čak i ako su mehanizmi djelovanja još uvijek nije u potpunosti jasan, napredak je postignut [38]. Brojne studije in vitro i in vivo pokazuju da grelin uzrokuje hiperglikemiju i smanjuje lučenje inzulina, ali neki rezultati su proturječni i nije jasno da li je umanjenje u proizvodnji inzulina je posljedica izravnog učinka grelina na gušterače beta-stanica. Nedavna studija o upravljanju ljudskim in vivo Tong et al. [39] može se vidjeti da egzogeni grelin ima inhibicijski učinak na otpuštanje inzulina glukoze stimulirano i nestanka glukoze
Model pregled Predloženi model se sastoji od 10 običnih diferencijalne jednadžbe. Fiziološki značenje svaku varijablu je gore opisano a na slici 1 je prikazan blok-dijagram koji prikazuje model. d pregled S pregled (pregled, t pregled) pregled d pregled t pregled = pregled - pregled k pregled dS pregled S pregled (pregled, t pregled) pregled - pregled k pregled ls pregled S pregled (pregled, t pregled) pregled + pregled Σ pregled i
= pregled 1 pregled N pregled m pregled e pregled A pregled l pregled je pregled M pregled i pregled δ pregled (pregled, t pregled - pregled t pregled i
) pregled pregled S pregled T pregled min pregled = pregled S pregled Tmin pregled (1) d pregled d pregled (pregled, t pregled) pregled d pregled t pregled = pregled k pregled dS pregled S pregled (pregled, t pregled) pregled - pregled k pregled ld pregled D pregled (pregled, t pregled) pregled - pregled k pregled gd
D pregled (pregled, t pregled) pregled pregled D pregled t pregled min pregled = pregled d pregled Tmin pregled (2) d pregled L pregled (pregled, t pregled) pregled d pregled t pregled = pregled k pregled ld d (pregled t pregled) pregled + pregled k pregled ls S pregled (pregled, t pregled) pregled - pregled k pregled gl L pregled ( pregled t pregled) pregled pregled L pregled t pregled min pregled = pregled 0 pregled (3) d pregled G pregled (pregled, t pregled) pregled d pregled t pregled = pregled - pregled k XG G (t) pregled - pregled k xgi I (t) G (t) pregled + pregled FK gd D (t)
+ pregled k gl L (t) pregled, V g + pregled kg jetre pregled g pregled t pregled min pregled = pregled G pregled Tmin pregled (4) d pregled I
(pregled t pregled ) pregled d pregled t pregled = pregled (pregled, k pregled ig pregled G pregled (
t pregled) pregled + pregled k pregled MRS pregled G pregled (pregled, t pregled)
W pregled (pregled, t pregled) pregled e pregled - pregled λ pregled 01
a A pregled (pregled, t pregled) pregled + pregled k pregled iug pregled G pregled (pregled t pregled) pregled U pregled (pregled, t pregled) pregled e pregled -