A cirurgia bariátrica e mecanismos de melhoria DM2: a model

cirurgia bariátrica matemática e mecanismos de melhoria DM2: um modelo matemático da arte abstracta
Fundo
consenso de que vários procedimentos de cirurgia bariátrica produzir uma melhoria rápida da homeostase da glicose em pacientes diabéticos obesos, melhora aparentemente não correlacionado com o grau de uma eventual perda de peso após a cirurgia. Várias hipóteses têm sido sugeridos para explicar esses resultados: entre estes, o anti-incretina, a grelina e as hipóteses de dumping inferior intestinais têm sido discutidas na literatura. Desde há resultados experimentais claras de corte estão disponíveis até ao momento para confirmar ou refutar qualquer dessas hipóteses, no presente trabalho um modelo matemático do sistema de glicose-insulina incretina foi construído, capaz de expressar esses três mecanismos postulados. O modelo foi preenchido com valores de parâmetros criticamente avaliado a partir da literatura e simulações no âmbito dos três cenários foram comparados.

Resultados Os resultados da modelagem parecem indicar que a supressão da liberação de grelina é improvável para determinar grandes mudanças no a curto prazo o controle da glicose. A eventual existência de uma hormona anti-incretina seria apoiado se um aumento experimental de concentrações de GIP foram evidentes pós-cirurgia. Dado que, pelo contrário, as evidências coletadas sugere que as concentrações da GIP diminuir pós-cirurgia, a hipótese de dumping mais baixa-intestinal parece descrever o mecanismo mais provável para produzir a normalização observada de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) após a cirurgia bariátrica.
Conclusões
O modelo proposto pode ajudar a discriminar entre as hipóteses concorrentes num contexto em que dados definitivos não estão disponíveis e os mecanismos ainda não estão claros.
Palavras-chave
Cirurgia bariátrica, Diabetes, modelo matemático, Fundo incretinas
obesidade severa é um dos principais problemas da sociedade moderna, sendo relacionado com um amplo espectro de doenças (por exemplo, doença cardiovascular, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, certos tipos de tumores [1-3] e aumento da mortalidade. Este problema tem sido expansão nos últimos anos, quadruplicar 1968-2000, atingindo-se agora quase 5% da população adulta. Actualmente, a solução mais eficaz e de longa duração para a obesidade clinicamente grave é a cirurgia bariátrica, que produz a perda de peso entre 50% e 75% de excesso de peso corporal. Comparado com outros métodos em que o ganho de peso se repete muitas vezes, com a cirurgia bariátrica o objetivo é tipicamente mantidos [4].
Uma das principais doenças ligadas à obesidade é diabetes mellitus tipo 2 (DM2). O termo "diabesity" [5] tem de facto sido introduzido para se referir a obesidade acompanhada de DM2. Como consequência, não é raro que os indivíduos submetidos à cirurgia bariátrica são afetados por diabetes. Em tais casos, um efeito secundário muito interessante da cirurgia tem sido observada desde os anos 70, ou seja, DM2 remissão. Este efeito já é aparente alguns dias após a cirurgia, ou seja, muito antes do início da perda de peso.
A melhoria da glicemia em pacientes pós-bariátrica-cirurgia tem sido associada com uma melhora precoce da resistência à insulina pós-operatório [6, 7]. Por outro lado, a melhoria da secreção de insulina, também tem sido proposta [8]. Além disso, não é muito claro se a melhoria na resistência à insulina é imediata [6] ou retardada por alguns meses [9], e se poderia também ser obtidas através de um regime dietético rigoroso muito [10]. Tem havido na última década um número consistente de publicações sobre o tema.
Um estudo realizado por Muscelli et al. mostrou melhoria da sensibilidade à insulina proporcional à perda de peso após procedimentos restritivas, enquanto completa reversão da sensibilidade à insulina muito antes de a normalização do peso corporal foi observada com a cirurgia malabsorptive [11]. Em 2006, Guidone et al. publicou um estudo em 10 pacientes, nos quais diabetes desapareceram completamente uma semana após a cirurgia e sensibilidade à insulina foi normalizada [12]. Os possíveis mecanismos implicados neste fenômeno, como incretinas [13] ou grelina [14] têm sido discutidas. Normalização da sensibilidade à insulina após a cirurgia bariátrica malabsorptive poderia estar relacionada com a redução do efeito de alguns fatores intestinais devido à derivação intestinal [15]. Diabetes remissão após cirurgia bariátrica pode ser fator chave no desenvolvimento de estratégias de tratamento diabetes, mas a fisiologia subjacente, no momento, não é completamente conhecida [16, 17]
Portanto, os mecanismos subjacentes remissão resistência à insulina ainda não são claras:. Vários hipóteses têm sido propostas, mas nenhum deles foi confirmado ainda
Existem vários tipos de procedimentos de cirurgia bariátrica, agrupados em três classes principais:. cirurgia bariátrica restritiva, procedimentos de má absorção e uma combinação dos dois. cirurgia bariátrica restritiva consiste em reduzir o tamanho do estômago, assim, aumentar a saciedade e a redução da ingestão de alimentos. A tal procedimento mais comum é a banda gástrica ajustável por via laparoscópica (GB). Malabsorptive procedimentos são baseados em contornando uma parte do intestino, reduzindo assim de forma consistente a absorção de nutrientes. derivação biliopancreática (BPD) é o exemplo clássico de procedimento malapsorptive. No entanto, o tipo mais comum de cirurgia bariátrica é Roux-en-Y procedimento gástrica bariátrica (RYGB), uma técnica restritiva e malabsorptive combinação. Neste tipo de cirurgia do estômago é reduzido a uma pequena bolsa proximal, que é então anastomosado ao jejuno, ao passo que o resto do estômago e do duodeno foram ignorados, e voltar a ligar para o jejuno permitindo a excreção de gastrointestinal e sucos pancreáticos.
a fim de explicar os mecanismos pelos quais os procedimentos de bypass gástrico são eficazes na normalização da glicemia, tem sido suposto que a própria remoção do intestino pode ter um papel principal na remissão do diabetes, também à luz do fato de que os hormônios são secretados importantes lá. Em 2009 Cummings avaliaram as hipóteses que têm sido considerados até agora para explicar os mecanismos subjacentes diabetes remissão [18]. Segundo este autor, as principais hipóteses são a hipótese de grelina, a hipótese intestinal superior ea hipótese intestinal inferior.
A hipótese grelina [18] sustenta que o Regulamento ghrelin pode ser perturbado seguinte RYGB. A grelina é um hormônio secretado pelo estômago e intestino delgado proximal, especialmente antes das refeições, cujos efeitos fisiológicos principais são aumento do apetite e aumento da massa gorda [19]. Em apoio da hipótese de grelina, vários estudos têm demonstrado que os níveis de grelina após RYGB são muito baixos. secreção de grelina diminuiu pode diminuir o apetite e ingestão de alimentos, e sua secreção comprometida pode ter um papel no aumento da tolerância à glicose, como a grelina pode estimular hormônios contra-reguladores [20].
A hipótese intestinal inferior afirma que atalhos intestinais, criados por bariátrica cirurgia, acelerar a entrega de nutrientes ingeridos e aumentar a libertação de glucagon-like peptide-1 (GLP-1). O GLP-1 é uma incretina, um péptido segregado a partir de células-L enteroendócrinas, que são encontrados em todo o intestino delgado e em alta densidade no íleo. GLP-1 aumenta a secreção de insulina e também tem sido demonstrado que o aumento da proliferação e diminuir a apoptose de células-beta [21]. Ambos BGYR e DBP criar atalhos gastro-intestinal e demonstrou-se que a secreção prandial de GLP-1 é aumentada pós-operatório [22, 23]. Assim, parece razoável que após a cirurgia secreção de GLP-1 pode ser aumentada, conduzindo, assim, a secreção aumentada de insulina. Esse mecanismo poderia, talvez, também explicar o aumento da massa de células β, que é pensado para acompanhar pós-RYGB hipoglicemia hiperinsulinêmica [24].
A hipótese intestinal superior sustenta que evitar o contato dos nutrientes com o duodeno é de alguma forma o processo de chave através que a diabetes é melhorada. A sugestão de que está na base desta hipótese é que algum tipo de factores ou processos desconhecidos a partir do duodeno iria influenciar a homeostase da glucose [18]. O primeiro suporte para esta hipótese veio de Rubino e Marescaux [25], que experimentou uma variante de BGYR criando o desvio intestinal mas deixando intactas no estômago, induzindo assim a mesma descontinuidade digestivo sem reanastomose. Esta cirurgia, chamada duodeno-jejunal de bypass (DJB), foi testado em vários estudos que revelaram uma melhoria na DM2, sem redução do peso corporal [20, 26-30]. Estes estudos sugerem que a exclusão do intestino proximal per se
tem um papel na diabetes remissão.
No presente trabalho, apresentamos um modelo matemático, que, aproximadamente, descreve a dinâmica do sistema de glicose insulino-incretinas, permitindo a reprodução dos efeitos conhecidos e putativos da cirurgia bariátrica na secreção de insulina. Os três hipóteses avançadas por Cummings [18] correspondem a três cenários específicos que podem ser obtidos através da atribuição de valores adequados para os parâmetros do modelo. Desta forma é possível, teoricamente, para investigar os efeitos dos mecanismos hipotéticos e verificar se são compatíveis, pelo menos qualitativamente, com a fisiologia conhecido nesta classe de pacientes.
Materiais e métodos
significado fisiológico do Estado variáveis ​​
glicose no estômago, duodeno, íleo e plasma (S, D, G, L)
Uma vez ingerida, a glucose entra no estômago, onde a digestão começa, e depois chega ao intestino delgado, que passa através do piloro.
O intestino delgado é dividido em duodeno, jejuno e íleo, que pode também ser dividida em subsecções [31]. No modelo proposto, consideramos uma divisão simplificada no duodeno e íleo. Cada secção é constituída por diferentes tipos de células que segregam péptidos diferentes em resposta à passagem de nutrientes, e a glucose é absorvida para o plasma de cada secção, com diferentes taxas de absorção. No nosso modelo, a quantidade de glucose presente em cada secção é considerada como uma variável de estado, a fim de simular o efeito de péptidos segregados e à ausência de uma porção do intestino após a cirurgia.
De insulina no plasma (I)
insulina é um hormônio secretado das células beta pancreáticas em resposta ao aumento dos níveis de concentrações de glicose no plasma. função principal da insulina é estimular a captação de glicose em tecidos periféricos e inibir a produção de glicose no fígado. Quando a função da insulina é comprometida, quer em função de um defeito na acção da insulina sobre os tecidos, ou de um defeito por si só a produção de insulina, a glucose é insuficientemente absorvidos pelos tecidos ou é excessivamente produzida pelo fígado
incretinas:. GLP-1 (W) e GIP (L)
glucagon-like peptide 1 (GLP-1) é uma incretina, que estimula a biossíntese e secreção da insulina de um modo dependente da glicose. Os enteroendócrinas células L do íleo distai e no cólon sintetizar e secretar o GLP-1 em resposta à ingestão de nutrientes. Pode haver sinais endócrinos e neurais responsáveis ​​pelo rápido aumento de GLP-1 no plasma após uma refeição, o que acontece antes de o alimento digerido tenha transitado através do intestino e tem sido na proximidade com as células L. O GLP-1 é sintetizado como uma molécula inactiva de 37 aminoácidos; os seis os N-terminais são então clivados dando origem a forma activa. as concentrações de GLP-1 no plasma são baixas no estado de jejum, elas aumentam de 5 a 15 minutos após a refeição. A meia-vida de circulação para o GLP-1 é de apenas 1-2 minutos, uma vez que é rapidamente degradada pela enzima da dipeptidil peptidase-IV (DPP4, ver abaixo). Uma vez na corrente sanguínea, o GLP-1 atinge as células alvo, que são alfa pancreáticas e células-beta, mas também as células de outros tecidos (o sistema nervoso, coração, rim, pulmão, tracto gastrointestinal) [32]. a libertação de insulina é altamente correlacionada com a secreção do GLP-1, que é uma das mais fortes conhecidos factores estimulantes de insulina [33].
Glicose polipeptídeo insulinotrópico (GIP) é outro incretina, segregado a partir de células K, que são encontrados em maior densidade no jejuno e no duodeno proximal, mas têm sido, na verdade, em toda a mucosa do intestino delgado [33]. Glicose e absorção de gordura são os principais fatores que estimulam a secreção de GIP, que é produzido como um peptídeo de 42 aminoácidos ativa. De modo semelhante ao GLP-1, aumentam as concentrações plasmáticas de 5 a 15 minutos após a refeição, e o polipeptídeo é, em seguida, clivada por DPP4. GIP circulação meia-vida é de 5-7 minutos. Quando GIP é liberado a partir do intestino para a corrente sanguínea, atinge seus receptores específicos em células beta pancreáticas. Alguns receptores de GIP são também encontradas nos tecidos adiposos, ósseos e cerebrais. Na célula beta, GIP induz um aumento na concentração de cAMP, o que provoca uma elevação no cálcio, desencadeando a liberação de grânulos de insulina [32, 33].
A ação do GLP-1 e GIP foi nomeado o " efeito incretina "[34]: refere-se ao aumento pós-prandial na secreção de insulina devido a estes hormônios secretados-intestinal. Em indivíduos saudáveis, este efeito é responsável por 50-70% da resposta de insulina geral [34]. Em doentes com DM2 o "efeito de incretina" é reduzida e isto pode depender de um defeito em GLP-1 e GIP secreção [35].
DPP4 (P)
dipeptidil-peptidase IV (DPP4) é uma protease serina ubíqua que se degrada rapidamente GIP e GLP-1, bem como muitos outros péptidos. O seu papel na inactivação de péptidos bioactivos foi reconhecido devido à sua capacidade única para libertar dipeptídeos Xaa-Pro ou Xaa-Ala a partir da extremidade N-terminal de péptidos reguladores. DPP4 tem várias funções e é fortemente expresso na superfície de células de diferentes tipos de tecidos: o aparelho gastrointestinal, pâncreas exócrino, rins, tracto biliar, órgãos linfóides, várias glândulas. Também é encontrado em fluidos corporais tais como o plasma sanguíneo. DPP4 pode inactivar diversos péptidos reguladores de mamíferos, tais como os neuropeptídeos, hormonas e quimioquinas que circula. Alguns substratos DPP4 importantes são Y, endomorfina, peptídeo YY, o crescimento hormônio liberador do hormônio neuropeptídeo, GLP-1 e -2, e GIP [36].
Anti-incretina (A) of the hipótese intestinal superior implica a presença de algum tipo de "factor de" desconhecido que se encontra comprometido após a exclusão do duodeno a partir do tracto gastrointestinal. Este factor iria ser descida ou antagonizar o efeito das incretinas, de modo que a exclusão do duodeno e a consequente degradação do anti-incretina conduziria a um aumento na secreção de insulina [37]. A fim de simular esta hipótese, foi incluída no modelo uma variável para a concentração no plasma "anti-incretina", assumindo que o "anti-incretina" é segregado a partir do duodeno e inibe a libertação das incretinas.
Grelina (H)
grelina é uma hormona de 28 aminoácidos segregada pelo estômago e intestino delgado proximal. Seus principais efeitos fisiológicos são orexigenia (aumento do apetite) e aumento de massa gorda. A grelina é um forte estimulador da libertação da hormona de crescimento (GH), sendo o ligando natural do receptor secretagogo de GH. No entanto, demonstrou-se que a grelina tem várias actividades diferentes (estimulação da secreção lactotroph e corticotrófico, ações cardiovasculares, efeito anti-proliferativo na tireóide e de mama tumores, motilidade gástrica e regulação da secreção ácida através da mediação vagal) [19]. grelina de concentração plasmática aumenta progressivamente antes de uma refeição, durante a qual varia de duas a três vezes, atingindo um mínimo de cerca de uma hora após a refeição: isto sugere que este pode ter um papel na detecção de glucose no sangue baixo. Além disso, foi demonstrado que a grelina é produzida (a uma taxa baixa) a partir do pâncreas, o que pode indicar alguma relação com a libertação de insulina. Tomados em conjunto, estes resultados levam ao envolvimento da grelina na homeostase da glicose e no desenvolvimento de diabetes. Nos últimos anos, o papel da grelina tem sido amplamente investigados e, mesmo que os mecanismos de acção ainda não são completamente claros, o progresso tem sido feito [38]. Um número de estudos in vitro e in vivo mostram que a grelina induz hiperglicemia e reduz a secreção de insulina, mas alguns resultados são controversos e não é claro se a diminuição na produção de insulina é uma consequência de um efeito directo da grelina sobre as células beta pancreáticas. Um estudo recente humano in vivo por Tong et al. [39] mostra que a grelina exógeno tem um efeito inibitório sobre a libertação de insulina estimulada por glicose e desaparecimento de glucose
O modelo
O modelo proposto é composto de 10 equações diferenciais ordinárias:. O significado fisiológico de cada variável tenha sido descrita acima e na Figura 1 é mostrado um diagrama de blocos que representa o modelo. d
S
(
t
)
d
t
=
-
k
ds
S
(
t
)
-
k
ls
S
(
t
)
+
Σ
i
=
1 | N
m
e
um
l
s
M
i
δ
(
t
-
t
i
)
,
S
T
min
=
S
Tmin
(1) d
d
(
t
)
d
t
=
k
ds
S
(
t
)
-
k
ld
D
(
t
)
-
k
gd
D
(
t
)
,
D
T
min
=
d
Tmin
(2) d
L
(
t
)
d
t
=
k
ld d (
t
)
+
k
ls S
(
t
)
-
k
gl L
(
t
)
,
L
T
min
=
0
(3) d
G
(
t
)
d
t
=
-
k xg G (t)
-
k XGI I (t) G (t)
+
fk gd D (t)
+
k gl L (t)
V g +
kg de fígado ,
g
T
min
=
G
Tmin
(4) d
I
(
t
)
d
t
=
(
k
ig
G
(
t
)
+
k
IWG
G
(
t
)
W
(
t
)
e
-
λ
01
a a
(
t
)
+
k
IUG
G
(
t
)
U
(
t
)
e
-

• A eficácia da ultra-sonografia na verificação da colocação de uma sonda nasogástrica em pacientes com baixa consciência em um centro de emergência
• Identificação de novos genes 2 dependente de ciclooxigenase em infecção por Helicobacter pylori in vivo