Tymidinfosforylas /β-tubulin III uttryck förutsäga svaret i kinesiska avancerad magsäckscancer patienter som får första linjens capecitabin plus paklitaxel

Tymidinfosforylas /β-tubulin III uttryck förutsäga svaret i kinesiska patienter med avancerad magsäckscancer emot första linjens capecitabin plus paklitaxel Bild Sammanfattning
Bakgrund
att bedöma betydelsen av tymidinfosforylas och β-tubulin III kliniskt utfall kinesiska avancerad magsäckscancer patienter som får första linjens capecitabin plus paklitaxel.
Metoder sälja The kliniska data och tumörbiopsier före behandling från 33 avancerad magsäckscancer patienter som fick capecitabin plus paklitaxel (kohort 1, försöksgrupp) och 18 patienter som fick capecitabin plus cisplatin (kohort 2, kontrollgruppen) i Peking Cancer Hospital från juli 2003 till december 2008 har efterhand samlat in och analyserat för tymidinfosforylas och β-tubulin III uttryck genom immunhistokemi. Relationerna mellan uttryck av biomarkörer och svar eller överlevnad bestämdes genom statistisk analys.
Resultat
Medianåldern för 51 patienter var 57 år (intervall, 27-75) med manliga 34 och kvinnliga 17, och svarsfrekvensen , median progressionsfri överlevnad och total överlevnad var 43,1%, 120d och 265d. Bland kohort 1, svarsfrekvensen, median progressionsfri överlevnad och total överlevnad i β-tubulin III positiv (n = 22) och negativa patienter (n = 11) var 36,4% /72,7% (positiv kontra negativ, P
= 0,049), 86d /237d (P
= 0,046) och 201d /388d (P
= 0,029), respektive; svarsfrekvensen (87,5% vs 14,3%, P
= 0,01) och median progressionsfri överlevnad (251d vs 84d, P
= 0,003) i tymidinfosforylas positiv & β-tubulin III negativa patienter (n = 8) var också signifikant högre än i tymidinfosforylas negativ & p-tubulin III positiva patienter (n = 7). Det fanns ingen korrelation mellan β-tubulin III uttryck och svar eller överlevnad bland kohort 2 (n = 18) katalog Slutsatser
I kinesisk avancerad magcancer, tymidinfosforylas positiv &. β-tubulin III negativt kan förutsäga respons och prognos för capecitabin plus paklitaxel. Ytterligare blivande utvärdering i stora prov bör utföras för att bekräfta dessa preliminära resultat.
Bakgrund
Gastric cancer är fortfarande en av de vanligaste orsakerna till cancerdöd i världen [1], särskilt i Kina [2]. Även om förbättring av diagnostiska metoder gör att vissa patienter att få radikal härdning vid tidig sjukdom, cirka 40% av patienterna fortfarande chansen radikala botemedel vid tidpunkten för diagnos, dessutom ca 50% av patienterna förekommer återfall och metastaser efter operation. För dessa patienter är kemoterapi fortfarande den huvudsakliga metoden allmänt accepterad i världen. Flera medel är nu tillgängliga för systemisk kemoterapi av patienter med magcancer, inklusive fluoropyrimidiner, platina, taxaner och så vidare. Men fluoropyrimidiner är grundläggande i magcancer. För patienter med avancerad magsäckscancer (AGC), kombinationskemoterapi med två eller tre läkemedel är vanligast med överlägsenhet jämfört med bästa understödjande behandling i första linjens eller andra linjens behandling [3-6].
Capecitabine är ett oralt administrerade kemoterapeutiskt medel som var utformad för att generera 5-fluorouracil (5-FU) företrädesvis i tumörer. Det är en prodrug som omvandlas till 5-FU i tumörerna genom en väg med tre enzymatiska steg och två förmedlande metaboliter är involverade i. Vid det sista enzymatiska steget, metaboliten 5'-deoxi-5-fluoruridin (5'-DFUR) omvandlas till 5-FU genom tymidinfosforylas (TP) som är mer aktiva i tumörvävnader än i normala vävnader [7]. Så kan överuttryck av TP i tumörvävnader öka koncentrationen av 5-FU och därmed öka cancer effekt. Nuvarande bevis tyder på att uttrycksnivån för TP kan påverka det kliniska resultatet av capecitabin i icke-småcellig lungcancer, gastrointestinal adenokarcinom, bröstcancer, huvud- och halscancer, och så vidare [8-11]. Två stora fas III-studier visade att capecitabin kan ersätta 5-FU i klinisk administration [12, 13]. Också capecitabin i kombination med cisplatin eller paclitaxel har visat sig vara en effektiv kombinationsbehandling till patienter med avancerad magsäckscancer som första linjens eller andrahandsbehandling [13-15].
Taxan inklusive paklitaxel (PTX) och docetaxel, är en annan aktiv antitumörmedel för magcancer. Taxan binder till p-tubulin, som är en av de viktigaste komponenterna i mikrotubulus och utövar sina tillväxthämmande effekter genom stabilisering av mikrotubuli, vilket resulterar i tillväxtstopp av tumörceller vid G2 /M-fas [16]. Flera mekanismer har föreslagits som ansvarig för taxan motstånd: ① överuttryck av MDR1
gen som kodar för P-glykoprotein kan utflödet taxaner och andra katjoniska läkemedel, och därmed försvårar läkemedelskvarhållande [17]; ② punktmutation i tubulin har identifierats att vara ansvarig för taxan motstånd [18, 19]. ③ Den selektiva överexpression av p-tubulin isotyper är en annan resistensmekanism [20]. Hittills har åtminstone sju olika p-tubulin isotyper (klass I, II, III, IVa, IVb, V och VI) har rapporterats i människa, med ett komplext fördelningsmönster i olika vävnader [20]. Vissa forskare fann närvaron av klass III β-tubulin (β-tubulin III, TUBB3) inhiberade monteringen av p-tubulin-subenheter som främjas av paclitaxel [21] och TUBB3 uttrycks i vissa paclitaxel resistenta celler [22]. Många prekliniska studier har visat höga uttrycksnivåer av TUBB3 är förknippade med paklitaxel resistens inom human lungcancer [23], äggstockscancer [22], prostatacancer [24] och bröstcancer [25] cellinjer. I studier av lungcancer, bröstcancer och äggstockscancer, finns det omvända förhållandet mellan TUBB3 uttryck och paklitaxel effekt eller prognosen för patienter [26-28].
Nu att målet för paklitaxel är p-tubulin, och studien hade rapporterat att det fanns sällsynta mutationer i β-tubulin för magcancer (inga mutationer återfanns i 50 tumörprover) [29] ansåg vi att överuttryck av TUBB3 var den mest sannolika mekanismen för paklitaxel resistens i magcancer. Denna studie var utformad för att demonstrera den kliniska betydelsen av TP och TUBB3 uttryck i capecitabin plus paklitaxel för patienter med framskriden magcancer, och för att identifiera potentiella prediktorer för patienter med magsäckscancer behandlas med capecitabin plus paklitaxel.
Metoder
Patienter Behörighet
Alla patienter i denna studie i efterhand samlas som följande kriterier: patienter hade histologiskt bekräftat magsäcks adenokarcinom och åtminstone en mätbar lesion enligt kriterierna svarsutvärderings solida tumörer riktlinjer [30]; Patienterna behandlades med capecitabin plus paklitaxel eller cisplatin i mag-tarm departementet Peking Cancer Hospital från juli 2003 till december 2008 och hade avslutat minst två cykler av kemoterapi; ingen någon kemoterapi med undantag för neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi (adjuvant kemoterapi slutföras under 12 månader) gjordes; alla patienter genomgick endoskopiska biopsi från primär mage före kemoterapi
behandlingskurer
första linjens kemoterapi med capecitabin plus paklitaxel eller cisplatin gavs till patienter som följande:. capecitabin (Roche Laboratories Inc., Nutley, NJ) var ges oralt i en dos av 1250 mg /m 2 gånger dagligen från day1 (d1) till day14 (d14) av 3-veckors cykel; paklitaxel (Hainanhaiyao Co., Ltd., Kina) gavs i en dos av 80 mg /m 2 med en 180-min i.v. infusion på d1 och D8 för varje cykel; cisplatin (Qilu Pharmaceutical CO., LTD., Kina) gavs i en dos av 80 mg /m 2 med en 240-min i.v. infusion av d1 av varje cykel. Behandlingen fortsatte tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet, eller patienter /läkares beslut.
Response Evaluation
Kemoterapeutiska svar utvärderades varannan månad av datortomografi (CT) enligt Response Evaluation Criteria i solida tumörer (RECIST) kriterier. Patienterna kategoriseras komplett respons (CR), partiell respons (PR), stabil sjukdom (SD), och progressiv sjukdom (PD). CR och PR-patienter definierades som responders, SD och parkinsonpatienter som nonresponders. Progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) beräknades från den första dagen av behandlingen till sjukdomsprogression och död oavsett orsak, respektive.
Immunohistokemi analys för TP och TUBB3

• Klass III β-tubulin är en förutsägande markör för taxanbaserad kemoterapi i återkommande och magsäckscancer
• Association of minskad uttryck för RASSF1A med promotor metylering i primär magsäckscancer från patienter i centrala China