Prognostiska och kliniska betydelsen av claudin-4 i magcancer: a meta-analysis

prognostisk och kliniska betydelsen av claudin-4 i magcancer: en metaanalys Bild Sammanfattning
Bakgrund
De aktuella rapporterna om associering av claudin-4 uttryck med magcancer resultatet var inkonsekvent. Därför genomförde vi en meta-analys för att bedöma sammanslutning av claudin-4 uttryck med prognosen och kliniska parametrar mer exakt.
Metoder
Systematiska sökningar på PubMed, Embase och Cochrane Library före December 2014 utfördes. Den sammanslagna hazard ratio (HR) med dess 95% konfidensintervall (95% CI) användes för att bedöma prognostiska värdet av claudin-4 uttryck med gastric cancerpatienter, och det sammanslagna oddskvot (OR) med sin 95% CI användes att bedöma samband med kliniska parametrar.
Resultat
nio studier med sammanlagt 1265 patienter med ventrikelcancer ingick. Sammantaget visade poolade resultat som överuttryck av claudin-4 var förknippad med en dålig överlevnad i mag cancerpatienter (HR: 2,01, 95% CI: 1,62-2,50). Överuttryck av claudin-4 var också förenad med framskridet stadium (OR: 1,96, 95% CI: 1,08-3,56) och lymfoid nod metastaser (OR: 1,72, 95% CI: 1,05-2,81) av gastric cancerpatienter. Ingen signifikant publication bias konstaterades bland studierna (P Hotel > 0,05).
Slutsatser
Denna meta-analys visar att överuttryck av claudin-4 är associerad med utvecklingen av magcancer och dålig prognos av gastric cancerpatienter.
Nyckelord
Claudin-4 Gastric cancer Prognos Metaanalys analys~~POS=HEADCOMP bakgrund
Gastric cancer är en av de vanligaste elakartade cancer i matsmältningssystemet. Trots utvecklingen av medicinsk behandling, förblivit cancerrelaterad dödlighet hög på grund av lokal tumörinvasion och metastas vid tidpunkten för diagnos [1]. Nedbrytning eller nedbrytning av extracellulär matrix och bindväv som omger tumörceller är nödvändig för tumörinvasion. Tight junctions, som är en av de strukturer inom den apikala förbindelse komplex, fungerar som barriärer i epitelceller och endotelceller genom att förmedla adhesion mellan celler [2]. I inställningen av cancerinvasion och metastas, är cancerceller ofta visat sig uppvisa en förlust av funktionella täta förbindelser [3].
Claudins är stora integral membran Täta fogar proteiner, vilka innefattar ett 24-medlem familj, och uppvisar vävnads- specifikt uttryck mönster [4]. Olika Claudin subtyper samuttrycks i specifika celltyper. Multipla Claudin subtyper bidrar ofta till bildandet av täta förbindelser. Claudin-4 är de mest avreglerade claudins i vissa cancerformer [5]. För närvarande har flera studier rapporterat förhållandet mellan claudin-4 uttryck och gastric cancerrisken, men dessa resultat är inte inkonsekvent. Exempelvis Jung et al. [6] analyserade data 72 gastric cancerpatienter och fann att överuttryck av claudin-4 var signifikant korrelerad med god överlevnad av gastric cancerpatienter. Ett liknande resultat rapporterades i Ohtani et al. [7] studie. Men i Resnick et al. [8], inskrivna 124 gastric cancerpatienter och visade att överuttryck av claudin-4 var förknippad med dålig överlevnad i mag cancerpatienter. Med tanke på de motsägande resultat av nuvarande fynd, vi därför genomfört en metaanalys av alla kvalificerade studier finns att utforska förhållandet mellan överuttryck av claudin-4 med magcancer.
Metoder
Sök strategi
alla metoder av denna studie utfördes baserat på metaanalys av observationsstudier i epidemiologi (ÄLG). En systematisk litteratursökning genomfördes med hjälp av PubMed, Embase, Cochrane Library, Google Scholar databaser, kinesiska nationella informationsinfrastruktur (CNKI), och bokkapitel att identifiera relevanta artiklar som publicerats före december 2014. Sökstrategier utfördes med användning av både medicinska underrubriker och fritt termer. Vi använde en kombination av följande söksträng: "Claudin-4", "mage neoplasier", "magcancer", "prognos", "prognostisk", "överlevnad". Dessutom skärmad vi manuellt referenslistor av de ingående studier för ytterligare relevanta studier. Om de undersökningar som redovisas på överlappande populationer, valde vi studie som publicerades nyligen eller som innehöll mer information.
Urvalskriterier
Två granskare (JXL och ZYW) made studien urvalsprocessen oberoende. Inter-granskare överenskommelse med behörighet för studier mellan granskarna var bra; kappatalet var 0,9. Alla oenighet löstes genom skiljeförfarande tills konsensus uppnåddes. Studier var kan tas om (1) gastric cancerpatienter hade diagnosen klart, (2) studie fokuserar på associationen av claudin-4 överuttryck med kliniska parametrar och prognos av gastric cancerpatienter, (3) immunohistokemi (IHC) var används som den huvudsakliga metoden för att fastställa claudin-4 uttryck i magcancer prover.
Kvalitetsbedömning
kvaliteten på varje studie bedömdes med hjälp av Newcastle Ottawa Quality Assessment Scale (NOQAS) av två oberoende granskare [9]. Dessa skalor har använts för att tilldela högst nio poäng för kvaliteten på val, jämförbarhet, exponering, och resultatet av studiedeltagare. Studierna anses vara av hög metodologisk kvalitet (poäng över 6) ingick i denna metaanalys.
Datautvinning
Alla data extraherades med två oberoende granskare (JXL och ZYW). Diskrepanser upplöstes genom diskussionerna och med hänvisning till innehållet i artiklarna. Vi extraherade grundstudieinformation (namn på första författare, utgivningsår, region eller land där studien genomfördes, storlek studiepopulationen), deltagare egenskaper (kön och åldersfördelning), IHC metod (antikropps källa, utspädning, claudin- 4 cut-off värde), och kliniska parametrar (tumörstadium, lymfatisk nodal metastaser, fjärrmetastaser) från varje studie och registreras överlevnads resultaten av varje studie. I studier som rapporterade hazard ratio (HRS) i både univariata och multivariata modeller, vi extraherade senare eftersom dessa resultat var mer övertygande, eftersom det hade varit justering för potentiella confounders.
Statistisk analys
Vi använde oddskvoten ( OR) för att kvantitativt bestämma associationen mellan claudin-4-expression och kliniska parametrar för magcancer, medan HR användes för att kvantitativt utvärdera associationen av claudin-4 uttryck med patienternas överlevnad. För studier som inte innehåller de punktskattningar och HR varians, använde vi de uppgifter som finns tillgängliga i sådana studier och tillämpning av den metod som rapporterats av Tierney et al. [10] för att fastställa HR och 95% konfidensintervall (CI). Om en studie rapporterade endast överlevnadskurvan, vi extraherade time-to-händelsedata från Kaplan-Meier kurvor för enskilda studier med hjälp av engauge Digitizer 4,1 programvara (http:.. //Digitizer Source net /). Heterogenitet mellan studierna kontrollerades av en chi-baserad på Q
testet och jag
2 test. Jag
2 värden < 25% är en indikator på mild heterogenitet, jag
2 värden mellan 25 och 50% motsvarar måttlig heterogenitet, och jag
2 värden > 50% motsvarar stor heterogenitet [11]. För en Q
statistik P
värde ≥0.1 använde vi en fast effekter modell (Mantel-Haenszel-metoden) för att beräkna de sammanslagna bedömningar; Annars var en mer konservativ slumpmässiga effekter modell (DerSimonian-Laird metoden) används. Känslighetsanalys utfördes för att testa tillförlitligheten av den totala poolade resultaten. Tratt tomt asymmetri bedömdes av Egger test och Begg test. Alla statistiska test i detta metaanalys utfördes med användning av Stata 11,2 programvara (Stata Corp., College Station, TX) med två-svans P
värden. Ett P
värde mindre än 0,05 ansågs statistiskt signifikant.
Resultat
Sökresultat och studera egenskaper
första sökning gav 79 studier. Efter screening av titlar, sammanfattningar och fulltext, var en totalt nio studier [6-8, 12-17] småningom i denna studie baseras på fördefinierade kriterier. Figur 1 detaljer urvalsprocessen. Bland dessa tio studier, sex kom från Kina, två var från Korea, en var från Japan, och en var från USA. Totalt rekryterade dessa tio studier sammanlagt 1265 gastric cancerpatienter, med provstorlekar varierade från 72 till 189. Alla studier som används IHC metoder för claudin-4 färgning. Den claudin-4 positiva cut-off-värdet varierade mellan studierna, allt från 25 till 50%. Tabell 1 sammanfattar egenskaperna hos de inkluderade studierna. Fikon. 1 Studie val flödes
Tabell 1 Utmärkande för utvalda studier i metaanalysen
Författare
År /land
patientnummer
Kön (M /F )
Ålder
Antibody källa
Späd
Cut-off (%)
Uppföljning (månad) Review
kvalitetsresultat
Li et al.
2014 /Kina
142
94/48
61,4
Invitrogen
NA
50
NA
7
Liu et al.
2013 /Kina
72
42/30
48,6
Beckman
NA
25
12-48
8
Zhu et al
2013 /Kina
329
238/91
57
Zymed
1:. 100
50
1- . 136
9
Jung m.fl.
2011 /Korea
72
43/29
60,46
DAKO
1: 200
50
2,7 -48,8
8
Wu et al.
2011 /Kina
98
59/39
63,5
Abcam
NA
50
6- 76
8
Hwang et al
2010 /Taiwan
189
110/79
62
Zymed
1:. 100
50
12 -60
8
Ohtani et al
2009 /Japan
124
89/35
66,8
Zymed
en. 100
50
1-64
8
Kuo et al.
2006 /Taiwan
93
56/37
64
Santa Cruz
NA
50
NA
7
Resnick et al
2005 /USA
146
76/70
71,1
Zymed
1:. 100
50
12 -180
8
NA
inte tillgängliga
Kvantitativ syntes
Sju studier med 1030 patienter undersökt prognostiska värdet av claudin-4 på mag cancerpatienter, och de sammanslagna resultaten visade att över- uttryck av claudin-4 var förknippad med en dålig överlevnad i mag cancerpatienter (HR: 2,01, 95% CI: 1,62-2,50, P Hotel < 0,001). Ingen signifikant heterogenitet över studierna (I
2 = 0,0%, P
= 0,508). Se fig. 2. Egger test (P
= 0,762) och Begg test (P
= 1,000) föreslog inget offentliggörande partiskhet. Fikon. 2 Meta-analys av claudin-4 uttryck med överlevnaden för magcancer patienter
sju studier med 1026 patienter undersökt sambandet mellan claudin-4 uttryck och tumörstadium av magcancer. Metaanalysen visade att överuttryck av claudin-4 var associerad med långt framskriden magcancer (OR: 1,96, 95% CI: 1,08-3,56, P
= 0,031) var, och måttlig heterogenitet återfinns bland de studier (I
2 = 69,0, P
= 0,004). Se fig. 3. heterogenitet minskades genom att avlägsna varje studie i tur och ordning i känslighetsanalysen, och känslighetsanalys resultatet förblev liknande den viktigaste resultatet. Ingen signifikant publication bias konstaterades bland studier (Egger test: P
= 0,125; Begg test: P
= 0,293). Fikon. 3 Meta-analys av claudin-4 uttryck med klinisk fas av magcancer
Vi fann att överuttryck av claudin-4 var associerad med lymfatisk nod metastaser när vi sammanställt data från åtta studier med 1119 patienter (OR: 1,72, 95% CI: 1,05-2,81, P
= 0,026), men det var måttlig heterogenitet över studierna (i
2 = 47,0, P
= 0,067). Se fig. 4. Känslighetsanalysen var liknande den huvudsakliga resultatet efter avlägsnande varje studie i tur och ordning. Publication bias var försumbar över studierna (Egger test: P
= 0,473; Begg test: P
= 0,911). Fikon. 4 Meta-analys av claudin-4 uttryck med lymfatisk nod metastasering av magcancer
De sammanslagna resultat från tre studier med 473 patienter misslyckats med att visa signifikant samband med claudin-4 med fjärrmetastaser av magcancer (OR: 1,10 95% CI: 10,70 till 1,74, P
= 0,067), och det fanns ingen signifikant heterogenitet bland studierna (i
2 = 0,0, P
= 0,851). Se fig. 5. Ingen signifikant publikationsbias konstaterades bland studier (Egger test: P
= 0,642; Begg test: P
= 1,000). Fikon. 5 Meta-analys av claudin-4 uttryck med fjärrmetastaser av magcancer
Diskussion
utvecklingen och utvecklingen av magcancer är en multipel process. Det anses allmänt att tumörgenes åtföljs av ett avbrott i tight junctions, en process som kan spela en central roll i förlusten av sammanhållning och invasions i cancer [18]. Studier har visat att claudins påverkar cellfysiologi genom att rekrytera signalöverföringsrelaterade molekyler vid tight junctions [19, 20]. Förändringen av claudin uttryck visar sig vara involverade i tumörbildning i flera cancerformer. Dock, den roll som claudin-4 i regleringen av cancerrelaterade cellfunktioner, såsom invasion och metastas, är fortfarande kontroversiell [20, 21]. Dessutom har den kliniska betydelsen av claudin-4 över uttryck i olika typer av cancer och de molekylära mekanismer som leder till dess dysreglering i stort sett okänd [22].
I den aktuella studien, slogs samman med data från publicerade studier fann vi att överuttryck av claudin-4 var associerad med dålig prognos för magcancer, avancerad klinisk fas, och lymfoid nod metastasering. Dessa resultat överensstämmer med tidigare rapporter om att claudin-4 deltar i patogenesen för gastrisk cancer genom ett avbrott i de täta förbindelserna, därefter leder till förlusten av sammanhållning och invasivitet av flera cancerformer [6, 8, 23]. Jämfört med de enskilda rapporterna, innebär vår metaanalys en större provstorleken, har således större makt att detektera signifikant samband. Dessutom, den lilla publikationsbias garanterar också tillförlitliga uppskattningar av våra resultat. När man överväger de inkonsekventa resultat av aktuella rapporter, våra resultat har särskild klinisk betydelse och betona vikten av claudin-4 som ett lovande terapeutiskt mål för magcancer.
I vår studie var måttliga heterogeniteter observerades i poolade analysen av kliniska parametrar . För att minska effekterna av heterogenitet, utförde vi känslighetsanalys. Vi fann att heterogenitet reducerades signifikant medan känslighetsanalys Resultatet var i linje med de viktigaste resultaten, som visar tillförlitligheten i poolade resultat. I denna studie, kan heterogeniteten över studier sannolikt tillskrivas olika IHC metoder, inklusive den primära antikroppen används spädantikropps och poängsystem tillämpas. När det gäller en sammanslutning av claudin-4 uttryck med fjärrmetastaser av magcancer, misslyckades vi att visa signifikant samband. Men det var bara tre studier inkluderade; därför anser vi att detta noll förening kan orsakas av litet urval. Därför är studier med större patientgrupper behövs för att validera denna förening.
Även om vår metaanalys var stark i att identifiera ett samband mellan claudin-4 överuttryck och dåligt kliniskt utfall i magcancer, bör denna studie tolkas med försiktighet med hänsyn till vissa begränsningar. Först var heterogenitet elimineras inte helt även om vi genomför en känslighetsanalys, som kan ha förvrängt de poolade resultaten. För det andra, den nuvarande metaanalys begränsad ingår endast studier som publicerats på engelska och kinesiska, som kan ha orsakat en potentiell bias. För det tredje, en del HR värde kunde inte erhållas från varor direkt; vi extraherade dessa data med hjälp av rekommenderade metoder [10] från överlevnadskurvorna i de artiklar, som oundvikligen utvecklat en minskning med tillförlitlighet. För det fjärde på grund av begränsning av dataursprung, vi kunde inte analysera poolade HR antingen genom datatyp (till exempel data från univariat eller multivariata modellen) eller subgruppsanalys (t.ex. gränsvärde, membranös eller cytoplasmiskt uttryck).
slutsatser
Sammanfattningsvis visar denna metaanalys att överuttryck av claudin-4 är associerad med dålig prognos av gastric cancerpatienter och leder till utvecklingen av magcancer. Men på grund av begränsningar av denna studie, fler studier med standardutförande (t.ex. IHC metod, placering av claudin-4 uttryck) är motiverat för att ytterligare kontrollera våra resultat.
Notes
Jin Xin Liu och Zhao -yi Wei bidragit lika för detta arbete.
förklaringar
Tack
detta arbete dragit nytta av de hjälp kommentarer från anonyma användare.
konkurrerande intressen
författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.
Författarnas bidrag
JXL och WJL tänkt studien och genomförs den slutliga versionen av manuskriptet. ZYW, JSC och HCL utförde den statistiska analysen och skrev tidningen; ZYW och LH sökte studierna och extraheras data. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Interobserver och intraobserver avtal för magslemhinnan atrofi
• Buken migrän hos barn: association mellan gastrisk motilitet parametrar och kliniska egenskaper