Prognostični in klinični pomen claudin-4 pri raku želodca: meta-analysis

napovedni in klinični pomen claudin-4 pri raku želodca: meta-analiza
Abstract
Ozadje
sedanjih poročil o pridružitvi claudin-4 izraz z izidom raka želodca, je bilo v neskladju. Tako smo opravili meta-analize za oceno združenje claudin-4 izražanja s prognozo in kliničnih parametrov natančneje.
Metod
sistematičnega iskanja v PubMed, Embase in Cochrane Library pred decembrom 2014 so bile izvedene. združeni razmerje ogroženosti (HR) z 95% interval zaupanja (95% CI) smo uporabili za oceno napovedno vrednost claudin-4 izražanja z bolniki z rakom želodca, in je bila uporabljena združeni razmerje obetov (OR), ki ima 95% IZ za oceno združenje s kliničnimi parametri.
Rezultati
devet študij s skupno 1265 bolnikov z rakom želodca so bili vključeni. Na splošno so združene Rezultati so pokazali, da je bila prekomerno izražanje claudin-4, povezano s slabim preživetje pri bolnikih želodca z rakom (HR: 2,01, 95% IZ: 1,62-2,50). Prekomerno izražanje claudin-4 je bila povezana tudi z faza (OR: 1,96, 95% CI: 1.08-3.56) in limfnega vozla metastaz (OR: 1,72, 95% CI: 1.05-2.81) bolnikov z rakom želodca. Ni pomembno objava pristranskosti so našli med študijah (P
> 0,05).
Sklepi
Ta meta-analiza je pokazala, da je prekomerno izražanje claudin-4, povezana z razvojem raka želodca in slabo prognozo bolniki želodca z rakom.
Ključne besede
Claudin-4 rak želodca Prognoza Meta-analiza ozadja
raka želodca, je ena izmed najpogostejših malignih raka prebavnega sistema. Kljub napredku zdravljenja, umrljivost, povezanih z rakom ostala visoka zaradi krajevne tumorske invazije in metastaz v času diagnoze [1]. Degradacija ali razdelitev zunajceličnem matriksu in vezivnega tkiva, ki obkroža tumorskih celic, ki so potrebni za invazijo tumorja. Stroga vozlišča, ki so eden od strukture znotraj apical plošcicnih kompleksa, delujejo kot ovire v epitelijskih in endotelijskih celic s posredovanjem adhezijo med celicami [2]. Pri določanju invazije raka in metastaz, so rakave celice pogosto ugotovilo, da ima izgubo funkcionalnih ozkih križiščih [3].
Claudins so glavni sestavni membranski Tesni stik beljakovine, ki vsebujejo družino 24-članski, in imajo tkivo poseben izraz vzorec [4]. Različne claudin podtipi so hkrati izraženi v posebne vrste celic. Več claudin podtipi pogosto prispevajo k oblikovanju tesnih spojev. Claudin-4 je najbolj pogosto deregulacije claudins v nekaterih rakov [5]. Trenutno je več študij poročali odnos claudin-4 izražanja in tveganje za nastanek raka želodca, vendar ti rezultati niso v neskladju. Na primer, Jung et al. [6] analiziral podatke 72 bolnikov z rakom želodca in ugotovila, da je bil preveč izraz claudin-4 bistveno povezana z ugodno preživetje bolnikov z rakom želodca. Podoben rezultat so poročali v Ohtani et al. [7] študija. Vendar pa v Resnick et al. [8], 124 bolnikov z rakom želodca vpisanih in pokazala, da je prekomerno izražanje claudin-4, povezano s slabim preživetje pri bolnikih z rakom želodca. Glede na nekonsistentne rezultate trenutnih ugotovitvah, smo zato opravili meta-analizo vseh ustreznih študij, ki so na voljo za raziskovanje razmerja prekomernega izražanja claudin-4 z rakom želodca.
Metod
Strategija iskanja
Vse metode te študije so bile izvedene na podlagi meta-analiza opazovalne študije v epidemiologijo (losa). Sistematično iskanje literature je bila izvedena z PubMed, Embase, Cochrane Library, podatkovne baze Google učenjak, kitajski infrastrukture National Knowledge (CNKI), in konferenčne povzetke opredeliti ustrezne članke, objavljene pred decembrom 2014; Iskanje strategije so bile izvedene z uporabo obeh medicinskih podštevilk in prosti pogoje. Uporabili smo kombinacijo naslednjih iskalni niz: "Claudin-4", "želodec novotvorbe", "raka želodca", "napoved", "napovedni", "preživetje". Poleg tega smo ročno pregledala referenčne sezname vključenih študij za nadaljnjih ustreznih študij. Če ugotovljene študije poročajo na prekrivajoče prebivalstva, smo izbrali študijo, ki je bila objavljena pred kratkim, ali ki vsebuje več informacij.
Merila za izbor
dva recenzenta (JXL in ZYW) pregledani izbirnega postopka študija samostojno. sporazum med Recenzent upravičenosti študij med recenzentov je bil dober; kapa vrednost je bila 0,9. Vsako nesoglasje je bilo rešeno z arbitražo, dokler je bil dosežen konsenz. Študije so bili primerni za vključitev, če (1) so bili bolniki z rakom želodca jasno postavili diagnozo, (2) Študija se osredotoča na pridružitvi claudin-4 nad ekspresijo s kliničnimi parametri in prognozo bolnikov z rakom želodca, (3) imunohistokemija (IHK) je bil uporablja kot glavna metoda za določitev izraza claudin-4 v želodcu vzorcih raka. ocena
kakovosti
kakovost vsake študije je bila ocenjena s pomočjo Newcastle Ottawa kakovosti ocenjevalna lestvica (NOQAS) z dvema neodvisnima recenzenta [9]. Te lestvice so bile uporabljene za dodelitev največ devet točk za kakovost izbire, primerljivosti, izpostavljenosti in izid udeležencev raziskave. Študije štejejo za visoko metodološke kakovosti (ocena nad 6) so bile vključene v to meta-analizo.
Pridobivanje podatkov
so vsi podatki, pridobljeni z dvema neodvisnima pregledovalcev (JXL in ZYW). Razlike so razrešili razprave in ob sklicevanju na vsebino členov. pridobljeni smo osnovne informacije o študiji (ime prvega avtorja, leto objave, regije ali države, v kateri je bila izvedena študija, velikost študijske populacije), značilnosti udeleženca (distribucija na spol in starost), metodologijo IHC (vir protiteles, redčenje, claudin- 4 cut-off vrednost), in kliničnih parametrov (stage tumor, limfnega vozla metastaze, oddaljene metastaze) iz vsake študije in zapiše rezultate preživetja vsako študijo. V študijah, v katerih so poročali razmerje ogroženosti (h) v obeh univariatne in multivariatne modelov, smo ga dobili slednji, saj so bili ti rezultati bolj prepričljivo, kot da je prišlo prilagoditev za potencialne confounders.
Statistična analiza
smo uporabili razmerje obetov ( OR) za kvantitativno določiti povezavo med claudin-4 izražanja in kliničnih parametrov raka želodca, medtem ko je bil HR uporablja za kvantitativno ovrednotenje združenje claudin-4 izražanja z preživetju bolnikov. Za študije, ki niso vključujejo točkovne ocene in HR variance smo uporabili podatke, ki so na voljo v teh študijah in uporabila metodo, ki jo Tierney et al poročali. [10] za določitev VP in njegovega 95% interval zaupanja (CI). Če študija je poročala le o krivuljo preživetja, smo ga dobili čas do dogodka podatke iz krivulj Kaplan-Meier posamezne študije uporabe Engauge Digitalno 4.1 programske opreme (http:.. //Digitizer sourceforge net /). Heterogenost različnih študijah smo preverili s hi-kvadrat, ki temelji na Q
testa in I 2 testa
. I
2 vrednosti < 25% so pokazatelj blage heterogenosti, sem
2 vrednosti med 25 in 50% ustrezajo zmerno heterogenost in sem
2 vrednosti > 50% ustrezajo veliki heterogenosti [11]. Za Q
statistika P
vrednost ≥0.1, smo uporabili model-fiksnih učinkov (Mantel-Haenszlov metoda) za izračun združijo ocen; Sicer pa smo uporabili bolj konzervativno naključnih učinkov model (metoda DerSimonian-Laird). Analiza občutljivosti je bila izvedena za preizkušanje zanesljivosti skupnih zbranih rezultatov. Lijak plot asimetrija je ocenil Egger testu in Begg testu. Vsi statistični testi v tem meta-analizo smo izvedli s pomočjo stata 11,2 programske opreme (stata Corp, College Station, TX) z dvema rep P
vrednosti. U D
vrednost manjša od 0.05 smo imeli statistično značilne.
Rezultati
zadetkov in študij lastnosti
Začetno iskanje prinesla 79 študij. Po pregledu z naslovi, povzetki in polnem tekstu, je bilo skupno devetih študijah [6-8, 12-17], na koncu, vključenih v to raziskavo, ki temelji na vnaprej določenih merilih. Slika 1 podrobnosti izbirnega postopka. Med temi desetimi študij, je bilo šest iz Kitajske, dva sta iz Koreje, eden je bil iz Japonske, in eden iz ZDA. Skupaj je teh deset študij zaposlili skupno 1265 bolnikov z rakom želodca, v velikosti vzorcev v razponu od 72 do 189. Vse študije, ki se uporabljajo metode IHC za claudin-4 barvanjem. Pozitivna mejna vrednost claudin-4 gibal med študijami, od 25-50%. Tabela 1 povzema značilnosti vključenih študij. Fig. 1 Študija izbor diagram
Tabela 1 Značilnosti izbranih študij v metaanalizi
Avtor
leto /država
številko bolnika

Spol (M /Ž )
Starost
protiteles vir
redčenje
Cut-off (%)
Nadaljevanje (mesec)

Kakovost rezultat
Li et al.
2014 /Kitajska
142
94/48
61,4
Invitrogen
Na
50
NA
7
Liu et al.
2013 /Kitajska
72
42/30
48,6
Beckman
NA
25
12-48
8
Zhu et al
2013 /Kitajska
329
238/91
57
Zymed
1:. 100
50
1- . 136
9
Jung et al
2011 /Koreja
72
43/29
60.46
DAKO
1: 200
50
2,7 -48,8
8
Wu et al.
2011 /Kitajska
98
59/39
63,5
Abcam
NA
50
6- 76
8
Hwang et al
2010 /Tajvan
189
110/79
62
Zymed
1:. 100
50
12 -60
8
Ohtani et al
2009 /Japonska
124
89/35
66,8
Zymed
1:. 100
50
1-64
8
Kuo et al.
2006 /Tajvan
93
56/37
64
Santa Cruz
Na
50
NA
7
Resnick et al
2005 /ZDA
146
76/70
71,1
Zymed
1:. 100
50
12 -180
8
nA ni
voljo
kvantitativno sintezo
Sedem študije 1030 bolnikov, so raziskovali napovedno vrednost claudin-4 na bolnikov želodca z rakom, in združene Rezultati so pokazali, da je preveč izraz claudin-4 je bila povezana s slabim preživetje pri bolnikih želodca z rakom (HR: 2,01, 95% CI: 1.62-2.50, P
< 0,001). Ni pomembno heterogenost vse študije (I
2 = 0,0%, P
= 0,508). Glej sliko. 2. Test (P
= 0,762) Egger in Begg je preskus (P
= 1,000) predlagal nobene objave pristranskosti. Fig. 2 Meta-analiza claudin-4 izražanja s preživetja bolnikov z želodčnim rakom
sedmih študijah pri 1026 bolnikih, ki so raziskovali povezavo med claudin-4 izražanja in stopnjo tumorja raka želodca. Meta-analiza je pokazala, da je prekomerno ekspresijo claudin-4 je bila povezana z napredovalim stadijem raka želodca (OR: 1,96, 95% CI: 1.08-3.56, P
= 0,031) je bila, in zmerno heterogenost je med študijami (I
2 = 69,0, P
= 0,004). Glej sliko. 3. Heterogenost se je zmanjšala z odstranitvijo vsako študijo pa v analizi občutljivosti, ter rezultat analize občutljivosti ostala podobna glavni rezultat. Ni pomembno objava pristranskosti je bilo med raziskavami (Egger je test: P
= 0,125; Begg je test: P
= 0,293). Fig. 3 Meta-analiza claudin-4 izražanja s klinično fazo raka želodca
Ugotovili smo, da je prekomerno izražanje claudin-4 povezana z limfnega vozla metastaz, ko smo združili podatke o osmih študij z 1119 bolnikov (ALI: 1,72, 95% CI: 1,05-2,81, P
= 0,026), vendar pa je bila zmerna heterogenost vseh študijah (I
2 = 47,0, P
= 0,067). Glej sliko. 4. Analiza občutljivosti je bila podobna glavni rezultat po odstranitvi vsako študijo na vrsti. Objava pristranskosti bil zanemarljiv vse študije (Egger je test: P
= 0,473; Begg je test: P
= 0,911). Fig. 4 Meta-analiza claudin-4 izražanja z limfnem vozlišča metastazami želodčnega raka
pa združene rezultate treh študij pri 473 bolnikih, ki ni uspela dokazati znatno združenje claudin-4 z oddaljeno metastaz raka želodca (OR: 1.10 95% interval zaupanja: 10,70-1,74, P
= 0,067), in ni bilo pomembno heterogenost med študijah (I
2 = 0,0, P
= 0,851). Glej sliko. 5. Ni pomembno objava pristranskosti je bilo med raziskavami (Egger je test: P
= 0.642; Begg je test: P
= 1,000). Fig. 5 Meta-analiza claudin-4 izražanja z daljni zasevke raka želodca
Pogovor
razvoj in napredovanje raka želodca je več proces. Na splošno velja prepričanje, da je tumorigeneze spremljajo motnje tesnih spojev, proces, ki lahko igrajo osrednjo vlogo pri izgubi kohezije in invazivnosti v raka [18]. Študije so pokazale, da claudins vplivajo na celično fiziologijo z zaposlitvijo signalnih molekul, povezanih z transdukcijskih na ozkih križiščih [19, 20]. se ugotovi, da sprememba claudin izražanja, da se vključijo v tumorigeneze v več raka. Vendar pa je vloga claudin-4 pri ureditvi povezane z rakom celičnih funkcij, kot so invaziji in metastaz, je še vedno sporna [20, 21]. Poleg tega so klinične posledice claudin-4 pretirano izražanje v različnih raka in molekularnih mehanizmov za njegovo disregulacijo ostale v veliki meri neznan [22].
V tej raziskavi, s podatki zbirnega iz objavljenih študij, smo ugotovili, da prekomerno ekspresijo claudin-4 je bila povezana s slabo prognozo raka želodca, napredne klinični fazi, in limfnega vozla metastaz. Ti rezultati so skladni s prejšnjimi poročili, da claudin-4 sodeluje pri patogenezi raka želodca, ki jih motnje tesen križišča, nato vodijo do izgube kohezije in invazivnosti več raka [6, 8, 23]. V primerjavi s posameznimi poročili, naša meta-analiza vključuje večji vzorec, je s tem večjo moč za odkrivanje pomembno povezavo. Poleg tega je malo objava pristranskosti zagotavlja tudi zanesljive ocene naših rezultatov. Pri obravnavi nekonsistentne rezultate najnovejših poročil, naši rezultati še posebno kliničnega pomena in poudarjajo pomen claudin-4 kot obetavno terapevtsko tarčo za raka želodca.
V naši raziskavi, so v skupni analizi kliničnih parametrov ugotovili zmerno heterogenosti . Da bi zmanjšali vpliv heterogenosti, smo izvedli analizo občutljivosti. Ugotovili smo, da je heterogenost pomembno zmanjšal, medtem ko je bil rezultat analize občutljivosti v skladu z glavnimi rezultati, kar kaže na zanesljivost združenih rezultatih. V tej študiji, lahko heterogenost v študijah verjetno mogoče pripisati različnim IHC metodologij, vključno s primarnim protitelesom uporabljenega protiteles razredčitev ter točkovnega sistema uporablja. V zvezi s pridružitvijo claudin-4 izražanja z oddaljenih metastaz raka želodca, nam ni uspelo pokazati bistveno povezavo. Vendar pa je bilo le tri študije so vključevale; zato menimo, da je to null združenje, lahko majhnega vzorca je povzročil. Zato so potrebne študije z večjimi skupin bolnikov, da bi preverili te povezave.
Čeprav je naša meta-analiza robusten pri ugotavljanju korelacije med claudin-4 prekomerno ekspresijo in slabe kliničnim izidom raka želodca, je treba razlagati ta študija previdno pri mnenju nekaterih omejitev. Prvič, heterogenost ni bila odpravljena v celoti, čeprav imamo opraviti analizo občutljivosti, ki bi lahko izkrivilo združena rezultate. Drugič, ta metaanaliza omejena vključeni le študije, objavljene v angleščini in kitajščini, ki bi lahko povzročile morebitno pristranskost. Tretjič, nekateri HR vrednosti ni mogoče pridobiti iz izdelkov neposredno; smo ga dobili teh podatkov z uporabo priporočene metode [10] iz krivulj preživetja v členih, ki so neizogibno razvili zmanjšanje zanesljivosti. Četrtič, zaradi omejitev podatkov o izvoru, nismo mogli analizirati zbrani VP bodisi z vrsto podatkov (npr, podatki iz univariantne ali multivariatne modela) ali analiza podskupin (npr cut-off vrednost, membranska ali citoplazme izraz).
sklepi
Skratka, ta meta-analiza kaže, da prekomerno ekspresijo claudin-4 je povezano s slabo prognozo bolnikov z rakom želodca in vodi k napredovanju raka želodca. Vendar pa je zaradi omejitev te študije, več študij s standardno izvedbo (kot metodo IHC, lokacija claudin-4 izražanja), so upravičena, da se dodatno preveri naše rezultate.
Opombe
Jin-Xin Liu in Zhao -il Wei prav tako prispevali k temu delu.
deklaracij
Potrditve
to delo je imela koristi od koristnih pripomb anonimnih recenzentov.
nasprotujočimi si interesi
avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.
prispevki avtorjev
JXL in WJL zasnovan študijo in izvajajo končni osnutek rokopisa. ZYW, JSC in HCL izvedli statistično analizo in napisal papirja; ZYW in LH iskali študije in pridobljeni podatki. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Interobserver in intraobserver dogovor za želodčne sluznice atrofijo
• Trebuhu migrena pri otrocih: povezava med želodca parametre gibljivosti in kliničnih značilnosti