Prognostický a klinický význam Claudin-4 v rakoviny žalúdka: meta-analysis

prognostický a klinický význam Claudin-4 v rakoviny žalúdka: metaanalýza
abstraktné
pozadia
aktuálnych správ o pridružení Claudin-4 výraz s výsledkom žalúdočnej rakoviny boli rozporuplné. Preto sme vykonali meta-analýzu na posúdenie asociáciu Claudin-4 prejavu s prognózou a klinických parametrov presnejšie.
Metódy
Systematické vyhľadávanie na PubMed, EMBASE a Cochrane Library pred decembrom 2014 boli vykonané. Pomer zlúčené riziká (HR) s 95% intervalom spoľahlivosti (95% CI) bol použitý pre hodnotenie prognostickú hodnotu Claudin-4 expresie u pacientov s karcinómom žalúdka, a bol použitý spojí pomer šancí (OR) s 95% intervalom spoľahlivosti posúdiť súvislosť s klinickými parametrami.
výsledky
deväť štúdií s celkom 1265 pacientov s karcinómom žalúdka boli zahrnuté. Celkovo možno povedať, že Súhrnné výsledky ukázali, že zvýšená expresia Claudin-4 bolo spojené so zlou prežitia u pacientov s rakovinou žalúdka (HR: 2,01, 95% CI: 1,62-2,50). Nadmerná expresia Claudin-4 bol tiež spájaný s pokročilom štádiu (OR: 1,96, 95% CI: 1.08-3.56) a lymfatických uzlín (OR: 1,72, 95% CI: 1.05-2.81) pacientov s rakovinou žalúdka. Žiadny významný publikácia skreslenie bolo nájdené medzi štúdiami (P Hotel &0,05).
Závery
meta-analýzy ukazuje, že zvýšená expresia Claudin-4 je spojená s postupom rakovinou žalúdka a zlé prognóze pacienti s rakovinou žalúdka.
Kľúčové
Claudin-4 karcinóm žalúdka Prognóza Metaanalýza pozadí
karcinómu žalúdka je jedným z najčastejších zhubných nádorových ochorení tráviaceho systému. Napriek pokroku v lekárske ošetrenie, úmrtnosť na rakovinu súvisiace zostala vysoká vzhľadom k miestnej invázie tumoru a metastáz v čase diagnózy [1]. Degradácia alebo porucha extracelulárnej matrix a spojivového tkaniva, obklopujúce nádorové bunky je nevyhnutné pre invázie tumoru. Tesné spoje, ktoré sú jedným zo štruktúr v rámci vrcholovej junkční komplexu pôsobí ako prekážky v epiteliálnych a endotelových buniek sprostredkováva adhéziu medzi bunkami [2]. V nastavení rakoviny invázie a metastáz, nádorové bunky sú často zistené, že vykazujú stratu funkčných tesných spojení [3].
Klaudiny sú hlavné integrálne membránové priliehajúce spojovacie proteíny, ktoré obsahujú rodinu 24 členov, a vykazujú tkanivovo špecifická expresia vzor [4]. Rôzne Claudin podtypy sú koexprimován v špecifických typov buniek. Viac Claudin podtypy často prispievajú k tvorbe tesných spojení. Claudin-4 je najčastejšie deregulovaný klaudiny v niektorých druhov rakoviny [5]. V súčasnej dobe niektoré štúdie zaznamenali vzťah Claudin-4 prejavu a žalúdka rizikom rakoviny, ale tieto výsledky nie sú v rozpore. Napríklad Jung et al. [6] analyzoval dáta z 72 pacientov s karcinómom žalúdka, a zistili, že nadmerná expresia Claudin-4 bol významne koreluje s priaznivým prežitia pacientov s rakovinou žalúdka. Podobný výsledok bol zaznamenaný v Ohtani et al. [7] štúdie. Avšak, v Resnick a kol. [8], 124 pacientov s rakovinou žalúdka predmetu a ukazuje, že zvýšená expresia Claudin-4 bolo spojené so zlou prežitia u pacientov s rakovinou žalúdka. Vzhľadom k nekonzistentné výsledky súčasných poznatkov sme preto vykonali meta-analýzu všetkých oprávnených dostupných štúdií, aby preskúmala vzťah Nadmerná expresia Claudin-4 s rakovinou žalúdka.
Metódy
Search stratégie
všetky metódy tejto štúdie boli vykonané na základe meta-analýzy pozorovacích štúdií v epidemiológii (MOOSE). Systematická rešerše bola vykonaná pomocou PubMed, EMBASE, Cochrane Library, databázy Google Scholar čínskeho národného znalosti infraštruktúry (CNKI) a konferenčné súhrny identifikovať relevantné články publikované pred decembra 2014; Hľadanie stratégií boli vykonávané s použitím oboch lekárskych preberá a voľné termíny. Použili sme kombináciu nasledujúcom hľadaného reťazca: "Claudin-4", "Žalúdočné nádory", "rakovina žalúdka", "prognóza", "prognostické", "prežitie". Okrem toho sme ručne premietaný referenčné zoznamy zahrnutých štúdií pre ďalšie relevantné štúdie. V prípade, že identifikované štúdie uvádzali na prekrývajúcich sa populácie, sme vybrali štúdia, ktorá bola publikovaná nedávno, alebo ktorý obsahoval viac informácií.
Kritériá výberu
dvoma recenzentmi (JXL a ZYW) premietané výberového konania štúdie nezávisle na sebe. Dohoda Inter-recenzent spôsobilosti štúdií medzi recenzentmi bol dobrý; hodnota kappa 0,9. Akýkoľvek spor bol vyriešený v rozhodcovskom konaní, kým nebol dosiahnutý konsenzus. Štúdie boli oprávnené na zaradenie, pokiaľ (1) u pacientov s karcinómom žalúdka, bola diagnostikovaná jasne, (2) štúdia je zameraná na združenie Claudin-4 over-expresiu s klinickými parametrami a prognózou u pacientov s karcinómom žalúdka, (3) imunohistochémia (IHC) sa použitý ako hlavný metódu stanovenia expresie Claudin-4 vo vzorkách s karcinómom žalúdka. posúdenie
Quality
Kvalita každej štúdie bola hodnotená pomocou Newcastle Ottawa Quality Assessment Scale (NOQAS) dvoma nezávislými recenzentmi [9]. Tieto váhy boli použité prideliť maximálne deväť bodov za kvalitu výberu, porovnateľnosť, expozície a výsledok účastníkov štúdie. Štúdia považované za vysoké metodologické kvality (Skóre nad 6 rokov) boli zahrnuté do tejto meta-analýzy.
Extrakcia dát
Všetky údaje boli získané dvoma nezávislými recenzentmi (JXL a ZYW). Nezrovnalosti boli riešené diskusií as odkazom na obsah článkov. extrahuje sme základné študijné informácie (meno prvého autora, rok vydania, regiónu alebo krajiny, kde bola štúdia vykonaná, veľkosť populácie v štúdii), účastník charakteristiky (pohlavie a vek distribúciách), metodológiu IHC (protilátka zdroj, riedenie, claudin- 4 cut-off value), a klinické parametre (štádiom nádoru, lymfatické metastáz v lymfatických uzlinách, vzdialené metastázy) z každej štúdii a zaznamenal výsledky prežitie každej štúdii. V štúdiách, ktoré hlásených pomer rizika (h) v oboch jednorozmerné a viacrozmerné modely, sme získali druhý, pretože tieto výsledky boli presvedčivejší, pretože tam bol úpravu pre potenciálnych confounders.
Štatistická analýza
sme použili pomer šancí ( OR), aby sa kvantitatívne stanoví vzťah medzi Claudin-4 expresie a klinickými parametrami rakoviny žalúdka, zatiaľ čo HR bol použitý pre kvantitatívne vyhodnotenie pridruženie Claudin-4 expresie s prežitím pacientov. U štúdií, ktoré nezahŕňali bodových odhadov a HR rozptyl, použili sme k dispozícii v týchto štúdiách dát a aplikovať metódy uvedené v Tierney et al. [10] pre stanovenie HR a jej 95% interval spoľahlivosti (CI). Ak je štúdia uvádza len krivku prežitia, sme extrahovali time-to-akcia dáta z Kaplan-Meierove krivky jednotlivých štúdií využívajúcich Engauge digitizér softvér 4.1 (http: .. //Digitizér SourceForge net /). Heterogenita naprieč štúdiami bola kontrolovaná pomocou chi-štvorec založené na Q
testu a I
2 testu. Aj
2 Hodnoty < 25% sú indikátorom mierne heterogenity, ja
2 hodnoty medzi 25 a 50% zodpovedajú stredne heterogénnosť, a ja
2 Hodnoty >50% zodpovedá veľkej rôznorodosti [11]. Pre Q
štatistický P
hodnota ≥0.1, sme použili model s fixnými efektmi (metóda Mantel-Haenszel) pre výpočet združených odhadov; V opačnom prípade sa použije konzervatívnejší náhodné efekty model (metóda DerSimonian-Laird). analýza citlivosti bola vykonaná pre testovanie spoľahlivosti celkových súhrnných výsledkov. Lievik plot asymetria bola hodnotená Egger testom a Begg testu. Všetky štatistické testy v tejto meta-analýzy boli vykonané pomocou Stata 11,2 softvéru (Stata Corp, College Station, TX) s P
hodnotami dve chvost. P Č
hodnota menšia ako 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú.
Výsledky
Výsledky vyhľadávania a študovať vlastnosti
Počiatočná Vyhľadávanie neprinieslo 79 štúdií. Po preverení titulov, súhrny, a full-textu, celkom deväť štúdií [6-8, 12-17] bol nakoniec v rámci tejto štúdie na základe vopred stanovených kritérií. Obrázok 1 podrobne opisuje proces výberu. Medzi týmito desiatimi štúdií, šesť bolo z Číny, dvaja boli z Kórey, jeden bol z Japonska, a jeden z USA. Dohromady tieto desať štúdií regrutoval celkovo 1265 pacientov s karcinómom žalúdka, s veľkosťou vzoriek sa pohybovala od 72 do 189. Všetky štúdie použitej IHC metódy Claudin-4 farbenie. Pozitívne cut-off hodnota Claudin-4 sa medzi štúdiami líšila, v rozmedzí 25-50%. Tabuľka 1 zhŕňa charakteristiky zahrnutých štúdií. Obr. 1 Štúdia výber diagram
Tabuľka 1 Charakteristika vybraných štúdií v Metaanalýza
Autor
rok /country
pacient číslo
Pohlavie (M /Ž )
Vek
Protilátka zdroj
Riedenie
Cut-off (%)
Follow-up (mesiac)
Kvalita
skóre
spoločností Li et al.
2014 /
Čína 142
94/48
61,4
Invitrogen
neuvádza sa
50
NA
7
Liu et al.
2013 /
Čína 72
42/30
48,6
Beckman
NA
25
12-48
8
Zhu et al
2013 /Čína
329
238/91
57
Zymed
. 1: 100
50
1- . 136
9
Jung et al
2011 /Kórea
72
43/29
60,46
DAKO
1: 200
50
2.7 -48,8
8
Wu et al.
2011 /
Čína 98
59/39
63,5
abca
NA
50
6- 76
8
Hwang et al
2010 /Taiwan
189
110/79
62
Zymed
. 1: 100
50
12 -60
8
Ohtani et al
2009 /Japonsko
124
89/35
66,8
Zymed
. 1: 100
50
1-64
8
Kuo et al.
2006 /Taiwan
93
56/37
64
Santa Cruz
neuvádza sa
50
NA
7
Resnick a kol
2005 /USA
146
76/70
71,1
Zymed
. 1: 100
50
12 -180
8
nA
neprístupné
kvantitatívne syntézu
Sedem štúdie s 1030 pacientmi skúmali prognostickú hodnotu Claudin-4 u pacientov s rakovinou žalúdka a Súhrnné výsledky ukázali, že nadmerná expresie Claudin-4 bol spojený so zlou prežitia u pacientov s rakovinou žalúdka (HR: 2,01, 95% CI: 1.62-2.50, P Hotel < 0,001). Žiadna významná heterogenita vo všetkých štúdiách (I
2 = 0,0%, P
= 0,508). Pozri Obr. 2. test (P
= 0,762) Egger a Begg test (P
= 1,000) nenaznačujú publikačného skreslenie. Obr. 2 Meta-analýza Claudin-4 prejavu s prežitím pacientov s nádorovým ochorením žalúdočných
siedmich štúdiách s 1026 pacientmi skúmali súvislosť medzi Claudin-4 prejavu a fáze nádoru rakoviny žalúdka. Meta-analýza ukázala, že zvýšená expresia Claudin-4 bolo spojené s pokročilom štádiu rakoviny žalúdka (OR: 1,96, 95% CI: 1.08-3.56, P
= 0,031), a mierne heterogenita bola zistená medzi štúdiami (Aj
2 = 69,0, P
= 0,004). Pozri Obr. 3. heterogenita bola znížená odstránením každej štúdie striedavo na analýze citlivosti, a výsledok analýzy citlivosti boli podobné ako v hlavnej výsledok. Žiadne významné publikácie zaujatosť bol nájdený medzi štúdiami (Egger test: p = 0,125
; Begg test: P
= 0,293). Obr. 3 Metaanalýza Claudin-4 expresie s klinickom štádiu rakoviny žalúdka
Zistili sme, že zvýšená expresia Claudin-4 bolo spojené s lymfoidné uzlín po tom, čo sme zlúči dáta z ôsmich štúdií s 1119 pacientov (OR: 1,72, 95% CI: 1,05 - 2,81, P
= 0,026), ale tam bol mierny rôznorodosť vo všetkých štúdiách (I
2 = 47,0, P
= 0,067). Pozri Obr. 4. Analýza citlivosti bola podobná hlavným výsledkom po odstránení každej štúdie v ťahu. Publikácia predpojatosť bola zanedbateľná vo všetkých štúdiách (Egger test: p = 0,473
; Begg test: P
= 0,911). Obr. 4 Meta-analýza Claudin-4 prejavu sa lymfatické uzliny metastázy karcinómu žalúdka
však Súhrnné výsledky troch štúdií s 473 pacientmi nepreukázala významný združenia Claudin-4 s vzdialenej metastázy rakoviny žalúdka (OR: 1.10 , 95% CI: 10,70 - 1,74, P
= 0,067), a tam bol žiadna významná heterogenita medzi štúdiami (aj
2 = 0.0, P
= 0,851). Pozri Obr. 5. Žiadne významné publikácie zaujatosť bol nájdený medzi štúdiami (Egger test: p = 0,642
; Begg test: P
= 1,000). Obr. 5 Metaanalýza Claudin-4 expresie s vzdialenej metastázy karcinómu žalúdka
diskusiu
rozvoji a progresii karcinómu žalúdka je násobkom proces. Všeobecne sa predpokladá, že vzniku nádorov je sprevádzaná narušením tesných spojenie, čo je proces, ktorý môže hrať kľúčovú úlohu pri strate súdržnosti a invazívnosti v nádorových ochorení [18]. Štúdie preukázali, že klaudiny ovplyvňujú bunkové fyziológie náborom molekúl transdukcia súvisiace signál pri tesných spojení [19, 20]. Bola zmena Claudin prejavu je zistené, že je zapojený do vzniku nádorov v rôznych druhov rakoviny. Avšak úloha Claudin-4 v regulácii funkcií nádorových ochorení buniek, ako je invázia a metastázy, zostáva kontroverzný [20, 21]. Okrem toho, klinické dôsledky Claudin-4 over-expresiu v rôznych druhov rakoviny a molekulárne mechanizmy, ktoré vedú k jeho poruchy regulácie zostávajú do značnej miery neznámy. [22]
v tejto štúdii, ktorý sa izoluje dátami z publikovaných štúdií, zistili sme, že zvýšená expresia Claudin-4 bola spojená so zlou prognózou rakoviny žalúdka, pokročilé klinickej fáze, a lymfoidné uzlín. Tieto výsledky sú v súlade s predchádzajúcimi správami, že Claudin-4 podieľa na patogenéze rakoviny žalúdka o narušenie z tesných spojení, čo následne vedie k strate súdržnosti a invazívnosti niekoľkých druhov rakoviny [6, 8, 23]. V porovnaní s jednotlivým správam, naša meta-analýza zahŕňa väčšie veľkosti vzorky, tak má väčšiu silu, aby sa zistil významný vzťah. Okrem toho malá publikácia zaujatosť tiež zaručuje spoľahlivé odhady našich výsledkov. Pri zvažovaní nekonzistentné výsledky súčasných správ, naše výsledky majú osobitný klinický význam a zdôrazňujú dôležitosť Claudin-4 za sľubný terapeutický cieľ pre rakovinu žalúdka.
V našej štúdii, mierne heterogenity bol pozorovaný v súhrnnej analýze klinických parametrov , Aby sa znížil vplyv heterogenity, sme vykonali analýzu citlivosti. Zistili sme, že heterogenita bola významne znížená, zatiaľ čo výsledok analýzy citlivosti bola v súlade s hlavnými výsledkami, označujúci spoľahlivosť súhrnných výsledkov. V tejto štúdii, heterogenita v štúdiách možno pravdepodobne pripísať rôzne IHC metód, vrátane primárnej protilátky použitej, protilátok riedenie a bodovacieho systému použitá. Pokiaľ ide o združenie Claudin-4 expresie so vzdialenými metastázami karcinómu žalúdka, sme sa nepreukázali významnú asociáciu. Avšak, tam boli len tri štúdie zahŕňali; preto sa domnievame, že tento nulový asociácie môže byť spôsobené malou veľkosťou vzorky. Je preto potrebné štúdie s väčšími kohorty pacientov s cieľom potvrdiť túto asociáciu.
Hoci naše meta-analýza bola robustný pri identifikácii koreláciu medzi Claudin-4 nadmernou expresiou a zlým klinickým výsledkom u karcinómu žalúdka, je potrebné vykladať táto štúdia s opatrnosťou vzhľadom k určitým obmedzeniam. Po prvé, heterogenita nebol úplne eliminovať, aj keď sme vykonať analýzu citlivosti, ktoré môžu mať skreslený Súhrnné výsledky. Po druhé, súčasný meta-analýza obmedzená zahrnuté len štúdie publikovanej v angličtine a čínštine, ktoré mohli spôsobiť potenciálne zaujatosť. Po tretie, niektorí HR hodnotu nebolo možné získať z predmetov priamo; sme získali tieto údaje pomocou odporúčaných postupov [10], z kriviek prežitia v článkoch, ktoré nevyhnutne rozvinutých zníženie spoľahlivosti. Po štvrté, vzhľadom k obmedzeniu dát pôvodu, nemohli by sme analyzovať združenom HR buď podľa typu dát (napríklad dáta z jednorozmerné alebo viacrozmerné modelu) alebo analýza podskupín (napr cut-off hodnota, membránové alebo cytoplazmatickej expresie).
závery
na záver, tento meta-analýzy vyplýva, že zvýšená expresia Claudin-4 je spojená so zlou prognózou u pacientov s karcinómom žalúdka a vedie k vývoju rakoviny žalúdka. Avšak, vzhľadom na obmedzenia tejto štúdie, ďalších štúdií s štandardnom prevedení (napríklad metódou IHC, miesto Claudin-4 prejavu) sú oprávnené na účely ďalšieho overenia našich výsledkov.
Notes
Jin-Xin Liu a Zhao -yi Wei prispelo rovnakou mierou k tejto práci.
deklarácia
Poďakovanie
Táto práca ťažil z užitočných pripomienok anonymných recenzentov.
protichodnými záujmami
autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy.
príspevky autorov
JXL a WJL koncipovaná štúdie a realizovaná konečnú verziu rukopisu. ZYW, JSC, a HCL vykonal štatistické analýzy a napísal na papier; ZYW a LH prehľadávali štúdií a extrahuje dáta. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Interobservační a intraobserver zmluva o žalúdočnej sliznice atrofia
• Brušný migréna u detí: Súvislosť medzi žalúdočných parametre motility a klinické charakteristiky