significado prognóstico e clínico de claudin-4 no câncer gástrico: a significância prognóstica e clínica meta-analysis

de claudin-4 no câncer gástrico: uma meta-análise da arte abstracta
Fundo
Os relatórios atuais sobre a associação de expressão claudin-4 com o resultado câncer gástrico foram inconsistentes. Assim, foi realizada uma meta-análise para avaliar a associação de claudin-4 expressão com o prognóstico e parâmetros clínicos mais precisamente.
Métodos
pesquisas sistemáticas sobre PubMed, Embase e Cochrane Library antes a dezembro de 2014 foram realizadas. A taxa de risco agrupados (HR) e seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%) foi utilizado para avaliar o valor prognóstico da claudina-4 expressão com pacientes com câncer gástrico, e utilizou-se o odds ratio (OR) com seu IC 95% para avaliar a associação com parâmetros clínicos.

Resultados Nove estudos com um total de 1265 doentes com cancro gástrico foram incluídos. No geral, os resultados agrupados mostrou que a sobre-expressão da claudina-4 foi relacionado com um mau sobrevivência em doentes com cancro gástrico (HR: CI 2,01, 95%: 1,62-2,50). Sobre-expressão de claudin-4 também foi associado com estágio avançado (OR: CI 1,96, 95%: 1,08-3,56) e metástase linfonodo (OR: CI 1,72, 95%: 1,05-2,81) de pacientes com câncer gástrico. No viés de publicação significativa foi encontrada entre os estudos (P Restaurant > 0,05).
Conclusões
Esta meta-análise mostra que a sobre-expressão da claudina-4 está associado ao progresso do câncer gástrico e mau prognóstico de pacientes com câncer gástrico.
Palavras-chave
Claudina-4 gástrica câncer Prognosis Meta-análise de fundo
o câncer gástrico é um dos cancros malignos mais comuns do sistema digestivo. Apesar do progresso do tratamento médico, a mortalidade relacionada com o cancro manteve-se elevada devido à invasão local do tumor e metástases no momento do diagnóstico [1]. A degradação ou decomposição da matriz extracelular e células tumorais de tecido conjuntivo circundante é necessário para a invasão tumoral. junções apertadas, que são uma das estruturas no interior do complexo juncional apical, actuam como barreiras em células epiteliais e endoteliais, mediando a adesão entre células [2]. No cenário de invasão e metástase do câncer, as células cancerosas são frequentemente encontrados para exibir uma perda de junções apertadas funcionais [3].
Claudinas são as principais proteínas de junções apertadas membrana integral, que compreendem uma família de 24 membros, e exibem tecido- padrão de expressão específica [4]. Claudina diferentes subtipos são co-expressos em tipos de células específicos. Múltiplos subtipos claudina muitas vezes contribuir para a formação de junções apertadas. Claudina-4 é o claudinas mais frequentemente desregulado em alguns tipos de câncer [5]. Atualmente, vários estudos relataram a relação de expressão claudin-4 eo risco de câncer gástrico, mas esses resultados não são inconsistentes. Por exemplo, Jung et ai. [6] analisados ​​os dados de 72 doentes com cancro gástrico e descobriram que a sobre-expressão da claudina-4 foi significativamente correlacionado com a sobrevivência favorável de doentes com cancro gástrico. Resultado semelhante foi relatado em Ohtani et al. [7] estudo. No entanto, em Resnick et al. [8], 124 pacientes com câncer gástrico inscritos e mostrou que a sobre-expressão da claudina-4 foi associada com pior sobrevida em pacientes com câncer gástrico. Considerando os resultados inconsistentes de resultados atuais, nós, portanto, realizaram uma meta-análise de todos os estudos elegíveis disponíveis para explorar a relação de sobre-expressão de claudin-4 com câncer gástrico.
Métodos
Estratégia de busca
Todos os métodos deste estudo foram realizados com base na meta-análise de estudos observacionais em epidemiologia (ALCE). Uma busca sistemática da literatura foi realizada utilizando PubMed, Embase, Cochrane Library, bases de dados Google Scholar, chinês Knowledge Nacional de Infra-estrutura (CNKI), e resumos de conferências para identificar artigos relevantes publicados antes de dezembro de 2014; estratégias de busca foram realizadas utilizando ambos os subtítulos médicos e termos livres. Nós usamos uma combinação do seguinte seqüência de pesquisa: "Claudina-4", "Neoplasias de estômago", "câncer gástrico", "prognóstico", "prognóstico", "sobrevivência". Além disso, nós analisamos manualmente as listas de referência dos estudos incluídos para outros estudos relevantes. Se os estudos identificados informou sobre as populações que se sobrepõem, foi selecionado o estudo que foi publicado mais recentemente ou que continha mais informações. Os critérios de seleção
Dois revisores (JXL e ZYW) exibiu o processo de seleção do estudo independente. Acordo Inter-revisor da elegibilidade dos estudos entre os revisores foi boa; o valor kappa foi de 0,9. Qualquer desacordo foi resolvido por meio de arbitragem até que o consenso foi alcançado. Estudos foram elegíveis para inclusão se (1) pacientes com câncer gástrico foram diagnosticados com clareza, (2) estudo é focado na associação de claudin-4 sobre-expressão com parâmetros clínicos e prognóstico dos pacientes com câncer gástrico, (3) imuno-histoquímica (IHQ) foi utilizado como o principal método para determinar a expressão claudin-4 em amostras de câncer gástrico. avaliação de Quality
a qualidade de cada estudo foi avaliada usando a escala de Newcastle Ottawa Quality Assessment (NOQAS) por dois revisores independentes [9]. Essas escalas foram usadas para atribuir um máximo de nove pontos para a qualidade da selecção, comparabilidade, a exposição eo desfecho dos participantes do estudo. Os estudos considerados de alta qualidade metodológica (pontuação acima de 6) foram incluídos nesta meta-análise.
Extração de dados
Todos os dados foram extraídos por dois revisores independentes (JXL e ZYW). Discrepâncias foram resolvidas por discussões e referindo-se o conteúdo dos artigos. Extraímos as informações básicas estudo (nome do primeiro autor, ano de publicação, região ou país onde o estudo foi realizado, o tamanho da população do estudo), as características dos participantes (distribuições de género e idade), metodologia de IHC (fonte de anticorpos, diluição, claudin- 4 cut-off valor), e os parâmetros clínicos (fase de tumor, metástase nodal linfático, metástases à distância) de cada estudo e registraram os resultados de sobrevivência de cada estudo. Em estudos que relataram taxas de risco (HR) em ambos os modelos uni e multivariada, extraímos o último porque estes resultados foram mais convincentes, como não tinha sido o ajuste para possíveis fatores de confusão. A análise estatística
Utilizou-se o odds ratio ( OR) para determinar quantitativamente a associação entre claudin-4 expressão e parâmetros clínicos de câncer gástrico, enquanto o FC foi utilizado para avaliar quantitativamente a associação de claudin-4 expressão com a sobrevida dos pacientes. Para estudos que não incluíam as estimativas pontuais e variância HR, foram utilizados os dados disponíveis em tais estudos e aplicado o método relatado por Tierney et al. [10] para determinar o HR e seu intervalo de confiança de 95% (CI). Se um estudo relatou apenas a curva de sobrevida, foram extraídas de dados em tempo-a-caso de as curvas de Kaplan-Meier de estudos individuais usando Engauge digitador 4.1 software (http:.. //Digitalizador sourceforge net /). Heterogeneidade entre os estudos foi verificado por um qui-quadrado com base em Q
teste eo I
2 de teste. I
2 valores < 25% são um indicador de heterogeneidade leve, eu
2 valores entre 25 e 50% correspondem a heterogeneidade a moderada, e eu
2 valores > 50% correspondem à grande heterogeneidade [11]. Para um Q
estatística P
valor ≥0.1, foi utilizado um modelo de efeitos fixos (método de Mantel-Haenszel) para calcular as estimativas combinadas; Caso contrário, foi utilizado um modelo de efeitos aleatórios mais conservadora (método DerSimonian-Laird). A análise de sensibilidade foi realizada para testar a fiabilidade dos resultados global combinada. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de Egger e teste de Begg. Todos os testes estatísticos nesta meta-análise foram realizadas utilizando Stata 11.2 software (Stata Corp, College Station, TX) com dois cauda valores P
. Um valor P
inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Resultados
resultados de pesquisa e estudar as características
A busca inicial rendeu 79 estudos. Após a triagem dos títulos, resumos, e de texto completo, um total de nove estudos [6-8, 12-17] acabaram por ser incluídos neste estudo com base nos critérios pré-definidos. Figura 1 detalha o processo de seleção. Entre estes dez estudos, seis eram da China, dois eram da Coréia, um era do Japão, e um era dos EUA. Ao todo, estes dez estudos recrutaram um total de 1265 doentes com cancro gástrico, com tamanhos de amostra variou de 72 a 189. Todos os estudos usaram métodos de IHC para claudin-4 coloração. O valor de corte positiva claudin-4 variou entre os estudos, variando de 25-50%. A Tabela 1 resume as características dos estudos incluídos. FIG. 1 Estudo selecção fluxograma
Tabela 1 Características dos estudos selecionados na meta-análise
Autor
Ano /país
Paciente número
Sexo (M /F )
Idade
Antibody fonte
diluição
Cut-off (%)
Acompanhamento (mês)
de Quality marcar
Li et al.
2014 /China
142
94/48
61,4
Invitrogen
NA
50
NA
7
Liu et al.
2013 /China
72
42/30
48,6
Beckman
NA
25
12-48
8
Zhu et al
2013 /China
329
238/91
57
Zymed
. 1: 100
50
1- . 136
9
Jung et al
2011 /Coréia do
72
43/29
60,46
DAKO
1: 200
50
2,7 -48,8
8
Wu et al.
2011 /China
98
59/39
63,5
Abcam
NA
50
6- 76
8
Hwang et al
2010 /Taiwan
189
110/79
62
Zymed
. 1: 100
50
12 -60
8
Ohtani et al
2009 /Japão
124
89/35
66,8
Zymed
. 1: 100
50
1-64
8
Kuo et al.
2006 /Taiwan
93
56/37
64 em Santa Cruz
NA
50
NA
7
Resnick et al
2005 /EUA
146
76/70
71,1
Zymed
. 1: 100
50
12 -180
8
nA não
disponíveis
síntese quantitativa
Sete estudos com 1030 pacientes investigado o valor prognóstico da claudina-4 nos pacientes com câncer gástrico, e os resultados combinados mostraram que sobre- expressão da claudina-4 foi associada a uma pior sobrevida em pacientes com câncer gástrico (HR: CI 2,01, 95%: 1,62-2,50, P Art < 0,001). Sem heterogeneidade significativa entre os estudos (I
2 = 0,0%, P = 0,508
). Veja Fig. 2. O Egger teste (P
= 0,762) e teste de Begg (P
= 1,000) sugeriu nenhum viés de publicação. FIG. 2 Meta-análise de claudin-4 expressão com a sobrevida dos pacientes com câncer gástrico
Sete estudos com 1026 pacientes investigaram a associação entre claudin-4 expressão eo estágio do tumor do câncer gástrico. A meta-análise mostrou que a sobre-expressão da claudina-4 foi associada com estágio avançado de câncer gástrico (OR: CI 1,96, 95%: 1,08-3,56, P
= 0,031), e a heterogeneidade moderada foi encontrada entre os estudos (I
2 = 69,0, P
= 0,004). Veja Fig. 3. A heterogeneidade foi reduzido através da remoção de cada estudo por sua vez, na análise de sensibilidade, e o resultado da análise de sensibilidade permaneceu semelhante ao resultado principal. No viés de publicação significativa foi encontrada entre os estudos (teste de Egger: P
= 0,125; de Begg teste: P
= 0,293). FIG. 3 Meta-análise de claudin-4 expressão com o estágio clínico do câncer gástrico
Descobrimos que a sobre-expressão da claudina-4 foi associada com metástase linfóide depois de reunidos os dados de oito estudos com 1119 pacientes (OR: 1,72, IC 95%: 1,05-2,81, P
= 0,026), mas não houve heterogeneidade moderada em todos os estudos (I
2 = 47,0, P
= 0,067). Veja Fig. 4. A análise de sensibilidade foi similar ao resultado principal após a remoção de cada um dos estudos, por sua vez. viés de publicação foi insignificante entre os estudos (teste de Egger: P
= 0,473; de Begg teste: P
= 0,911). FIG. 4 Meta-análise de claudin-4 expressão com metástase de câncer linfóide
gástrica No entanto, os resultados combinados de três estudos com 473 pacientes não mostraram associação significativa de claudin-4 com metástases à distância do câncer gástrico (OR: 1,10 , 95% CI: 10,70-1,74, P = 0,067
), e não houve heterogeneidade significativa entre os estudos (I
2 = 0,0, P
= 0,851). Veja Fig. 5. No viés de publicação significativa foi encontrada entre os estudos (teste de Egger: P
= 0,642; de Begg teste: P
= 1,000). FIG. 5 Meta-análise de claudin-4 expressão com metástases à distância do câncer gástrico
Discussão
O desenvolvimento e progressão do câncer gástrico é um processo múltiplo. Acredita-se geralmente que a tumorigénese é acompanhada por uma ruptura das junções apertadas, um processo que pode desempenhar um papel central na perda de coesão e invasividade de cancros [18]. Estudos têm demonstrado que afectam claudinas fisiologia celular através do recrutamento de moléculas relacionadas com a transdução de sinal nas junções apertadas [19, 20]. A alteração da expressão do claudina é encontrado para estar envolvido na tumorigénese em vários cancros. No entanto, o papel da claudina-4 na regulação das funções celulares relacionadas com o cancro, tais como invasão e metástase, permanece controverso [20, 21]. Além disso, as implicações clínicas da claudina-4 sobre-expressão em vários tipos de câncer e os mecanismos moleculares que levam à sua desregulação permaneceram em grande parte desconhecida [22].
No presente estudo, agrupados pelos dados de estudos publicados, encontramos que a sobre-expressão da claudina-4 foi associada com mau prognóstico do câncer gástrico, estádio clínico avançado, e metástase linfóide. Estes resultados são consistentes com relatórios anteriores que claudina-4 participa na patogénese do cancro gástrico por uma ruptura das junções apertadas, subsequentemente, levando à perda de coesão e invasividade de vários cancros [6, 8, 23]. Comparando com os relatórios individuais, a nossa meta-análise envolve uma amostra maior, portanto, tem maior poder de detectar a associação significativa. Além disso, o pequeno viés de publicação também garante as estimativas confiáveis ​​de nossos resultados. Ao considerar os resultados inconsistentes de relatórios atuais, nossos resultados têm significado clínico especial e destacar a importância da claudina-4 como um alvo terapêutico promissor para câncer gástrico.
Em nosso estudo, foram observadas heterogeneidades moderados na análise conjunta dos parâmetros clínicos . De modo a reduzir o impacto de heterogeneidade, foi realizada a análise de sensibilidade. Descobrimos que a heterogeneidade foi significativamente reduzida, enquanto o resultado da análise de sensibilidade foi em linha com os principais resultados, indicando a fiabilidade dos resultados agrupados. Neste estudo, a heterogeneidade entre os estudos pode provavelmente ser atribuída a diferentes metodologias IHC, incluindo o anticorpo primário utilizado, diluições de anticorpo, e o sistema de pontuação aplicado. No que respeita à associação de claudina-4 de expressão com metástase distante do cancro gástrico, que falharam em demonstrar a associação significativa. No entanto, houve apenas três estudos incluídos; Assim, pensamos que esta associação nula pode ser causada pelo pequeno tamanho da amostra. Portanto, são necessários estudos com maiores coortes de pacientes, a fim de validar esta associação.
Embora a nossa meta-análise foi robusto em identificar uma correlação entre claudin-4 sobre-expressão e má evolução clínica no câncer gástrico, este estudo deve ser interpretada com cautela, tendo em conta algumas limitações. Em primeiro lugar, a heterogeneidade não foi totalmente eliminada, embora nós conduzimos uma análise de sensibilidade, o que pode ter distorcido os resultados combinados. Em segundo lugar, a presente meta-análise restrita incluídos apenas estudos publicados em Inglês e Chinês, o que pode ter causado um viés potencial. Em terceiro lugar, algum valor de RH não pode ser obtida a partir de artigos diretamente; extraímos estes dados usando métodos recomendados [10] a partir de curvas de sobrevivência nos artigos, que se desenvolveram inevitavelmente um decréscimo de confiabilidade. Em quarto lugar, devido à limitação dos dados de origem, não foi possível analisar o HR reunidos, quer por tipo de dados (por exemplo, os dados do modelo univariado ou multivariada) ou análise de subgrupo (por exemplo, valor de corte, membranoso ou expressão citoplasmática).
conclusões
Em conclusão, esta meta-análise mostra que a sobre-expressão da claudina-4 está associada com mau prognóstico dos pacientes com câncer gástrico e conduz ao progresso do câncer gástrico. No entanto, devido às limitações deste estudo, mais estudos com design padrão (como o método IHC, a localização das claudin-4 expressão) são necessários a fim de verificar ainda mais nossos resultados.
Notas
Jin Xin Liu e Zhao -yi Wei contribuíram igualmente para este trabalho.
Declarações
Agradecimentos
este trabalho beneficiou dos votos comentários dos revisores anônimos.
competindo interesses
os autores declaram que não têm interesses conflitantes.
contribuições dos autores
JXL e WJL concebeu o estudo e implementado o projecto final do manuscrito. ZYW, JSC, e HCL realizada a análise estatística e escreveu o jornal; ZYW e LH procurou os estudos e extraiu-se os dados. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

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