Signification pronostique et clinique de claudine-4 dans le cancer gastrique: une signification méta-analysis

Prognostic et clinique de claudine-4 dans le cancer gastrique: une méta-analyse
Résumé de l'arrière-plan
Les rapports actuels sur l'association des expression claudine-4 avec le résultat gastrique du cancer étaient incompatibles. Ainsi, nous avons effectué une méta-analyse pour évaluer l'association de claudine-4 expression avec le pronostic et les paramètres cliniques plus précisément
. Des recherches systématiques de méthodes sur PubMed, Embase et Cochrane Library avant Décembre 2014 ont été effectuées. Le rapport de risque commun (HR) avec son 95% intervalle de confiance (IC à 95%) a été utilisé pour évaluer la valeur pronostique de la claudine-4 expression avec des patients atteints de cancer gastrique, et le rapport de cotes commun (OR) avec son IC à 95% a été utilisé pour évaluer l'association avec des paramètres cliniques.
Résultats de Neuf études avec un total de 1265 patients atteints de cancer gastrique ont été inclus. Dans l'ensemble, les résultats mis en commun ont montré que la surexpression de claudine-4 a été associée à un faible taux de survie chez les patients atteints de cancer gastrique (HR: 2,01, IC à 95%: 1,62 à 2,50). Surexpression de claudine-4 a également été associée à un stade avancé (OR: 1,96, IC à 95%: 1,08 à 3,56) et lymphoïde métastases ganglionnaires (OR: 1,72, IC à 95%: 1,05 à 2,81) des patients atteints de cancer gastrique. Aucun biais de publication significative n'a été trouvée entre les études (P
> 0,05). De Conclusions
Cette méta-analyse montre que la sur-expression de claudine-4 est associée à des progrès du cancer gastrique et de mauvais pronostic de les patients atteints de cancer de l'estomac.
Mots-clés
Claudin-4 Gastric cancer Pronostic méta-analyse de fond
cancer gastrique est l'un des cancers les plus courants malignes du système digestif. Malgré l'avancement du traitement médical, la mortalité liée au cancer est resté élevé en raison de l'invasion tumorale locale et des métastases au moment du diagnostic [1]. Dégradation ou dégradation de la matrice extracellulaire et les cellules tumorales du tissu conjonctif environnant est nécessaire pour l'invasion de la tumeur. Les jonctions serrées, qui sont l'une des structures au sein du complexe de jonction apicale, agissent comme des barrières dans les cellules épithéliales et endothéliales par médiation de l'adhésion entre les cellules [2]. Dans le cadre de cancers envahissants et les métastases, les cellules cancéreuses sont souvent révélées présenter une perte de jonctions serrées fonctionnels [3].
Claudines sont grandes membranaires intégrales serrées protéines de jonction, qui comprenant une famille de 24 membres, et présentent tissulaire motif d'expression spécifique [4]. Différents sous-types de Claudin sont co-exprimés dans des types cellulaires spécifiques. plusieurs sous-types de Claudin contribuent souvent à la formation des jonctions serrées. Claudin-4 est le plus fréquemment claudines déréglementé dans certains cancers [5]. À l'heure actuelle, plusieurs études ont rapporté la relation d'expression claudine-4 et le risque de cancer de l'estomac, mais ces résultats ne sont pas incompatibles. Par exemple, Jung et al. [6] a analysé les données de 72 patients atteints d'un cancer de l'estomac et a découvert que la surexpression de la claudine-4 était significativement corrélée avec la survie favorable des patients atteints de cancer gastrique. Un résultat similaire a été rapporté dans Ohtani et al. [7] étude. Cependant, Resnick et al. [8], 124 patients atteints de cancer gastrique inscrits et ont montré que la surexpression de la claudine-4 a été associée à une faible survie chez les patients atteints de cancer gastrique. Méthodes
Stratégie de recherche de
Compte tenu des résultats contradictoires des résultats actuels, nous, par conséquent, effectué une méta-analyse de toutes les études admissibles disponibles pour explorer la relation de sur-expression de claudine-4 avec le cancer gastrique. Toutes les méthodes de cette étude ont été effectuées sur la base de la méta-analyse des études d'observation en épidémiologie (MOOSE). Une recherche systématique de la littérature a été réalisée en utilisant PubMed, Embase, Cochrane Library, bases de données Google Scholar, chinois infrastructure du savoir national (CNKI), et les résumés de conférence pour identifier les articles pertinents publiés avant Décembre 2014; Les stratégies de recherche ont été effectuées en utilisant les deux sous-positions médicales et les termes libres. Nous avons utilisé une combinaison de la chaîne de recherche suivante: "Claudin-4", "Tumeurs de l'estomac", "cancer de l'estomac", "prévisions", "pronostique", "survie". En outre, nous avons projeté manuellement les listes des études incluses de référence pour d'autres études pertinentes. Si les études identifiées ont rapporté sur les populations qui se chevauchent, nous avons choisi l'étude qui a été publié plus récemment ou qui contenait plus d'informations.
Critères de sélection
Deux examinateurs (Jxl et Zyw) criblées le processus de sélection de l'étude indépendante. Accord inter-critique de l'admissibilité des études entre examinateurs était bonne; la valeur kappa était de 0,9. Tout différend a été résolu par l'arbitrage jusqu'à ce qu'un consensus a été atteint. Les études étaient admissibles pour inclusion si (1) les patients atteints de cancer gastrique ont été diagnostiqués clairement, (2) l'étude se concentre sur l'association de claudine-4 sur-expression avec des paramètres cliniques et le pronostic des patients atteints de cancer gastrique, (3) immunohistochimie (IHC) a été utilisé comme la principale méthode pour déterminer l'expression claudine-4 dans des échantillons de cancer gastrique. évaluation
qualité
la qualité de chaque étude a été évaluée à l'aide d'Ottawa échelle d'évaluation de la qualité de Newcastle (NOQAS) par deux examinateurs indépendants [9]. Ces échelles ont été utilisés pour allouer un maximum de neuf points pour la qualité de la sélection, la comparabilité, l'exposition, et les résultats des participants à l'étude. Les études considérées comme étant de haute qualité méthodologique (score supérieur à 6) ont été inclus dans cette méta-analyse.
Extraction des données
Toutes les données ont été extraites par deux examinateurs indépendants (Jxl et Zyw). Des écarts ont été résolus par des discussions et en se référant au contenu des articles. Nous avons extrait les informations de base de l'étude (nom du premier auteur, année de publication, région ou pays où l'étude a été menée, la taille de la population étudiée), les caractéristiques des participants (distributions de sexe et âge), méthode IHC (source anticorps, dilution, claudin- 4 coupure valeur), et les paramètres cliniques (stade de la tumeur, métastase ganglionnaire lymphoïde, métastases à distance) de chaque étude et ont enregistré les résultats de survie de chaque étude. Dans les études qui ont rapporté les rapports de risque (RR) dans les deux modèles univariée et multivariée, nous avons extrait ce dernier parce que ces résultats étaient plus convaincants, comme il y avait eu l'ajustement pour les facteurs confondants potentiels. L'analyse statistique au
Nous avons utilisé le rapport de cotes ( OR) pour déterminer quantitativement l'association entre la claudine-4 expression et les paramètres cliniques de cancer de l'estomac, tandis que le HR a été utilisé pour évaluer quantitativement l'association de claudine-4 expression avec la survie des patients. Pour les études qui ne comprend pas les estimations ponctuelles et HR variance, nous avons utilisé les données disponibles dans ces études et appliqué la méthode rapportée par Tierney et al. [10] pour déterminer les ressources humaines et son intervalle de confiance de 95% (CI). Si une étude a rapporté que la courbe de survie, nous avons extrait les données temps-to-événement des courbes de Kaplan-Meier d'études individuelles utilisant Engauge Digitizer 4.1 du logiciel (http:.. //Numériseur sourceforge net /). Hétérogénéité dans les études a été vérifiée par un chi-carré sur la base de Q de test et le I
Test 2. I
2 valeurs < 25% sont un indicateur d'hétérogénéité légère, je
2 valeurs comprises entre 25 et 50% correspondent à modérer l'hétérogénéité, et je
2 valeurs >et 50% correspondent à une grande hétérogénéité [11]. Pour un Q
statistique P
valeur ≥0.1, nous avons utilisé un modèle à effets fixes (méthode de Mantel-Haenszel) pour calculer les estimations mises en commun; Dans le cas contraire, une plus conservatrice modèle à effets aléatoires (méthode DerSimonian-Laird) a été utilisé. L'analyse de sensibilité a été réalisée pour tester la fiabilité des résultats communs globaux. parcelle Funnel asymétrie a été évaluée par le test de Egger et le test de Begg. Tous les tests statistiques dans cette méta-analyse ont été effectuées en utilisant Stata 11.2 logiciels (Stata Corp, College Station, TX) avec deux-queue P
valeurs. Une valeur P
moins de 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.
Résultats de recherche
résultats et d'étudier les caractéristiques
La recherche initiale a abouti à 79 études. Après le dépistage des titres, résumés et texte intégral, un total de neuf études [6-8, 12-17] ont finalement été inclus dans cette étude sur la base des critères prédéfinis. Figure 1 détaille le processus de sélection. Parmi ces dix études, six étaient en provenance de Chine, deux étaient de la Corée, l'un était en provenance du Japon, et un était des Etats-Unis. Au total, ces dix études ont recruté un total de 1265 patients atteints de cancer gastrique, avec des tailles d'échantillons variaient de 72 à 189. Toutes les études ont utilisé des méthodes IHC pour claudine-4 coloration. La valeur de coupure positif claudine-4 variait entre les études, allant de 25-50%. Le tableau 1 résume les caractéristiques des études incluses. Figue. 1 Étude sélection organigramme
Tableau 1 Caractéristiques des études sélectionnées dans Auteur de la méta-analyse
Année /pays
Numéro du patient
Le Sexe (M /F )
Âge
Antibody la source
dilution
Cut-off (%)
Suivi (mois)

qualité marquer 50

Li et al.
2014 142
94/48
61,4
Invitrogen
NA
/Chine NA
7
Liu et al.
2013 72
42/30
48,6
Beckman
NA
/Chine
25
12-48 8
Zhu et al
2013 /Chine
329
238/91
57
Zymed
1:. 100
50
1- . 136
9
Jung et al
2011 /Corée
72
43/29
60,46
DAKO
1: 200
50
2.7 -48,8 8
Wu et al.
2011 98
59/39
63,5
Abcam
NA
/Chine
50
6- 76 8
Hwang et al
2010 /Taiwan
189
110/79
62
Zymed
1:. 100
50
12 -60 8
Ohtani et al
2009 124
89/35
66,8
Zymed
/Japon
1:. 100
50
1-64 8
Kuo et al. 2006
50
93
56/37
64
Santa Cruz
NA de /Taiwan NA
7
Resnick et al
2005 /États-Unis
146
76/70
71,1
Zymed
1:. 100
50
12 -180 8
NA
pas disponible
synthèse quantitative
Sept études avec 1030 patients ont étudié la valeur pronostique de la claudine-4 sur les patients atteints de cancer gastrique, et les résultats mis en commun a montré que les dépassements expression de claudine-4 a été associée à un faible taux de survie chez les patients atteints de cancer gastrique (HR: 2,01, IC à 95%: 1,62 à 2,50, P
< 0,001). Aucune hétérogénéité significative entre les études (I
2 = 0,0%, P = 0,508
). Voir Fig. 2. test (P = 0,762
) Le Egger et le test de Begg (P
= 1.000) ont suggéré pas de biais de publication. Figue. 2 méta-analyse de claudine-4 expression avec la survie des Sept études de patients atteints de cancer gastrique avec 1026 patients a étudié l'association entre la claudine-4 expression et le stade de la tumeur du cancer gastrique. La méta-analyse a montré que la surexpression de claudine-4 a été associée à un stade avancé du cancer gastrique (OR: 1,96, IC à 95%: 1,08 à 3,56, P = 0,031
), et l'hétérogénéité modérée a été trouvé parmi les études (I
2 = 69,0, P
= 0,004). Voir Fig. 3. L'hétérogénéité a été réduite en supprimant chaque étude à son tour dans l'analyse de sensibilité, et le résultat de l'analyse de sensibilité est restée similaire au résultat principal. Aucun biais de publication significative n'a été trouvée entre les études (test Egger: P = 0,125 de
; test Begg: P = 0,293 de
). Figue. 3 méta-analyse de claudine-4 expression avec le stade clinique du cancer gastrique
Nous avons constaté que la surexpression de claudine-4 a été associée à lymphoïde métastases ganglionnaires après nous avons regroupé les données de huit études avec 1119 patients (OR: 1,72, IC à 95%: 1,05 à 2,81, P = 0,026
), mais il y avait une hétérogénéité modérée dans les études (I
2 = 47,0, P = 0,067
). Voir Fig. 4. L'analyse de sensibilité était similaire au résultat principal après le retrait de chaque étude, à son tour. Le biais de publication a été négligeable dans les études (test Egger: P = 0,473 de
; test Begg: P = 0,911 de
). Figue. 4 méta-analyse de claudine-4 expression avec lymphoïde métastases ganglionnaires de cancer gastrique
Cependant, les résultats regroupés de trois études avec 473 patients n'a pas démontré l'association significative de claudine-4 avec métastases à distance du cancer gastrique (OR: 1,10 , IC à 95%: 10,70 à 1,74, P = 0,067
), et il n'y avait pas d'hétérogénéité significative entre les études (I
2 = 0,0, P = 0,851
). Voir Fig. 5. Aucun biais de publication significative n'a été trouvée entre les études (test Egger: P = 0,642 de
; test Begg: P de
= 1.000). Figue. 5 méta-analyse de claudine-4 expression avec métastases à distance du Rapport de cancer gastrique
Le développement et la progression du cancer gastrique est un processus multiple. Il est généralement admis que la tumorigenèse est accompagnée d'une rupture des jonctions serrées, un processus qui peut jouer un rôle central dans la perte de cohésion et le caractère invasif des cancers [18]. Des études ont démontré que claudines affectent la physiologie cellulaire en recrutant des molécules liées à la transduction de signaux au niveau des jonctions serrées [19, 20]. L'altération de l'expression claudine se trouve être impliqué dans la tumorigenèse dans plusieurs cancers. Toutefois, le rôle de claudine-4 dans la régulation des fonctions cellulaires liées au cancer, tels que l'invasion et les métastases, reste controversée [20, 21]. En outre, les implications cliniques de claudine-4 sur-expression dans divers cancers et les mécanismes moléculaires conduisant à sa dysrégulation sont restés largement inconnus [22].
Dans la présente étude, mis en commun par les données provenant d'études publiées, nous avons trouvé que la sur-expression de claudine-4 a été associée à un mauvais pronostic du cancer gastrique, le stade clinique avancé, et lymphoïde métastases ganglionnaires. Ces résultats sont en accord avec les rapports précédents qui claudine-4 participe à la pathogenèse du cancer de l'estomac par une rupture des jonctions serrées, ce qui conduit par la suite à la perte de cohésion et l'invasivité de plusieurs cancers [6, 8, 23]. En comparant les rapports individuels, notre méta-analyse implique un plus grand échantillon, a donc une plus grande puissance pour détecter l'association significative. En outre, le peu de biais de publication garantit également les estimations fiables de nos résultats. Lorsque l'on considère les résultats contradictoires des rapports actuels, nos résultats ont une importance clinique particulière et mettent en évidence l'importance de la claudine-4 comme une cible thérapeutique prometteuse pour le cancer gastrique.
Dans notre étude, les hétérogénéités modérées ont été observées dans l'analyse groupée des paramètres cliniques . Afin de réduire l'impact de l'hétérogénéité, nous avons effectué une analyse de sensibilité. Nous avons constaté que l'hétérogénéité a été significativement réduite tandis que le résultat de l'analyse de sensibilité est en ligne avec les principaux résultats, ce qui indique la fiabilité des résultats regroupés. Dans cette étude, l'hétérogénéité entre les études peut probablement être attribuée à différentes méthodes IHC, y compris l'anticorps primaire utilisé, des dilutions d'anticorps, et le système de notation appliqué. En ce qui concerne l'association de claudine-4 expression par des métastases à distance du cancer gastrique, nous avons échoué à montrer l'association significative. Cependant, il n'y avait que trois études comprenaient; ainsi, nous pensons que cette association nulle peut être causée par la petite taille de l'échantillon. Par conséquent, des études avec des cohortes de patients plus importants sont nécessaires afin de valider cette association.
Bien que notre méta-analyse a été soutenue dans l'identification d'une corrélation entre la claudine-4 sur-expression et de mauvais résultat clinique dans le cancer gastrique, cette étude doit être interprétée avec prudence, compte tenu de certaines limites. Tout d'abord, l'hétérogénéité n'a pas été entièrement éliminé même si nous effectuons une analyse de sensibilité, ce qui peut avoir faussé les résultats mis en commun. Deuxièmement, la présente méta-analyse restreinte ne comprenait que des études publiées en anglais et en chinois, ce qui peut avoir causé un biais potentiel. Troisièmement, une certaine valeur des ressources humaines n'a pu être obtenu à partir d'articles directement; nous avons extrait ces données à l'aide des méthodes recommandées [10] à partir des courbes de survie dans les articles, qui se sont développés inévitablement une diminution de la fiabilité. Quatrièmement, en raison de la limitation des données sur l'origine, nous ne pouvions pas analyser le HR commun soit par type de données (par exemple, les données de modèle univariée ou multivariée) ou l'analyse de sous-groupe (par exemple, la valeur de coupure, membraneuse ou expression cytoplasmique).
Conclusions
En conclusion, cette méta-analyse montre que la sur-expression de claudine-4 est associée à un mauvais pronostic des patients atteints de cancer gastrique et conduit au progrès du cancer gastrique. Cependant, en raison des limites de cette étude, d'autres études avec conception standard (tels que la méthode IHC, emplacement de claudine-4 expression) sont garantis afin de vérifier davantage nos résultats
. Jin-xin Liu et Zhao Notes -yi Wei a contribué également à ce travail
Déclarations Remerciements
ce travail a bénéficié des commentaires utiles des évaluateurs anonymes..
intérêts concurrents
les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts.
contributions des auteurs
JXL et WJL conçu l'étude et mis en œuvre le projet final du manuscrit. Zyw, JSC et HCL a effectué l'analyse statistique et a écrit le papier; Zyw et LH ont fouillé les études et extrait les données. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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