Prognostiske og kliniske betydning af claudin-4 i gastrisk cancer: en meta-analysis

prognostisk og kliniske betydning af claudin-4 i gastrisk cancer: en metaanalyse
Abstract
Baggrund
De nuværende rapporter om sammenslutning af claudin-4 udtryk med gastrisk resultat kræft var inkonsekvent. Således har vi foretaget en meta-analyse for at vurdere sammenslutningen af ​​claudin-4 udtryk med prognosen og kliniske parametre mere præcist.
Metoder
Systematiske søgninger på PubMed, Embase og Cochrane Library før december 2014 blev udført. Den poolede hazard ratio (HR) med dens 95% konfidensinterval (95% CI) blev anvendt til at vurdere den prognostiske værdi af claudin-4-ekspression med mavecancerpatienter, og den puljede odds ratio (OR) med dens 95% CI blev anvendt at vurdere sammen med kliniske parametre.
Resultater
Ni studier med i alt 1265 mavecancerpatienter blev inkluderet. Samlet set viste de samlede resultater, overekspression af claudin-4 var forbundet med en ringe overlevelse i mavecancerpatienter (HR: 2,01, 95% CI: 1,62-2,50). Over-ekspressionen af ​​claudin-4 var også forbundet med fremskreden (OR: 1,96, 95% CI: 1,08-3,56) og lymfoide node metastaser (OR: 1,72, 95% CI: 1,05-2,81) af gastrisk kræftpatienter. Ingen signifikant publikationsbias blev fundet blandt de undersøgelser (P
> 0,05).
Konklusioner
Denne meta-analyse viser, at overekspression af claudin-4 er forbundet med udviklingen af ​​mavekræft og dårlig prognose af gastriske kræftpatienter.
Nøgleord
Claudin-4 gastrisk kræftprognose Meta-analyse Baggrund
mavekræft er en af ​​de mest almindelige maligne cancere i fordøjelsessystemet. Trods fremskridt inden for medicinsk behandling, kræft dødelighed forblev høj på grund af den lokale tumor invasion og metastase på tidspunktet for diagnosen [1]. Nedbrydning eller nedbrydning af ekstracellulær matrix og bindevæv omkring tumorceller er nødvendige for tumorinvasion. Tight junctions, som er en af ​​de strukturer i den apikale forbindelsesepitop kompleks, virker som barrierer i epitel- og endotelceller ved at mediere adhæsion mellem celler [2]. I indstillingen af ​​cancer invasion og metastase, er cancerceller ofte vist sig at udvise et tab af funktionelle tight junctions [3]. Salg Claudins er store integrerende membranproteiner tight junction-proteiner, som omfatter en 24-familiemedlem, og udviser vævs- specifik ekspression mønster [4]. Forskellige claudin undertyper er co-udtrykkes i bestemte celletyper. Flere claudin undertyper ofte bidrager til dannelsen af ​​tætte sammenføjninger. Claudin-4 er de hyppigst dereguleret claudins i nogle kræftformer [5]. I øjeblikket har flere undersøgelser rapporteret forholdet mellem claudin-4-ekspression og gastrisk kræftrisiko, men disse resultater ikke er uforenelige. For eksempel Jung et al. [6] analyserede data på 72 mavecancerpatienter og fandt, at overekspression af claudin-4 var signifikant korreleret med gunstige overlevelse mavecancerpatienter. Et lignende resultat blev rapporteret i Ohtani et al. [7] undersøgelse. Men i Resnick et al. [8], 124 gastric cancer patienter indrulleret og viste, at overekspression af claudin-4 blev forbundet med dårlig overlevelse i gastrisk kræftpatienter. I betragtning af de inkonsistente resultater af de nuværende resultater, vi derfor foretaget en meta-analyse af alle støtteberettigede tilgængelige undersøgelser at udforske forholdet mellem overekspression af claudin-4 med mavekræft.
Metoder
Søgestrategi
blev udført Alle metoder af denne undersøgelse er baseret på meta-analyse af observationelle studier i epidemiologi (MOOSE). En systematisk litteratursøgning blev udført ved hjælp af PubMed, Embase, Cochrane Library, Google Scholar databaser, kinesisk Videnscenter Infrastructure (CNKI), og konference abstracts at identificere relevante artikler offentliggjort før december 2014 Søgestrategier blev udført ved hjælp af både medicinske underpositioner og gratis vilkår. Vi brugte en kombination af følgende søgestrengen: "Claudin-4", "Mave Neoplasmer", "mavekræft", "prognose", "prognostisk", "overlevelse". Desuden har vi screenet manuelt referencelisterne af inkluderede studier til yderligere relevante undersøgelser. Hvis de identificerede studier rapporteret om overlappende befolkninger, valgte vi den undersøgelse, der blev offentliggjort for nylig, eller som indeholdt mere information.
Udvælgelseskriterier
To korrekturlæsere (JXL og ZYW) screenet undersøgelsen udvælgelsesprocessen selvstændigt. Inter-anmelder aftale af støtteberettigelsen af ​​de undersøgelser mellem korrekturlæsere var godt; kappa-værdien var 0,9. Enhver uenighed blev løst ved voldgift, indtil konsensus blev opnået. Undersøgelser var berettiget til optagelse, hvis (1) gastrisk kræftpatienter blev diagnosticeret klart, (2) Undersøgelsen fokuserer på sammenslutningen af ​​claudin-4 overekspression med kliniske parametre og prognose af gastrisk kræftpatienter, (3) immunhistokemi (IHC) blev brugt som den vigtigste metode til at bestemme claudin-4-ekspression i mavekræft prøver. vurdering
kvalitet
kvaliteten af ​​hver undersøgelse blev vurderet ved hjælp af Newcastle Ottawa Quality Assessment Scale (NOQAS) af to uafhængige korrekturlæsere [9]. Disse skalaer blev brugt til at tildele højst ni point for kvalitet udvælgelse, sammenlignelighed, eksponering, og resultatet af undersøgelsens deltagere. Undersøgelserne anses for at være af høj metodologisk kvalitet (score over 6), blev inkluderet i denne meta-analyse.
Dataudtræk
Alle data blev udtrukket af to uafhængige korrekturlæsere (JXL og ZYW). Uoverensstemmelser blev løst ved diskussioner og henvise til indholdet af artiklerne. Vi udvindes den grundlæggende undersøgelse oplysninger (navn på første forfatter, udgivelsesår, region eller land, hvor forsøget blev udført, størrelse undersøgelsespopulation), deltager egenskaber (køn og alder distributioner), IHC metode (antistof kilde, fortynding, claudin- 4 cut-off værdi), og kliniske parametre (tumor fase, lymfoide nodal metastase, fjernt metastase) fra hver undersøgelse og registreres overlevelse resultaterne af hver undersøgelse. I undersøgelser, der rapporteres hazard ratio (timer) i både univariate og multivariate modeller, vi udvundet sidstnævnte fordi disse resultater var mere overbevisende, da der havde været justering for potentielle konfoundere.
Statistisk analyse
Vi brugte odds ratio ( OR) for kvantitativt at bestemme associationen mellem claudin-4-ekspression og kliniske parametre af mavekræft, mens HR blev anvendt til kvantitativ evaluering af sammenslutningen af ​​claudin-4-ekspression med patienternes overlevelse. For undersøgelser, der ikke omfattede de punktestimater og HR varians, brugte vi de tilgængelige data i sådanne undersøgelser og anvendt metoden rapporteret af Tierney et al. [10] til at bestemme HR og dets 95% konfidensinterval (CI). Hvis en undersøgelse rapporteret kun overlevelse kurve, udvundet vi tid-til-hændelse data fra Kaplan-Meier kurver enkelte studier med Engauge Digitizer 4.1 software (http:.. //Digitizer sourceforge net /). Heterogenitet på tværs af studierne blev kontrolleret af en chi-square baseret på Q
test og jeg
2 test. Jeg
2 værdier < 25% er en indikator for mild heterogenitet, jeg
2 værdier mellem 25 og 50% svarer til moderat heterogenitet, og jeg
2 værdier > 50% svarer til store heterogenitet [11]. For en Q
statistik P Drømmeholdet værdi ≥0.1, vi brugte en faste-effekter model (Mantel-Haenszel metode) til at beregne de samlede skøn; Ellers blev en mere konservativ tilfældige effekter model (DerSimonian-Laird metode) anvendes. Følsomhedsanalyse blev udført for at teste pålideligheden af ​​de samlede poolede resultater. Tragt plot asymmetri blev vurderet ved Egger test og Begg test. Alle statistiske tests i denne metaanalyse blev udført ved hjælp af Stata 11.2 software (Stata Corp, College Station, TX) med to-hale P
værdier. En P Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater
Søgeresultater og studere karakteristika
indledende søgning gav 79 studier. Efter screening af titler, abstracts, og fuld-tekst, blev i alt ni undersøgelser [6-8, 12-17] sidst i denne undersøgelse baseret på de foruddefinerede kriterier. Figur 1 beskriver udvælgelsesprocessen. Blandt disse ti studier, seks var fra Kina, to var fra Korea, en var fra Japan, og en var fra USA. Tilsammen disse ti undersøgelser rekrutteret i alt 1265 mavecancerpatienter, med stikprøvestørrelser varierede fra 72 til 189. Alle undersøgelser brugte IHC metoder til claudin-4 farvning. Den claudin-4 positive cut-off værdi varierede mellem undersøgelser, der spænder 25-50%. Tabel 1 opsummerer egenskaberne ved de inkluderede studier. Fig. 1 Undersøgelse valg flowchart
Tabel 1 Karakteristisk for udvalgte studier i metaanalysen
Forfatter
År /land
Patient nummer
Køn (M /F )
Alder
Antibody kilde
Fortynding
Cut-off (%)
Opfølgning (måned)

Kvalitet score
Li et al.
2014 /Kina
142
94/48
61,4
Invitrogen
NA
50
NA
7
Liu et al.
2013 /Kina
72
42/30
48,6
Beckman
NA
25
12-48
8
Zhu et al
2013 /Kina
329
238/91
57
Zymed
1:. 100
50
1- . 136
9
Jung et al
2011 /Sydkorea
72
43/29
60,46
DAKO
1: 200
50
2.7 -48,8
8
Wu et al.
2011 /Kina
98
59/39
63,5
Abcam
NA
50
6- 76
8
Hwang et al
2010 /Taiwan
189
110/79
62
Zymed
1:. 100
50
12 -60
8
Ohtani et al
2009 /Japan
124
89/35
66,8
Zymed
1:. 100
50
1-64
8
Kuo et al.
2006 /Taiwan
93
56/37
64
Santa Cruz
NA
50
NA
7
Resnick et al
2005 /USA
146
76/70
71,1
Zymed
1:. 100
50
12 -180
8
NA
ikke tilgængelig
Kvantitativ syntese
Syv studier med 1030 patienter undersøgt prognostiske værdi af claudin-4 på mavens kræftpatienter, og de samlede resultater viste, at over- udtryk for claudin-4 var forbundet med en ringe overlevelse i mavecancerpatienter (HR: 2,01, 95% CI: 1,62-2,50, P
< 0,001). Ingen signifikant heterogenitet på tværs af studier (jeg
2 = 0,0%, P
= 0,508). Se Fig. 2. Egger test (P
= 0,762) og Begg test (P
= 1,000) foreslog nogen offentliggørelse bias. Fig. 2 meta-analyse af claudin-4 udtryk med overlevelse af gastriske kræftpatienters
Syv studier med 1026 patienter undersøgt sammenhængen mellem claudin-4 udtryk og tumor fase af mavekræft. Metaanalysen viste, at overekspression af claudin-4 var forbundet med fremskredent stadium af mavekræft (OR: 1,96, 95% CI: 1,08-3,56, P
= 0,031) blev, og moderat heterogenitet findes blandt undersøgelserne (jeg
2 = 69,0, P
= 0,004). Se Fig. 3. heterogenitet blev reduceret ved at fjerne hver undersøgelse efter tur i følsomhedsanalysen, og følsomhedsanalysen resultat forblev ligner det vigtigste resultat. Ingen signifikant publikationsbias blev fundet blandt de studier (Egger test: P
= 0,125; Begg test: P
= 0,293). Fig. 3 Meta-analyse af claudin-4 udtryk med klinisk fase af mavekræft
Vi fandt, at overekspression af claudin-4 var forbundet med lymfoid node metastaser efter vi samlet data fra otte studier med 1119 patienter (OR: 1,72, 95% CI: 1,05-2,81, P
= 0,026), men der var moderat heterogenitet på tværs af studier (jeg
2 = 47,0, P
= 0,067). Se Fig. 4. følsomhedsanalyse lignede hovedresultatet efter fjernelse hver undersøgelse efter tur. Offentliggørelse skævhed var ubetydelig på tværs af studier (Egger test: P
= 0,473; Begg test: P
= 0,911). Fig. 4 Meta-analyse af claudin-4 udtryk med lymfoid node metastase af mavekræft
Men de puljede resultater af tre undersøgelser med 473 patienter undladt at vise den betydelige sammenslutning af claudin-4 med fjernmetastaser af mavekræft (OR: 1,10 , 95% CI: 10,70 til 1,74, P
= 0,067), og der var ingen signifikant heterogenitet blandt studierne (jeg
2 = 0,0, P
= 0,851). Se Fig. 5. Ingen signifikant publikationsbias blev fundet blandt de studier (Egger test: P
= 0,642; Begg test: P
= 1,000). Fig. 5 Meta-analyse af claudin-4 udtryk med fjernmetastaser af mavekræft
Diskussion
udvikling og progression af mavekræft er en multiple proces. Det menes generelt, at tumorigenese er ledsaget af en afbrydelse af tight junctions, en proces, der kan spille en central rolle i tabet af samhørighed og invasivitet i cancere [18]. Undersøgelser har vist, at claudins påvirke cellernes fysiologi ved at rekruttere signaltransduktionstrinene-relaterede molekyler på tight junctions [19, 20]. Ændringen af ​​claudin ekspression er fundet at være involveret i tumorigenese i flere kræftformer. Men den rolle claudin-4 i reguleringen af ​​kræftrelaterede cellefunktioner, såsom invasion og metastase, forbliver kontroversiel [20, 21]. Desuden har de kliniske implikationer af claudin-4 over-ekspression i forskellige cancere og de molekylære mekanismer, der fører til dets fejlregulering forblev stort set ukendt [22].
I den foreliggende undersøgelse, samlet af data fra offentliggjorte undersøgelser, fandt vi at overekspression af claudin-4 var forbundet med dårlig prognose af mavekræft, avanceret klinisk stadie, og lymfoide node metastaser. Disse resultater er i overensstemmelse med de tidligere rapporter, at claudin-4 deltager i patogenesen af ​​gastrisk cancer ved en afbrydelse af de tætte forbindelser, efterfølgende fører til tab af samhørighed og invasivitet af flere kræftformer [6, 8, 23]. Sammenligning af de enkelte rapporter, vores metaanalyse indebærer en større stikprøve, har således større magt til at påvise signifikant sammenhæng. Desuden den lille publikationsbias garanterer også de pålidelige skøn over vores resultater. Når man overvejer de inkonsistente resultater af aktuelle rapporter, vores resultater har særlig klinisk betydning og fremhæve betydningen af ​​claudin-4 som en lovende terapeutisk mål for mavekræft.
I vores undersøgelse, blev der observeret moderate heterogeniteter i samlet analyse af de kliniske parametre . For at reducere effekten af ​​heterogenitet, vi udførte følsomhedsanalyse. Vi fandt, at heterogenitet var signifikant reduceret, mens følsomhedsanalysen resultat var i overensstemmelse med de vigtigste resultater, der angiver pålideligheden af ​​de samlede resultater. I denne undersøgelse kan heterogeniteten tværs undersøgelser sandsynligvis tilskrives forskellige IHC metoder, herunder anvendte primære antistof, antistof-fortyndinger, og pointsystemet anvendt. Med hensyn til foreningen af ​​claudin-4 udtryk med fjernmetastaser af mavekræft, vi undlod at vise signifikant sammenhæng. Der var dog kun tre undersøgelser omfattede; derfor, vi mener, dette null forening kan være forårsaget af lille stikprøve. Derfor er der behov studier med større kohorter patient for at validere denne forening.
Selvom vores meta-analyse var robust i at identificere en korrelation mellem claudin-4 overekspression og dårlig klinisk resultat i gastrisk kræft, bør denne undersøgelse tolkes med forsigtighed på grund af nogle begrænsninger. Først blev heterogenitet ikke elimineret helt selv om vi gennemføre en følsomhedsanalyse, som kan have gengivet de poolede resultater. For det andet, den nuværende metaanalyse begrænset omfattede kun undersøgelser offentliggjort på engelsk og kinesisk, som kan have forårsaget en potentiel bias. For det tredje, nogle HR værdi kunne ikke opnås fra artikler direkte; vi udvundet disse data ved hjælp af anbefalede metoder [10] fra overlevelseskurverne i de artikler, der uundgåeligt udviklet et fald på pålidelighed. Fjerde, grundet begrænsning af data oprindelse, kunne vi ikke analysere den poolede HR enten efter datatype (fx data fra univariate eller flerdimensional model) eller undergruppe analyse (f.eks, cut-off-værdi, membranøs eller cytoplasmatisk udtryk).
konklusioner
Afslutningsvis denne meta-analyse viser, at overekspression af claudin-4 er forbundet med dårlig prognose af mavecancerpatienter og fører til udvikling af gastrisk cancer. Men på grund af begrænsninger af denne undersøgelse, flere studier med standard design (såsom IHC metode, hvor claudin-4 udtryk) er berettiget for yderligere at verificere vores resultater.
Notes
Jin Xin Liu og Zhao -yi Wei bidrog ligeligt til dette arbejde.
erklæringer
Tak
dette arbejde nydt godt af nyttige kommentarer fra de anonyme anmeldere.
konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Forfattere bidrag
JXL og WJL udtænkt undersøgelsen og gennemført det endelige udkast af manuskriptet. ZYW, JSC, og HCL foretaget statistisk analyse og skrev papiret; ZYW og LH søgte undersøgelserne og udpakkede data. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Interobserver og intraobserver aftale om maveslimhinden atrofi
• Abdominal migræne hos børn: sammenhæng mellem gastrisk motilitet parametre og kliniske karakteristika