Significado pronóstico y clínico de claudin-4 en el cáncer gástrico: un meta-análisis

Significado pronóstico y clínico de claudin-4 en el cáncer gástrico: un meta-análisis
Resumen Antecedentes

Los informes actuales en la asociación de claudin-4 expresión con el resultado del cáncer gástrico fueron inconsistentes. Por lo tanto, se realizó un metanálisis para evaluar la asociación de claudin-4 expresión con el pronóstico y los parámetros clínicos con mayor precisión.
Métodos
búsquedas sistemáticas en PubMed, Embase y Cochrane Library antes de diciembre de 2014 se llevaron a cabo. Se utilizó el cociente de riesgos instantáneos agrupado (HR) con su intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para evaluar el valor pronóstico de claudin-4 expresión con los pacientes con cáncer gástrico, y se utilizó el odds ratio (OR) agrupado con su IC del 95% para evaluar la asociación con los parámetros clínicos.
Resultados
nueve estudios con un total de 1265 pacientes con cáncer gástrico fueron incluidos. En general, los resultados combinados mostraron que la sobre-expresión de claudin-4 se asocia con una pobre supervivencia en pacientes con cáncer gástrico (HR: 2,01 IC del 95%: 1,62 a 2,50). La sobreexpresión de la claudina-4 también se asoció con una etapa avanzada (OR: 1,96 IC del 95%: 1,08 a 3,56) y metástasis en los ganglios linfoides (OR: 1,72 IC del 95%: 1,05 a 2,81) de los pacientes con cáncer gástrico. Sin sesgo de publicación significativa se encontró entre los estudios (P Restaurant > 0,05). Conclusiones

Este meta-análisis muestra que la sobre-expresión de claudin-4 se asocia con el progreso del cáncer gástrico y el mal pronóstico de pacientes con cáncer gástrico.
Palabras clave
Claudín-4 cáncer gástrico pronóstico Meta-análisis de fondo
el cáncer gástrico es uno de los cánceres malignos más comunes del sistema digestivo. A pesar del avance de los tratamientos médicos, la mortalidad relacionada con el cáncer sigue siendo alta debido a la invasión local del tumor y la metástasis en el momento del diagnóstico [1]. La degradación o ruptura de la matriz extracelular y las células tumorales del tejido circundante conectivo es necesario para la invasión tumoral. Las uniones estrechas, que son una de las estructuras dentro del complejo de unión apical, actúan como barreras en las células epiteliales y endoteliales de la mediación de la adhesión entre células [2]. En el contexto de la invasión y la metástasis del cáncer, a menudo se encuentran las células cancerosas a exhibir una pérdida de uniones estrechas funcionales [3].
Claudins son las principales proteínas de unión estrecha de membrana integral, que comprenden una familia de 24 miembros, y exhiben tejido- patrón de expresión específico [4]. Diferentes subtipos claudin se coexpresan en tipos de células específicos. claudin subtipos múltiples a menudo contribuyen a la formación de uniones estrechas. Claudin-4 es claudinas los más frecuentemente desregulado en algunos tipos de cáncer [5]. En la actualidad, varios estudios han informado de la relación de la expresión de claudin-4 y el riesgo de cáncer gástrico, pero estos resultados no son incompatibles. Por ejemplo, Jung et al. [6] analizaron los datos de 72 pacientes con cáncer gástrico y se encontró que la sobre-expresión de claudin-4 se correlacionó significativamente con la supervivencia favorable de los pacientes con cáncer gástrico. Un resultado similar se informó en Ohtani et al. [7] estudio. Sin embargo, en Resnick et al. [8], 124 pacientes con cáncer gástrico inscritos y mostraron que la sobre expresión de claudin-4 se asocia con una pobre supervivencia en pacientes con cáncer gástrico. Teniendo en cuenta los resultados inconsistentes de los hallazgos actuales, que, por lo tanto, realizó un meta-análisis de todos los estudios elegibles disponibles para explorar la relación entre la sobre-expresión de claudin-4 con cáncer gástrico.
Métodos Estrategia de búsqueda

todos los métodos de este estudio se realizaron con base en el meta-análisis de estudios observacionales en epidemiología (ALCE). Una búsqueda sistemática de la literatura se realizó a través de PubMed, Embase, Cochrane Library, bases de datos de Google Scholar, chino Infraestructura Nacional del Conocimiento (CNKI), y los resúmenes de conferencias para identificar los artículos relevantes publicados antes de diciembre de 2014; Las estrategias de búsqueda se llevaron a cabo utilizando dos subtítulos y términos médicos gratuitos. Se utilizó una combinación de lo siguiente cadena de búsqueda: "Claudín-4", "Neoplasias de estómago", "cáncer gástrico", "Real", "pronóstico", "supervivencia". Además, hemos examinado manualmente las listas de referencias de los estudios incluidos para otros estudios pertinentes. Si los estudios identificados informaron sobre las poblaciones que se solapan, se seleccionó el estudio que fue publicado más recientemente o que contenían más información. Criterios de selección
Dos revisores (JXL y ZYW) se pasará el proceso de selección de los estudios de forma independiente. acuerdo entre los revisores de la elegibilidad de los estudios entre los revisores fue buena; el valor kappa fue de 0,9. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante arbitraje hasta que se logró el consenso. Los estudios fueron elegibles para su inclusión si (1) los pacientes con cáncer gástrico fueron diagnosticados con claridad, (2) el estudio se centra en la asociación de claudin-4 sobre-expresión con parámetros clínicos y el pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico, (3) la inmunohistoquímica (IHC) se utilizado como el principal método para determinar la expresión claudin-4 en muestras de cáncer gástrico. evaluación del hotel Quality
la calidad de cada estudio se evaluó utilizando la Escala de evaluación de la calidad de Ottawa Newcastle (NOQAS) por dos revisores independientes [9]. Estas escalas se utilizan para asignar un máximo de nueve puntos para la calidad de la selección, la comparabilidad, la exposición, y los resultados de los participantes del estudio. Los estudios que se consideran de alta calidad metodológica (puntuación superior a 6) fueron incluidos en este meta-análisis. La extracción de datos
Todos los datos fueron extraídos por dos revisores independientes (JXL y ZYW). Las discrepancias se resolvieron mediante discusiones y haciendo referencia al contenido de los artículos. Se extrajo la información básica del estudio (nombre del primer autor, año de publicación, región o país donde se realizó el estudio, el tamaño de la población de estudio), características de los participantes (distribuciones de sexo y edad), metodología de IHC (fuente de anticuerpos, la dilución, claudin- 4 de corte de valor), y los parámetros clínicos (fase tumoral, metástasis ganglionar linfático, metástasis a distancia) de cada estudio y se registran los resultados de supervivencia de cada estudio. En los estudios que informaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) en ambos modelos univariantes y multivariantes, que se extrae este último debido a que estos resultados fueron más convincentes, ya que no había habido ajuste para posibles factores de confusión. El análisis estadístico; Linguee Se utilizó el odds ratio ( O) para determinar cuantitativamente la asociación entre claudin-4 expresión y parámetros clínicos de cáncer gástrico, mientras que el HR fue utilizado para evaluar cuantitativamente la asociación de claudin-4 expresión con la supervivencia de los pacientes. Para los estudios que no incluían las estimaciones puntuales y variación de recursos humanos, se utilizaron los datos disponibles en este tipo de estudios y aplicamos el método reportado por Tierney et al. [10] para determinar la AR y su intervalo de confianza del 95% (IC). Si un estudio informó sólo la curva de supervivencia, se extrajeron los datos del tiempo transcurrido hasta el evento de las curvas de Kaplan-Meier de los estudios individuales utilizando Engauge Digitalizador de software 4.1 (http:.. //Sourceforge digitalizador net /). La heterogeneidad entre los estudios se comprobó mediante una chi-cuadrado basado en Q
prueba y el I
2 test. Me
2 valores de < 25% son un indicador de la heterogeneidad leve, que
2 valores entre 25 y 50% corresponden a moderada heterogeneidad, y yo
2 valores > 50% corresponde a la gran heterogeneidad [11]. Para una estadística Q
P
valor ≥0.1, se utilizó un modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) para calcular las estimaciones combinadas; De lo contrario, se utilizó un modelo de efectos aleatorios más conservador (método de DerSimonian-Laird). Se realizó un análisis de sensibilidad para probar la fiabilidad de los resultados agrupados en general. asimetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de Egger y el test de Begg. Todas las pruebas estadísticas en este meta-análisis se realizaron utilizando el software Stata 11.2 (Stata Corp, College Station, TX) con dos colas P
valores. Un valor de p inferior a 0,05
fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Resultados de la búsqueda y el estudio de las características
La búsqueda inicial produjo 79 estudios. Después de la selección de los títulos, los resúmenes y texto completo, un total de nueve estudios [6-8, 12-17] fueron finalmente incluidos en este estudio basado en los criterios predefinidos. Figura 1 detalla el proceso de selección. Entre estos diez estudios, seis eran de China, dos eran de Corea, uno era de Japón, y uno era de EE.UU.. En conjunto, estos diez estudios reclutaron un total de 1265 pacientes con cáncer gástrico, con tamaños de las muestras variaron de 72 a 189. Todos los estudios utilizaron métodos IHC para claudin-4 tinción. El valor de corte positivo claudin-4 varió entre los estudios, que van del 25-50%. La Tabla 1 resume las características de los estudios incluidos. Higo. 1 Estudio de la selección diagrama de flujo
Tabla 1 Características de los estudios seleccionados en el meta-análisis
Autor
Año /país
número de pacientes
La Sexo (M /F )
Edad
Anticuerpo fuente
dilución
de corte (%) guía empresas Seguimiento (meses)
del hotel Quality anotar
Li et al.
2014 /china
142
94/48
61,4
Invitrogen
NA
50
NA página 7
Liu et al.
2013 /china
72
42/30
48,6
Beckman
NA
25
12-48 página 8
Zhu et al
2013 /china
329
238/91
57
Zymed
. 1: 100
50
1- . 136 página 9
Jung et al
2011 /Corea del
72
43/29
60.46
DAKO
1: 200
50
2.7 -48,8 página 8
Wu et al.
2011 /china
98
59/39
63,5
Abcam
NA
50
6- 76 página 8
Hwang et al
2010 /Taiwán
189
110/79
62
Zymed
. 1: 100
50 página 12 -60 página 8
Ohtani et al
2009 /Japón
124
89/35
66,8
Zymed
. 1: 100
50
1-64 página 8
Kuo et al.
2006 /Taiwán
93
56/37
64 of Santa Cruz
NA
50
NA página 7
Resnick et al
2005 /EE.UU.
146
76/70
71,1
Zymed
. 1: 100
50 página 12 -180 página 8
NA no disponible

síntesis cuantitativa
siete estudios con 1030 pacientes investigados el valor pronóstico de la claudina-4 en los pacientes con cáncer gástrico, y los resultados agrupados mostraron que sobre- expresión de claudin-4 se asoció con una baja supervivencia en pacientes con cáncer gástrico (HR: CI 2,01, 95%: 1,62 a 2,50, P
< 0,001). Heterogeneidad significativa entre los estudios (I
2 = 0,0%; p = 0,508
). Ver Fig. 2. El Egger de prueba (P = 0,762
) y el test de Begg (P = 1,000
) sugirieron ningún sesgo de publicación. Higo. 2 El metanálisis de claudin-4 expresión con la supervivencia de pacientes con cáncer gástrico
siete estudios con 1026 pacientes investigó la asociación entre claudin-4 expresión y el estadio del tumor de cáncer gástrico. El meta-análisis mostró que la sobre-expresión de claudin-4 se asoció con estadio avanzado de cáncer gástrico (OR: 1,96 IC del 95%: 1,08 a 3,56; p = 0,031
), y la heterogeneidad moderada se encontró entre los estudios (I
2 = 69,0; p = 0,004
). Ver Fig. 3. La heterogeneidad se redujo mediante la eliminación de cada estudio a su vez en el análisis de sensibilidad, y el resultado del análisis de sensibilidad se mantuvo similar al resultado principal. Sin sesgo de publicación significativa se encontró entre los estudios (Egger de prueba: P = 0,125
; Begg de prueba: P = 0,293
). Higo. 3 El metanálisis de claudin-4 expresión con la etapa clínica del cáncer gástrico
Encontramos que la sobre-expresión de claudin-4 se asocia con metástasis en los ganglios linfoides después se agruparon los datos de ocho estudios con 1119 pacientes (OR: 1,72, IC del 95%: 1,05 a 2,81; p = 0,026
), pero hubo heterogeneidad moderada entre los estudios (I
2 = 47,0; p = 0,067
). Ver Fig. 4. El análisis de sensibilidad fue similar al resultado principal después de la eliminación de cada estudio a su vez. El sesgo de publicación fue insignificante en todos los estudios (Egger de prueba: P = 0,473
; Begg de prueba: P = 0,911
). Higo. 4 El metanálisis de claudin-4 expresión con metástasis en los ganglios linfático del cáncer gástrico
Sin embargo, los resultados agrupados de tres estudios con 473 pacientes no pudo demostrar la asociación significativa de la claudina-4 con metástasis a distancia del cáncer gástrico (OR: 1.10 , IC del 95%: 10,70 a 1,74, P = 0,067
), y no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (I
2 = 0,0, P = 0,851
). Ver Fig. 5. No se encontró el sesgo de publicación significativa entre los estudios (Egger de prueba: P = 0,642
; Begg de prueba: P
= 1,000). Higo. 5 El metanálisis de claudin-4 expresión con metástasis a distancia del cáncer gástrico
Discusión Francia El desarrollo y progresión del cáncer gástrico es un proceso múltiple. En general se cree que la tumorigénesis está acompañado por una alteración de las uniones estrechas, un proceso que puede jugar un papel central en la pérdida de la cohesión y de invasión en el cáncer [18]. Los estudios han demostrado que claudinas afectan a la fisiología celular mediante el reclutamiento de moléculas relacionadas con la transducción de señales en las uniones estrechas [19, 20]. La alteración de la expresión claudin se encuentra para estar involucrado en la tumorigénesis en varios tipos de cáncer. Sin embargo, el papel de la claudina-4 en la regulación de las funciones celulares relacionadas con el cáncer, tales como la invasión y la metástasis, sigue siendo controvertida [20, 21]. Además, las implicaciones clínicas de claudin-4 de expresión en diversos tipos de cáncer y los mecanismos moleculares que conducen a la desregulación han permanecido en gran medida desconocido [22].
En el presente estudio, puestos en común por los datos de los estudios publicados, encontramos que la sobre expresión de claudin-4 se asocia con un mal pronóstico del cáncer gástrico, el estadio clínico avanzado y metástasis en los ganglios linfoides. Estos resultados son coherentes con los informes anteriores que claudin-4 participa en la patogénesis del cáncer gástrico por una interrupción de las uniones estrechas, que posteriormente conducen a la pérdida de la cohesión y la invasividad de varios tipos de cáncer [6, 8, 23]. En comparación con los informes individuales, nuestro meta-análisis implica un mayor tamaño de muestra, por lo tanto tiene un mayor poder para detectar la asociación significativa. Por otra parte, el pequeño sesgo de publicación también garantiza las estimaciones fiables de los resultados. Al considerar los resultados inconsistentes de los informes actuales, nuestros resultados tienen especial significación clínica y ponen de relieve la importancia de la claudina-4 como una prometedora diana terapéutica para el cáncer gástrico.
En nuestro estudio, se observó que las heterogeneidades moderados en el análisis conjunto de los parámetros clínicos . Con el fin de reducir el impacto de la heterogeneidad, se realizó un análisis de sensibilidad. Se encontró que la heterogeneidad se redujo significativamente, mientras que el resultado del análisis de sensibilidad estaba en línea con los resultados principales, lo que indica la fiabilidad de los resultados agrupados. En este estudio, la heterogeneidad entre los estudios probablemente se puede atribuir a diferentes metodologías de IHC, incluyendo el anticuerpo primario utilizado, las diluciones de anticuerpos, y el sistema de puntuación aplicado. En cuanto a la asociación de claudin-4 expresión con metástasis a distancia del cáncer gástrico, pero no hemos podido demostrar la asociación significativa. Sin embargo, sólo había tres estudios incluidos; por lo tanto, creemos que esta asociación nula puede ser causada por el tamaño pequeño de la muestra. Por lo tanto, se necesitan estudios con grandes cohortes de pacientes con el fin de validar esta asociación.
Aunque nuestra meta-análisis fue robusta en la identificación de una correlación entre la claudina-4, este estudio debe ser interpretado sobre-expresión y los pobres resultados clínicos en el cáncer gástrico con precaución en vista de algunas limitaciones. En primer lugar, la heterogeneidad no fue eliminado por completo a pesar de que llevamos a cabo un análisis de sensibilidad, que puede haber distorsionado los resultados combinados. En segundo lugar, la presente meta-análisis restringido sólo incluyó estudios publicados en Inglés y chino, que pueden haber causado un sesgo potencial. En tercer lugar, algunos valor de FC no pudo ser obtenida de los artículos directamente; hemos extraído estos datos mediante el uso de métodos recomendados [10] a partir de las curvas de supervivencia de los artículos, que inevitablemente desarrollaron una disminución de la fiabilidad. En cuarto lugar, debido a la limitación de los datos de origen, no pudimos analizar el CR agrupado ya sea por el tipo de datos (por ejemplo, los datos del modelo univariante o multivariante) o análisis de subgrupos (por ejemplo, el valor de corte, membranosa o expresión citoplasmática).
conclusiones
En conclusión, este meta-análisis muestra que la sobre-expresión de claudin-4 se asocia con un mal pronóstico de los pacientes con cáncer gástrico y conduce al progreso del cáncer gástrico. Sin embargo, debido a las limitaciones de este estudio, más estudios con diseño estándar (como el método de IHC, localización de claudin-4 expresión) están garantizados con el fin de comprobar la veracidad de los resultados.
Notas
-Jin Xin Liu y Zhao -yi Wei ha contribuido igualmente a esta labor.
Declaraciones
Agradecimientos
este trabajo se benefició de los útiles comentarios de los revisores anónimos.
Conflicto de intereses
los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
contribuciones de los autores
JXL y WJL concibe el estudio y práctica el proyecto final del manuscrito. ZYW, JSC, y HCL realizó el análisis estadístico y escribió el documento; ZYW y LH buscaron los estudios y extrajeron los datos. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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