Prognostisk og kliniske betydningen av claudin-4 i magekreft: en meta-analyse

Prognostisk og kliniske betydningen av claudin-4 i magekreft: en meta-analyse
Abstract
Bakgrunn Bedrifter Den aktuelle rapporter om foreningen av claudin-fire uttrykk med magekreft utfallet var inkonsekvent. Derfor gjennomførte vi en meta-analyse for å vurdere sammenslutning av claudin-fire uttrykk med prognose og kliniske parametre mer presist
. Metoder
Systematiske søk på PubMed, Embase og Cochrane Library før desember 2014 ble utført. Det sammenslåtte hazardratio (HR) med sin 95% konfidensintervall (95% CI) ble brukt for å vurdere den prognostiske verdi av claudin-4-ekspresjon med magekreftpasienter, og den sammenslåtte odds ratio (OR) med sin 95% CI ble benyttet å vurdere sammen med kliniske parametre.
Resultater
Ni studier med totalt 1265 magekreftpasienter ble inkludert. Totalt sett de samlede resultatene viste at over-uttrykk for claudin-4 ble assosiert med en dårlig overlevelse i mage kreftpasienter (HR: 2,01, 95% KI: 1,62 til 2,50). Over-uttrykk for claudin-4 var også assosiert med avansert stadium (OR: 1,96, 95% KI: 1,08 til 3,56) og lymfoid metastaser (OR: 1,72, 95% KI: 1,05 til 2,81) av magekreftpasienter. Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble funnet blant de studiene (P
> 0,05).
Konklusjoner
Denne meta-analysen viser at over-uttrykk for claudin-4 er assosiert med utviklingen av magekreft og dårlig prognose av mage kreftpasienter.
nøkkelord
claudin-4 mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP Prognose Meta-analyse Bakgrunn
mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er en av de vanligste ondartet kreft i fordøyelsessystemet. Til tross for fremme av medisinsk behandling, forble den kreftrelatert dødelighet høy på grunn av den lokale tumorinvasjon og metastase ved tidspunktet for diagnose [1]. Degradering eller nedbrytning av ekstracellulær matriks og bindevev som omgir tumorceller er nødvendig for tumorinvasjon. Tett veikryss, som er en av de strukturer i apikale junctional kompleks, fungere som barrierer i epiteliale og endotelceller ved formidling adhesjon mellom celler [2]. I innstillingen av kreft invasjon og metastasering, er kreftceller ofte funnet å vise et tap av funksjonelle tett veikryss [3].
Claudins er store integrert membran trange veikryss proteiner, som består av en 24-medlem familien, og viser vevs- spesifikk ekspresjon mønster [4]. Forskjellige undertyper claudinet blir koekspresjon i spesifikke celletyper. Flere claudin subtyper ofte bidra til dannelse av tett veikryss. Claudin-4 er de mest deregulert Claudins i visse typer kreft [5]. Foreløpig har flere studier rapportert forholdet mellom claudin-fire uttrykk og magekreft risiko, men disse resultatene ikke er uforenlige. For eksempel, Jung et al. [6] analyserte data fra 72 magekreftpasienter og fant at over-ekspresjon av claudin-4 ble signifikant korrelert med gunstig overlevelse av magekreftpasienter. Et lignende resultat ble rapportert i Ohtani et al. [7] studien. Men i Resnick et al. [8], 124 magekreftpasienter registrert og viste at over-ekspresjon av claudin-4 assosiert med dårlig overlevelse i magekreftpasienter. Tatt i betraktning de inkonsistente resultatene av dagens funn, vi derfor utført en meta-analyse av alle kvalifiserte studier tilgjengelig for å utforske forholdet mellom over-uttrykk for claudin-4 med magekreft.
Metoder
Søkestrategi
alle metoder for denne studien ble utført basert på meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi (MOOSE). En systematisk litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, Embase, Cochrane Library, Google Scholar databaser, kinesisk Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur (CNKI), og konferanse abstracts å identifisere relevante artikler publisert før desember 2014; Søkestrategier ble utført med både medisinske underoverskrifter og frie vilkår. Vi brukte en kombinasjon av følgende søkestrengen: "claudin-4", "mage svulster", "magekreft", "prognose", "prognostisk", "overleve". I tillegg har vi vist manuelt referanselister inkluderte studiene for ytterligere relevante studier. Hvis de identifiserte studiene rapporterte om overlappende populasjoner, valgte vi den studien som ble publisert nylig eller som inneholdt mer informasjon.
Utvalgskriteriene
To anmeldere (JXL og ZYW) skjermede utvelgelsesprosessen studien uavhengig. Inter-anmelder avtale om berettigelse av studiene mellom lesere var bra; kappa verdien var 0,9. Enhver uenighet ble løst ved voldgift før enighet ble oppnådd. Studier var kvalifisert for inkludering hvis (1) magekreftpasienter ble diagnostisert klart, (2) studie er fokusert på foreningen av claudin-fire over-uttrykk med kliniske parametre og prognose av mage kreftpasienter, (3) immunhistokjemi (IHC) ble brukt som den viktigste metoden for å bestemme claudin-fire uttrykk i magekreftprøver.
Kvalitetsvurdering
kvaliteten på hver studie ble vurdert ved hjelp av Newcastle Ottawa Quality Assessment Scale (NOQAS) av to uavhengige lesere [9]. Disse skalaene ble brukt til å fordele maksimalt ni poeng for kvaliteten på utvalget, sammenlignbarhet, eksponering og utfall av deltagerne. De anses studier for å være av høy metodisk kvalitet (score over 6) ble inkludert i denne meta-analysen.
Data utvinning
Alle data ble hentet av to uavhengige lesere (JXL og ZYW). Avvik ble løst ved diskusjoner og henvise til innholdet i artiklene. Vi hentet den grunnleggende studie informasjon (navn på første forfatter, utgivelsesår, region eller land der studien ble gjennomført, størrelse på studiepopulasjonen), deltaker egenskaper (kjønns- og aldersfordeling), IHC metodikk (antistoff kilde, fortynning, claudin- 4 cut-off verdi), og kliniske parametre (tumor stadium, lymfoid nodal metastase, fjernmetastaser) fra hver studie og registrert overlevelses resultatene fra hver studie. I studier som rapporterte hazard ratio (HRS) i både univariate og multivariate modeller, hentet vi sistnevnte fordi disse resultatene var mer overbevisende, så det hadde vært justering for potensielle confounders.
Statistisk analyse
Vi brukte odds ratio ( OR) for å kvantitativt bestemme sammenhengen mellom claudin-fire uttrykk og kliniske parametre av magekreft, mens HR ble brukt for kvantitativt å vurdere sammenslutning av claudin-fire uttrykk med pasientenes overlevelse. For studier som ikke inkluderer punktestimater og HR varians, brukte vi tilgjengelige data i slike studier og anvendt metoden rapportert av Tierney et al. [10] for å bestemme HR, og dens 95% konfidensintervall (CI). Hvis en studie rapporterte bare overlevelse kurven, hentet vi tid-til-event data fra Kaplan-Meier-kurver av enkeltstudier ved hjelp Engauge Digitaliserer 4.1 programvare (http:.. //Digitaliserer sourceforge net /). Heterogenitet på tvers av studier ble kontrollert av en chi-square basert på Q
test og jeg
2 test. Jeg
2 verdier < 25% er en indikator på mild heterogenitet, jeg
2 verdier mellom 25 og 50% svarer til moderat heterogenitet, og jeg
2 verdier > 50% samsvarer med stor heterogenitet [11]. For en Q
statistikk P
verdi ≥0.1, brukte vi en fast effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) for å beregne de samlede estimater; Ellers ble en mer konservativ tilfeldig effekt-modell (DerSimonian-Laird metoden) anvendt. Sensitivitetsanalyse ble utført for å teste påliteligheten av de totale samlede resultater. Trakt tomten asymmetri ble vurdert av Egger test og Begg test. Alle statistiske tester i denne meta-analysen ble utført ved hjelp av Stata 11.2 programvare (Stata Corp, College Station, TX) med to-tail P
verdier. En P
verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
søkeresultater og studere egenskapene
første søket ga 79 studier. Etter screening av titler, sammendrag og fulltekst, ble til sammen ni studier [6-8, 12-17] slutt inkludert i denne studien er basert på forhåndsdefinerte kriterier. Figur 1 beskriver utvelgelsesprosessen. Blant disse ti studiene, seks var fra Kina, to var fra Korea, en var fra Japan, og en var fra USA. Til sammen disse ti studiene omfattet totalt 1265 magekreftpasienter, med utvalgsstørrelsene varierte fra 72 til 189. Alle studiene brukte IHC metoder for claudin-fire flekker. Claudinet-fire positive cut-off verdi varierte mellom studiene, som strekker seg 25-50%. Tabell 1 oppsummerer egenskapene til de inkluderte studiene. Fig. 1 Study utvalg flyt
Tabell 1 Karakteristikk av utvalgte studiene i meta-analysen
Forfatter
År /country
Pasientnummer

Kjønn (M /F )
Age
antistoff kilde
fortynning
Cut-off (%)
Oppfølging (måned)

Quality scorer
Li et al.
2014 /China
142
94/48
61,4
Invitrogen hoteller, NA
50
NA
7
Liu et al.
2013 /China
72
42/30
48,6
Beckman hoteller, NA
25
12-48
8
Zhu et al
2013 /China
329
238/91
57
Zymed
. 1: 100
50
1- . 136
9
Jung et al
2011 /Korea
72
43/29
60.46
DAKO
1: 200
50
2.7 -48,8
8
Wu et al.
2011 /China
98
59/39
63,5
Abcam
NA 50
6- 76
8
Hwang et al
2010 /Taiwan
189
110/79
62
Zymed
. 1: 100
50
12 -60
8
Ohtani et al
2009 /Japan
124
89/35
66,8
Zymed
. 1: 100
50
1-64
8
Kuo et al.
2006 Twitter /Taiwan
93
56/37
64
Santa Cruz hoteller, NA 50
NA
7
Resnick m.fl.
2005 /USA
146
76/70
71,1
Zymed
. 1: 100
50
12 -180
8 hoteller, NA
ikke tilgjengelig
Kvantitativ syntese
Syv studier med 1030 pasienter undersøkt den prognostiske verdien av claudin-4 på mage kreftpasienter, og de samlede resultatene viste at over- uttrykk for claudin-4 ble assosiert med en dårlig overlevelse i mage kreftpasienter (HR: 2,01, 95% KI: 1,62 til 2,50, P
< 0,001). Ingen signifikant heterogenitet på tvers av studiene (jeg
2 = 0,0%, P
= 0,508). Se fig. 2. Egger test (P
= 0,762) og Begg test (P
= 1,000) foreslo ingen publikasjonsskjevhet. Fig. 2 Meta-analyse av claudin-fire uttrykk med overlevelse av mage kreftpasienter
Syv studier med 1026 pasienter undersøkt sammenhengen mellom claudin-fire uttrykk og svulsten stadium av magekreft. Meta-analyse viste at over-uttrykk for claudin-4 ble assosiert med avansert stadium av magekreft (OR: 1,96, 95% KI: 1,08 til 3,56, P
= 0,031), og moderat heterogenitet ble funnet blant studiene (jeg
2 = 69,0, P
= 0,004). Se fig. 3. heterogenitet ble redusert ved å fjerne hver studie i sving i sensitivitetsanalysen, og sensitivitetsanalyse resultatet forble lik den viktigste resultatet. Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble funnet blant de studiene (Egger test: P
= 0,125; Begg test: P
= 0,293). Fig. 3 Meta-analyse av claudin-fire uttrykk med klinisk stadium av magekreft
Vi fant at over-uttrykk for claudin-4 ble forbundet med lymfoid metastaser etter at vi samlet data av åtte studier med 1119 pasienter (OR: 1,72, 95% KI: 1,05 til 2,81, P
= 0,026), men det var moderat heterogenitet på tvers av studiene (jeg
2 = 47,0, P
= 0,067). Se fig. 4. Sensitivitetsanalysen var lik den viktigste resultatet etter fjerning hver studie i sving. Publikasjonsskjevhet var ubetydelig tvers av studiene (Egger test: P
= 0,473; Begg test: P
= 0,911). Fig. 4 Meta-analyse av claudin-fire uttrykk med lymfoid node metastasering av magekreft
Men de samlede resultatene av tre studier med 473 pasienter ikke klarte å vise signifikant sammenheng av claudin-4 med fjernmetastaser av magekreft (OR: 1,10 , 95% CI: 10,70 til 1,74, P
= 0,067), og det var ingen signifikant heterogenitet blant studiene (jeg
2 = 0,0, P
= 0,851). Se fig. 5. Ingen signifikant publikasjonsskjevhet ble funnet blant de studiene (Egger test: P
= 0,642; Begg test: P
= 1,000). Fig. 5 Meta-analyse av claudin-fire uttrykk med fjernmetastaser av magekreft
Diskusjon
utvikling og progresjon av magekreft er en multippel prosess. Det er generelt antatt at tumorigenesis er ledsaget av en forstyrrelse av tett veikryss, en prosess som kan spille en sentral rolle i tap av samhold og invasivitet i kreft [18]. Studier har vist at Claudins påvirke cellefysiologi ved å rekruttere signaloverføringsrelaterte molekyler ved tett veikryss [19, 20]. Endring av claudin uttrykk er funnet å være involvert i tumordannelse i flere krefttyper. Imidlertid er rollen til claudin-4 i reguleringen av kreft-relaterte cellefunksjoner, for eksempel invasjon og metastase, er fortsatt kontroversielt [20, 21]. I tillegg har de kliniske implikasjoner av claudin-4-over-ekspresjon i en rekke kreftformer og de molekylære mekanismer som fører til dens feilregulering forble stort sett ukjent [22].
I den foreliggende undersøkelse, sammenslått av data fra publiserte studier, har vi funnet som over-uttrykk for claudin-4 ble assosiert med dårlig prognose av magekreft, avansert klinisk stadium, og lymfoid metastaser. Disse resultatene er i samsvar med tidligere rapporter som claudin-4 deltar i patogenesen av magekreft ved en forstyrrelse av tett veikryss, senere fører til tap av samhold og invasivitet av flere kreftformer [6, 8, 23]. Sammenlignet med de enkelte rapporter, innebærer vår meta-analyse større utvalg, og dermed har større makt til å påvise signifikant sammenheng. Videre litt publikasjonsskjevhet garanterer også pålitelige estimater av våre resultater. Når de vurderer inkonsistente resultatene av dagens rapporter, våre resultater har spesiell klinisk betydning og markere betydningen av claudin-4 som et lovende terapeutisk mål for magekreft.
I vår studie ble moderate hetrogeniteter observert i samlet analyse av de kliniske parametre . For å redusere virkningen av heterogeniteten, utførte vi sensitivitetsanalyse. Vi fant at heterogenitet ble betydelig redusert mens sensitivitetsanalyse Resultatet var på linje med de viktigste resultatene, noe som indikerer påliteligheten av de samlede resultatene. I denne studien, kan heterogeniteten på tvers av studier sannsynlig tilbakeføres til forskjellige IHC metoder, inkludert det primære antistoff som brukes, antistoff-fortynninger, og poengsystemet anvendt. Med hensyn til sammenslutning av claudin-fire uttrykk med fjernmetastaser av magekreft, vi klarte å vise signifikant sammenheng. Men det var bare tre studier inkludert; Derfor tror vi dette null foreningen kan være forårsaket av liten utvalgsstørrelsen. Derfor er studier med større pasient kohorter nødvendig for å validere denne foreningen.
Selv om vår meta-analysen var robust i å identifisere en sammenheng mellom claudin-fire over-uttrykk og dårlig klinisk utfall i magekreft, bør denne studien tolkes med forsiktighet i lys av noen begrensninger. Først heterogenitet ble ikke eliminert helt selv om vi gjennomføre en sensitivitetsanalyse, som kan ha forvrengt de samlede resultatene. For det andre, den nåværende meta-analyse begrenses kun inkludert studier publisert på engelsk og kinesisk, som kan ha forårsaket en potensiell bias. Tredje, noen HR verdi kunne ikke hentes fra artikler direkte; vi hentet disse dataene ved hjelp av anbefalte metoder [10] fra overlevelseskurver i artiklene, som uunngåelig utviklet en nedgang på pålitelighet. Fjerde, på grunn av begrensning av opprinnelse data, kunne vi ikke analysere samlet HR enten ved datatype (for eksempel data fra univariate eller multivariat modell) eller subgruppe analyse (f.eks, cut-off verdi, membran eller cytoplasma uttrykk).
konklusjoner
konklusjon, viser meta-analyse som over-uttrykk for claudin-4 er assosiert med dårlig prognose av mage kreftpasienter og fører til utviklingen av magekreft. Men på grunn av begrensninger i denne studien, flere studier med standard design (som IHC metoden, plassering av claudin-fire uttrykk) er garantert for ytterligere å bekrefte våre resultater
. Merknader Jin Xin Liu og Zhao -yi Wei bidratt likt til dette arbeidet
Erklæringer
Takk
dette arbeidet dratt nytte av de nyttige kommentarer fra anonyme anmeldelser..
konkurrerende interesser
forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Forfatternes bidrag
JXL og WJL unnfanget studiet og gjennomføres det endelige utkastet av manuskriptet. ZYW, JSC, og HCL utført statistisk analyse og skrev avisen; ZYW og LH søkte studiene og hentet ut data. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Interobserver og intraobserver avtale om mageslimhinnen atrophy
• Abdominal migrene hos barn: Sammenhengen mellom gastrisk motilitet parametere og klinisk characteristics