Прогностическое и клиническое значение Claudin-4 при раке желудка: мета-анализ

Прогностическое и клиническое значение Claudin-4 при раке желудка: мета-анализ
Аннотация
Справочная информация
Нынешние отчеты об ассоциации клаудин-4 экспрессии с желудочным исходом рака были противоречивы. Таким образом, мы провели мета-анализ, чтобы оценить связь экспрессии клаудин-4 с прогнозом и клинических параметров более точно.
Методов
Систематические поиски по PubMed, Embase и Cochrane Library до декабря 2014 года были выполнены. Отношение объединенных опасности (HR) с 95% доверительный интервал (95% ДИ) использовали для оценки прогностическое значение клаудин-4 экспрессии с больных раком желудка, и использовали суммарное отношение шансов (OR) с 95% ДИ чтобы оценить связь с клиническими параметрами.

Результаты девяти исследований в общей сложности 1265 больных раком желудка были включены. В целом, объединенные результаты показали, что избыточная экспрессия Claudin-4 был связан с плохой выживаемости пациентов рака желудка (HR: 2,01, 95% ДИ: 1.62-2.50). Избыточная экспрессия Claudin-4 также был связан с продвинутой стадии (ОР: 1,96, 95% ДИ: 1.08-3.56) и лимфоидной метастаза узла (OR: 1,72, 95% ДИ: 1.05-2.81) от больных раком желудка. Никакого значительного смещения публикации не было найдено среди исследований (P
> 0,05). Выводы

Этот мета-анализ показывает, что избыточная экспрессия Claudin-4 связан с прогрессом рака желудка и плохим прогнозом рака желудка пациентов.
Ключевые слова
Claudin-4 рак желудка Прогноз Мета-анализ фона
рака желудка является одним из наиболее распространенных злокачественных раковых заболеваний органов пищеварения. Несмотря на улучшение медицинского лечения, рак смертность, связанная с остается высоким из-за локального опухолевой инвазии и метастазировании в момент постановки диагноза [1]. Деградация или разрушение межклеточного матрикса и соединительной ткани, окружающей опухолевых клеток необходима для инвазии опухоли. Плотные соединения, которые являются одной из структур в пределах апикальной комплекса соединительного, действуют в качестве барьеров в эпителиальных и эндотелиальных клетках путем опосредования адгезии между клетками [2]. В условиях вторжения рака и метастазирования, раковые клетки часто, проявляют потерю функциональных плотных соединений [3].
Claudins являются основными интегральными мембранными белками плотных соединений, которые содержат семейство из 24 членов, и демонстрируют ткане специфический характер экспрессии [4]. Различные Claudin подтипов коэкспрессируются в конкретных типах клеток. Несколько Claudin подтипа часто способствуют образованию плотных соединений. Claudin-4 является наиболее часто дерегулированы claudins в некоторых видов рака [5]. В настоящее время несколько исследований выявили взаимосвязь экспрессии клаудин-4 и желудка риск развития рака, но эти результаты не являются несовместимыми. Например, Юнг и др. [6] проанализировали данные 72 больных раком желудка и обнаружили, что избыточная экспрессия клаудин-4 достоверно коррелирует с благоприятным выживаемости у больных раком желудка. Аналогичный результат был зарегистрирован в Отани и др. [7] исследование. Тем не менее, в Резник и др. [8], 124 больных раком желудка поступил и показали, что избыточная экспрессия клаудин-4 был связан с плохой выживаемости больных раком желудка. Учитывая противоречивые результаты текущих результатов, мы, таким образом, провели мета-анализ всех соответствующих исследований, доступных для изучения взаимосвязи чрезмерной экспрессии Claudin-4 с раком желудка.
Стратегия поиска методов

были выполнены все методы этого исследования основаны на мета-анализ наблюдательных исследований в области эпидемиологии (MOOSE). Систематический поиск литературы проводили с использованием PubMed, EMBASE, Кокрановской библиотеки, базы данных Google Scholar, китайской национальной инфраструктуры знаний (CNKI), а также материалы научных конференций для выявления соответствующих статей, опубликованных до декабря 2014 года; Стратегии поиска были проведены с использованием как медицинские подзаголовки и свободных членов. Мы использовали комбинацию следующей строки поиска: "Claudin-4", "Желудок новообразованиями", "рак желудка", "прогноз", "прогностическую", "выживание". Кроме того, мы вручную просеивали библиографические списки включенных исследований для дальнейших соответствующих исследований. Если выявленные исследования сообщили о перекрывающихся популяциях, мы выбрали исследование, которое было опубликовано в последнее время или который содержал больше информации.
Критерии выбора
Два исследователя (JXL и ZYW) экранированные процесс отбора исследования независимо друг от друга. Inter-референт соглашение о приемлемости исследований между рецензентов было хорошо; значение Каппа составляло 0,9. Любые разногласия разрешаются путем арбитража до консенсуса достигнуто не было. Исследования соответствовали критериям включения, если (1) у больных раком желудка был поставлен диагноз ясно, (2) исследование сосредоточено на ассоциации Claudin-4 Сверхэкспрессия с клиническими параметрами и прогнозом у больных раком желудка, (3) иммуногистохимии (IHC) была используется в качестве основного метода определения экспрессии клаудин-4 в желудочном образцов рака. оценка качества

Качество каждого исследования оценивали с помощью Newcastle Ottawa шкалы качества оценки (NOQAS) двумя независимыми рецензентами [9]. Эти шкалы были использованы выделить максимум девять очков за качество отбора, сопоставимость, экспозиции и результатов участников исследования. Исследования считаются высокого методологического качества (оценка выше 6) были включены в этот мета-анализ.
Извлечение данных
Все данные были извлечены двумя независимыми рецензентами (JXL и ZYW). Несоответствия были решены путем обсуждений и ссылаясь на содержание статей. Мы извлекли основную информацию об исследовании (имя первого автора, год издания, региона или страны, где проводилось исследование, размер исследуемого населения), участник характеристики (пол и возраст распределения), методология IHC (источник антител, разведение, claudin- 4 отсечка значение), и клинические параметры (стадия опухоли, лимфоидной узловой метастаз, отдаленными метастазами) от каждого исследования и записывали результаты выживаемости каждого исследования. В исследованиях, которые сообщили соотношения рисков (ч) в обоих одномерных и многомерных моделей, мы извлекли последний, потому что эти результаты были более убедительными, поскольку была корректировка потенциальных вмешивающихся.
Статистический анализ
Мы использовали отношение шансов ( OR) для количественного определения взаимосвязи между клаудин-4 экспрессии и клинических параметров рака желудка, в то время как HR использовали для количественной оценки ассоциации экспрессии клаудин-4 с выживаемостью пациентов. Для исследований, которые не включают в себя точечные оценки и HR дисперсию, мы использовали данные, имеющиеся в таких исследованиях и применен метод сообщенный Тирни и соавт. [10], чтобы определить HR и его 95% доверительный интервал (ДИ). Если исследование показало лишь кривую выживания, мы извлекли время до наступления события данные из кривых Каплана-Мейера отдельных исследований с использованием Engauge дигитайзером 4.1 программного обеспечения (HTTP:.. //Дигитайзер SourceForge сеть /). Неоднородность в ходе исследований была проверена с помощью критерия хи-квадрат на основе Q
теста и
2 теста я. Я
2 значения &л; 25% являются показателем легкой неоднородностью, я
2 значения от 25 до 50% соответствуют умеренной гетерогенность, и я
2 значения > 50% соответствуют большой неоднородности [11]. Для Q
статистики P значение
≥0.1, мы использовали модель с фиксированными эффектами (метод Mantel-Хензела) для расчета Обобщенная оценка; В противном случае, был использован более консервативный случайных эффектов модели (метод DerSimonian-Laird). был проведен анализ чувствительности, чтобы проверить надежность всей объединенных результатов. Воронка участок асимметрия оценивалась с помощью теста Egger и испытания Begg в. Все статистические тесты в этом мета-анализа были выполнены с использованием программного обеспечения Stata 11.2 (Stata Corp, College Station, TX) со значениями двух хвостовых P
. Значение меньше 0,05 P
считалось статистически значимым.

Результаты Результаты поиска и изучения характеристик
первоначального поиска дали 79 исследований. После проверки названий, рефератов и полный текст, в общей сложности девять исследований [6-8, 12-17] были в конечном счете включены в это исследование на основе заранее определенных критериев. На рисунке 1 детали процесса отбора. Среди этих десяти исследований, шесть были из Китая, двое из Кореи, один был из Японии, и один из США. В целом, эти десять исследований участвовали в общей сложности 1265 больных раком желудка, с размерами образца в диапазоне от 72 до 189. Все исследования, используемые методы IHC для клаудин-4 окрашивания. Положительная отсечка значение клаудин-4 варьировали между исследованиями, в пределах 25-50%. В таблице 1 приведены характеристики включенных исследований. Инжир. 1 Исследование выбора блок-схема
Таблица 1 Характеристика отдельных исследований в мета-анализ
Автор

Год /страны

номер пациента

Пол (М /Ж )

Возраст

Антитело источник

Разбавление

Отсечная (%)

Последующая деятельность по итогам (месяц)

Качество оценка

Ли и др.
2014 /Китай
142
94/48
61,4
Invitrogen
NA
50
NA
7
Лю и др.
2013 /Китай
72
42/30
48,6
Бекмана
NA
25
12-48
8
Zhu и др
2013 /Китай
329
238/91
57
Zymed
1:. 100
50
1- . 136
9
Jung и др
2011 /Корея
72
43/29
60,46
DAKO
1: 200
50
2.7 -48,8
8
Wu и др.
2011 /Китай
98
59/39
63,5
Abcam
NA
50
6- 76
8
Hwang и др
2010 /Тайвань
189
110/79
62
Zymed
1:. 100
50
12 -60
8
Отани и др
2009 /Япония
124
89/35
66,8
Zymed
1:. 100
50
1-64
8
Kuo и др.
2006 /Тайвань
93
56/37
64
Santa Cruz
NA
50
NA
7
Резник и др
2005 /США
146
76/70
71,1
Zymed
1:. 100
50
12 -180
8
NA не
наличии
количественный синтез
Семь исследований с 1030 пациентов исследовали прогностическую ценность Claudin-4 на больных раком желудка, и объединенные результаты показали, что пере- экспрессия Claudin-4 был связан с плохой выживаемости пациентов рака желудка (HR: 2,01, 95% ДИ: 1.62-2.50, P &
ЛТ; 0,001). Нет значимая гетерогенность во всех исследованиях (I
2 = 0,0%, P = 0,508
). См Рис. 2. Эггера тест (P = 0,762
) и тест Бегг (в P
= 1,000) не предложил никакой предвзятости публикации. Инжир. 2 Мета-анализ клаудин-4 с выражением выживаемости больных раком желудка
семи исследований с 1026 пациентов исследовали связь между клаудин-4 экспрессии и стадии опухоли рака желудка. Мета-анализ показал, что избыточная экспрессия Claudin-4 был связан с продвинутой стадии рака желудка (OR: 1,96, 95% ДИ: 1.08-3.56, P
= 0,031), и умеренная гетерогенность была обнаружена среди исследований (I
2 = 69,0, P = 0,004
). См Рис. 3. Неоднородность было уменьшено путем удаления каждого исследования, в свою очередь в анализе чувствительности, а результат анализа чувствительности остался аналогичен основному результату. Никакого значительного смещения публикации не было найдено среди исследований (Egger в тест: P
= 0,125; Бегга: P
= 0,293). Инжир. 3 Мета-анализ клаудин-4 экспрессии с клинической стадией рака желудка
Мы обнаружили, что избыточная экспрессия Claudin-4 был связан с лимфоидной метастаза узла после того, как мы объединили данные восьми исследований с 1119 пациентов (ОР: 1,72, 95% ДИ: 1.05-2.81, P
= 0,026), но была умеренная гетерогенность во всех исследованиях (I
2 = 47,0, P = 0,067
). См Рис. 4. Анализ чувствительности был аналогичен основному результату после удаления каждого исследования по очереди. Публикация смещения была незначительной во всех исследованиях (Egger в тест: P
= 0,473; Бегга: P
= 0,911). Инжир. 4 Мета-анализ клаудин-4 экспрессии с лимфоидной узла метастазирования рака желудка
Однако объединенные результаты трех исследований с 473 пациентов не удалось показать существенную ассоциацию Claudin-4 с отдаленными метастазами рака желудка (OR: 1.10 , 95% ДИ: 10.70-1.74, P
= 0,067), и не было никакого существенного гетерогенности среди исследований (I
2 = 0,0, P = 0,851
). См Рис. 5. Никакого значительного смещения публикации не было найдено среди исследований (Egger в тест: P
= 0,642; Бегга: P
= 1,000). Инжир. 5 Мета-анализ клаудин-4 экспрессии с отдаленными метастазами рака желудка
Обсуждение
развитие и прогрессирование рака желудка является множественный процесс. Принято считать, что канцерогенез сопровождается разрушением плотных контактов, процесс, который может играть центральную роль в потере сцепления и инвазии при раке [18]. Исследования показали, что claudins влияют на клеточную физиологию путем набора сигнальной трансдукции связанных молекул в плотных соединений [19, 20]. Изменение Claudin выражения уличенных в онкогенеза в нескольких видов рака. Тем не менее, роль клаудин-4 в регуляции связанных с раком клеточных функций, таких как инвазии и метастазирования, остается спорным [20, 21]. Кроме того, клинические проявления Claudin-4 избыточная экспрессия в различных раковых заболеваний и молекулярных механизмов, приводящих к его дерегуляции остались в основном неизвестны [22].
В настоящем исследовании, объединенных по данным из опубликованных исследований, мы обнаружили, что избыточная экспрессия клаудин-4 был связан с плохим прогнозом рака желудка, продвинутой стадии клинических и лимфоидного метастаза узла. Эти результаты согласуются с предыдущими сообщениями, что клаудин-4 участвует в патогенезе рака желудка путем разрушения плотных контактов, впоследствии приводит к потере сцепления и инвазии некоторых форм рака [6, 8, 23]. По сравнению с отдельных отчетов, наш мета-анализ предполагает больший размер выборки, таким образом, имеет большую силу, чтобы обнаружить значимую связь. Кроме того, смещение мало публикации также гарантирует надежную оценку наших результатов. При рассмотрении вопроса о противоречивых результатах текущих отчетов, наши результаты имеют особое клиническое значение и подчеркнуть важность Claudin-4 в качестве перспективной терапевтической мишенью для рака желудка.
В нашем исследовании наблюдались умеренные гетерогенности в обобщенном анализе клинических параметров , Для того чтобы уменьшить влияние гетерогенности, мы провели анализ чувствительности. Мы обнаружили, что гетерогенность была значительно уменьшена в то время как результат анализа чувствительности в соответствии с основными результатами, что свидетельствует о достоверности объединенных результатов. В этом исследовании, разнородность в ходе исследований, вероятно, можно отнести к различным IHC методикам, включая первичные антитела, используемого, разведений антител и балльной системе применяется. Что касается ассоциации клаудин-4 экспрессии с отдаленными метастазами рака желудка, мы не смогли показать значимую связь. Тем не менее, было только три исследования включали; Таким образом, мы считаем, что эта нулевая ассоциация может быть вызвана малым размером выборки. Таким образом, исследования с более крупными когорт пациентов необходимы для того, чтобы подтвердить эту ассоциацию.
Хотя наш мета-анализ был устойчивым в определении корреляции между Claudin-4 избыточная экспрессия и плохим клиническим исходом при раке желудка, это исследование следует интерпретировать с осторожностью в связи с некоторыми ограничениями. Во-первых, гетерогенность не была полностью исключена, хотя мы проводим анализ чувствительности, который может быть искажена и объединял результаты. Во-вторых, настоящий мета-анализ ограничивается только включены исследования, опубликованные на английском и китайском языках, которые могли вызвать потенциальное смещение. В-третьих, некоторые значения HR не может быть получена из статей непосредственно; мы извлекли эти данные, используя рекомендуемые методы [10] из кривых выживаемости в статьях, которые неизбежно разработали снижение надежности. В-четвертых, из-за ограниченности данных происхождения, мы не могли проанализировать Отстоявшийся HR либо по типу данных (например, данные однофакторного или многофакторной модели) или анализ подгрупп (например, отсечение значение, перепончатые или цитоплазматической экспрессии).
Выводы
в заключение, это мета-анализ показывает, что избыточная экспрессия клаудин-4 ассоциируется с плохим прогнозом у больных раком желудка и приводит к прогрессу рака желудка. Тем не менее, из-за ограничений данного исследования, больше исследований со стандартной конструкции (например, методом IHC, месту расположения экспрессии клаудин-4) имеют гарантию в целях дальнейшего проверки наших результатов.
Notes
Джин Лю Синь и Чжао -yi Вэй способствовали в равной степени к этой работе.
декларациях
Выражение признательности
Эта работа воспользовались полезные замечания анонимных рецензентов.
конкурирующие интересы
авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.
вклад авторов
JXL и WJL задумал исследование и осуществил окончательный вариант рукописи. ZYW, АО и HCL выполнил статистический анализ и написал статью; ZYW и LH искали исследования и извлекали данные. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

• Межнаблюдательная и intraobserver соглашение на слизистую оболочку желудка atrophy
• Брюшной мигрени у детей: связь между параметрами желудка моторики и клиническая characteristics