Potentialen för deferasirox som en ny terapeutisk modalitet i magcancer

Potentialen för deferasirox som en ny terapeutisk modalitet i magcancer Bild Sammanfattning
Bakgrund
Järn är en avgörande faktor för celltillväxt, tillväxt och ämnesomsättning. Men överskott av järn och förändrad järn metabolism båda förknippade med tumör initiering och tumörtillväxt. Deferasirox är en oralt järnkelatkomplexbildare. Även om vissa studier har visat att deferasirox är en lovande kandidat för anti-cancerterapier, dess effektivitet mot magcancer har ännu inte fastställts. Denna studie genomfördes för att bestämma om deferasirox utövar antitumöreffekter i gastric cancercellinjer och om deferasirox och cisplatin verkar synergistiskt.
Metoder
Fyra humana magcancer-cellinjer (AGS, MKN-28, SNU-484, och SNU-638) behandlades med olika koncentrationer av deferasirox att bestämma IC 50 för varje cellinje. Effekterna av deferasirox på cellcykeln utvärderades genom flödescytometri, och effekterna av deferasirox på järnmetabolism, cellcykeln och apoptos bedömdes genom Western blotting. För att bestämma huruvida deferasirox förstärker effekten av cisplatin, AGS-celler odlades i närvaro och frånvaro av cisplatin.
Resultat
Deferasirox inhiberade proliferation av alla gastriska cancercellinjer såsom fastställts genom MTT-analyser. Eftersom IC 50 av deferasirox var lägst (under 10 ^ M) i AGS celler, efterföljande experiment i denna linje. Deferasirox uppreglerade transferrinreceptor ett uttryck och minskad ferroportin uttryck. Dessutom deferasirox inducerad G1 rest; uppreglerade p21, p27 och p53-uttryck; och nedregleras cyklin D1, cyklin B och CDK4 uttryck. Dessutom deferasirox apoptos, uppreglerad N-myc
nedströms reglerad gen 1 (NDRG1), och nedreglerade p-mTOR och c-myc uttryck. Det konstaterades också att verka synergistiskt med cisplatin.
Slutsatser
Våra resultat tyder på att deferasirox kan utöva antitumöreffekter i samband med magcancer. Deferasirox påverkar ett antal olika vägar och molekyler; exempelvis uppreglerar deferasirox NDRG1 uttryck, inhiberar cellcykeln, nedreglerar mTOR och c-myc expression, och inducerar apoptos. Dessutom verkar deferasirox att potentiera anti-cancereffekter av cisplatin. Även om effekten av deferasirox återstår att testas i framtida studier, de resultat som presenteras här indikerar att deferasirox är en lovande nya anticancer terapeutiskt medel.
Nyckelord
Deferasirox Mage neoplasm Cisplatin Bakgrund
Gastric cancer är en av de viktigaste orsakerna till cancerrelaterade dödsfall i Korea [1]. Även patienter med magcancer visar goda resultat om cancern upptäcks tidigt, är oanvändbara avancerade och återkommande mag cancer fortfarande förknippas med dålig överlevnad. Under de senaste decennierna, har betydande förbättringar i kemoterapeutiska medel förbättrad överlevnad i avancerad magsäckscancer. Nyligen var total överlevnad signifikant förlängd hos patienter med HER2-positiv avancerad magsäcks eller mag-esofagus korsning cancer genom behandling med trastuzumab (HER-2 monoklonal antikropp) i kombination med konventionell kemoterapi [2]. Dock var den totala överlevnaden bara 13,8 månader. Därför är nya agenter ett trängande behov.
Järn är en viktig del för celltillväxt, tillväxt och ämnesomsättning. Emellertid har överskott av järn och förändrad järn metabolism förknippats med tumör initiering och tumörtillväxt [3]. Epidemiologiska studier har visat att ett högt järnintaget är associerat med en ökad risk för kolorektal cancer [4]. Många cancerceller ändra järn metabolism eftersom maligna celler kräver mer järn än normala celler. För att öka den labila järn poolen, har cancerceller visats att uppreglera expressionen av transferrinreceptorn 1 (TFR1) och hepcidin, förutom att nedreglering ferroportin uttrycket [3].
Deferasirox (Exjade®), en oral tretandad järn ( Fe 3+) kelator, absorberas snabbt från tarmen och har en relativt lång halveringstid (8-16 h). Således kan dosering en gång dagligen uppnå hållbar cirkulerande läkemedelsnivåer tillräckliga för sophantering av icke-transferrin bundet plasma järn. Även om deferasirox har associerats med några negativa effekter såsom mag-tarmstörningar, hudutslag och njurtoxicitet, är det tolereras relativt väl. Därför är deferasirox närvarande den mest använda järnkelator för behandling av järnöverskott sjukdom [5].
Nyligen har flera studier undersökt potentialen av deferasirox som ett anti-neoplastiskt medel. Deferasirox har rapporterats inhibera NF-KB-aktivitet i blodprover från patienter med myelodysplastiskt syndrom och i leukemicell linjer [6]; dessutom deferasirox visades också att undertrycka mTOR-vägen i myeloida leukemiceller [7]. När det gäller kliniska data, en fallrapport visade att deferasirox behandling uppnådde fullständig remission hos patienter med kemoterapi-refraktär akut monocytisk leukemi [8]. Vidare post hoc-analys av en multicenterstudie avslöjade att deferasirox förbättrad hematologiska parametrar hos patienter med myelodysplastiskt syndrom [9]. För närvarande har de flesta rapporter om deferasirox som ett anti-neoplastiskt medel varit i hematologiska maligniteter; endast ett fåtal studier har fokuserat på solida tumörer. Nyligen var deferasirox visats hämma tillväxten av lung- och esofagus cancerceller både in vitro och in vivo [10, 11]. Men effekten av deferasirox på gastric cancer har ännu inte fastställts, och den mekanism med vilken deferasirox utövar sina antitumöreffekter förblir dåligt kända. Därför var denna studie för att undersöka om deferasirox utövar antitumöreffekter på gastric cancercellinjer och även om deferasirox verkar synergistiskt med cisplatin.
Metoder
Cellodlings
Fyra humana magcancer-cellinjer (AGS, MKN-28, SNU-484, och SNU-638) erhölls från den koreanska Cell Bank. Alla celler odlades i RPMI 1640-medium innehållande 10% fetalt bovint serum och antibiotika (100 U /ml penicillin och 100

• Samtidig komposit adrenal feokromocytom, multipla gastric stromacellstumörer och pseudohermaphrodism hos en patient med von Recklinghausens disease
• Iris metastas av gastric adenocarcinoma