D'Potential vun deferasirox als Roman therapeutesch dach emol eppes zu gastric cancer

d'Potential vun deferasirox als Roman therapeutesch dach emol eppes zu gastric Kriibs VerfÜgung méiglech VerfÜgung Background VerfÜgung Iron ass e wichtegt Element fir Zell Prolifératioun, Wuesstem, an ukuerbelt. iwwerschësseg Eisen- a verännert Eisen ukuerbelt si béid awer, verbonne mat entholl Initiatioun an entholl Wuesstem. Deferasirox ass eng mëndlech Eisen chelator. Obwuel verschidde Studien uginn hunn dass deferasirox eng villverspriechend Kandidat fir Anti-Kriibs Therapien ass, huet seng Efficacitéit géint gastric Kriibs nach net fest. Dës Étude war fir festzestellen, ob deferasirox synergistically anti-entholl Auswierkunge vun gastric Kriibs Zell Linnen an ob deferasirox an cisplatin Akt enormen. VerfÜgung Method VerfÜgung Véier Mënsch gastric Kriibs Zell Linnen (AGS, MKN-28, SNU-484, an SNU-638) sech mat verschiddenen Konzentratioune vun deferasirox behandelt d'IC ​​ze bestëmmen 50 fir vunenee Linn. D'Auswierkunge vun deferasirox op der Zell Zyklus sech duerch onkontrolléiert cytometry bewäert, an d'Effekter vun deferasirox op Eisen ukuerbelt, der Zell Zyklus, an apoptosis sech duerch Western blotting évaluéieren. Fir erauszefannen, ob deferasirox den Effet vun cisplatin verbessert, goufen AGS Zellen cultured an der Presenz a Flichte vun cisplatin. VerfÜgung Resultater VerfÜgung Deferasirox inhibited der Verbreedung vun all Linnen gastric Kriibs Zell wéi vun MTT assays évaluéieren. Zënter der IC 50 vun deferasirox klengste war (ënnert 10 μM) zu AGS Zellen, goufen Kierzunge Experimenter zu dëser Linn gesuergt. Deferasirox upregulated transferrin receptor 1 Ausdrock an erofgaangen ferroportin Ausdrock. Desweideren, deferasirox G1 verhaft entschlof; upregulated p21, p27, an p53 Ausdrock; an downregulated cyclin D1, cyclin B, an CDK4 Ausdrock. Ausserdeem, deferasirox entschlof apoptosis, upregulated N-myc VerfÜgung afgerappt reegelen Gentherapie 1 (NDRG1), an downregulated p-mTOR an c-myc Ausdrock. Et war och ze handelen synergistically mat cisplatin fonnt. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Eis Resultater hindeit, datt deferasirox anti-entholl Effekter am Kader vun gastric Kriibs huele kann. Deferasirox schellt eng Zuel vun verschidden Weeër a Molekülle; zum Beispill, upregulates deferasirox NDRG1 Ausdrock, bremst der Zell Zyklus, downregulates mTOR an c-myc Ausdrock, an induces apoptosis. Zousätzlech, schéngt deferasirox der Anti-Kriibs Auswierkunge vun cisplatin zu potentiate. Obwuel d'Efficacitéit vun deferasirox bleift an Zukunft Studien getest gin, déi hei virgestallt Resultater weisen, datt deferasirox eng villverspriechend Roman therapeutesch Agent Anti-Kriibs ass. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Deferasirox Mo. Patient Cisplatin Background VerfÜgung Gastric Kriibs ass eng vun den Haaptfiguren Ursaachen vun Kriibs-Zesummenhang Doudesfäll am Korea [1]. Obwuel Patienten mat gastric Kriibs weisen excellent Resultater wann de Kriibs fréi erwëscht gëtt, inoperable fortgeschratt a onbekannt sinn gastric Cancers nach mat aarmséileg Iwwerliewe Tariffer assoziéiert. An de leschte puer Joerzéngten, substantiell Fortschrëtter am chemotherapeutic Agenten hunn Iwwerliewe vun fortgeschratt gastric Kriibs verbessert. Kuerzem, war allgemeng Iwwerliewe wesentlech länger an Patienten mat HER2-positiv fortgeschratt gastric oder Gastro-esophageal menaarbecht Kriibs vun der Stad (KLENGE-2 monoclonal antibody) a Kombinatioun mat konventionelle Chimiotherapie bestéet [2]. Allerdéngs war d'gesamt Iwwerliewe nëmmen 13,8 Méint. Dofir, sinn nei Agenten batter néideg. VerfÜgung Iron ass e wichtegt Element fir Zell Prolifératioun, Wuesstem, an ukuerbelt. Allerdéngs hunn iwwerschësseg Eisen- a verännert Eisen ukuerbelt gouf mat entholl Initiatioun an entholl Wuesstem [3] assoziéiert. Epidemiological Studien hunn bekannt ginn dass eng héich Eisen ofgeroden mat eng fräi Risiko vun colorectal Kriibs assoziéiert ass [4]. Vill Kriibs Zellen ofzeänneren Eisen ukuerbelt well malignant Zellen méi Eisen wéi normal Zellen verlaangen. Fir de labile Eisen Pool Erhéijung, hunn Kriibs Zellen schonn den Ausdrock vun transferrin receptor 1 (TFR1) an hepcidin, zousätzlech zu downregulating ferroportin Ausdrock [3] dës Distanz zu upregulate. VerfÜgung Deferasirox (Exjade®), eng mëndlech tridentate Goss ( géréiert iwwer 3) chelator, ass séier aus der GUT absorbéiert an huet eng relativ laang Halschent-Liewen (8 bis 16 h). Soumat kënnen eemol-Dag Stärkungsmëttel nohalteg libre Drogenofhängeger Niveau fir d'scavenging vun Net-transferrin-gebonnen Plasma Eisen genuch erreechen. Obwuel deferasirox mat e puer ongewollt Effekter wéi gastrointestinal Stéierung, Haut z'erspueren, a keen Auto toxicity verbonne gouf, ass et relativ gutt toleréiert. Dofir, deferasirox ass momentan déi allgemeng benotzt Eisen chelator fir d'Behandlung vun Eisen deene Krankheet [5]. VerfÜgung Viru Kuerzem, hunn e puer Studien d'Potential vun deferasirox als eng anti-neoplastic Agent propagéieren. Deferasirox gouf confirméiert NF-κB Aktivitéit am Blutt Echantillon vun Patienten mat myelodysplastic Syndrom an Leukämie Zell Linnen [6] fir inhibit; Saunaen, deferasirox war och de mTOR Passerelle an Servicer sinn Leukämie Zellen dës Distanz zu géint [7]. Wat Medeziner Daten, huet ee Fall Rapport datt deferasirox Behandlung komplett Koma zu Patiente mat Chimiotherapie-refractaire Fouss monocytic Leukämie [8] erreecht. Ausserdeem, Post hoc Analyse vun engem multicenter Prozess Teamchef deferasirox hematological Parameteren an Patienten mat myelodysplastic Syndrom verbessert [9]. Am Moment, déi Rapporte vun deferasirox als eng anti-neoplastic Agent hunn zu hematologic malignancies ginn; nëmmen e puer Studien hunn op staark erhéijen konzentréiert. Viru Kuerzem, huet deferasirox dës Distanz de Wuesstem vun haett an esophageal Kriibs Zellen ze inhibit souwuel eng kënschtlech an VIVO [10, 11]. Allerdéngs huet den Effet vun deferasirox op gastric Kriibs nach net determinéiert ginn, an de Mechanismus vun deem deferasirox sengen anti-entholl Effekter enormen bleift ganz wéineg verstan. Dofir, war dat studéieren ze ermëttelen gehaal ob deferasirox anti-entholl Auswierkungen op gastric Kriibs Zell Linnen enormen an och ob deferasirox Akten synergistically mat cisplatin. VerfÜgung Method VerfÜgung Zell Kultur VerfÜgung Véier Mënsch gastric Kriibs Zell Linnen (AGS, MKN-28, SNU-484, an SNU-638) goufen aus der koreanesch Zell Linn Bank krut. All Zellen sech cultured zu RPMI 1640 mëttelfristeg 10% An et Bovine serum wouvun an Antibiotiken (100 U /ML penicillin an 100 μg /ML streptomycin) an engem humidified 5% CO 2 incubator bei 37 ° C. VerfÜgung Reagents an antibodies VerfÜgung Deferasirox (Exjade®) war vun Novartis (Basel, Schwäiz) gespent. Geess polyclonal anti-NDRG1 (N-myc VerfÜgung afgerappt reegelen Gentherapie 1) (Katalog keen. Ab37897) an Kanéngchen polyclonal anti-ferroportin (Katalog keen. Ab85370) antibodies sech am Laaf vun Abcam (Cambridge, UK). Anti-TFR1 Maus monoclonal antibodies (Katalog keen. 136800) sech aus Life Technologies (Karlsbad CA, USA) kritt, an FeSO 4 war aus Fläch-Aldrich (St. Louis, MO, USA) kaaft. Anti-p53, anti-p27, p21, cyclin A, cyclin B, cyclin D1, cyclin E, CDK2, CDK4, CDK6, c-myc, pro-caspase 3, an Bax antibodies sech am Laaf vun Santa Cruz Déi (Santa Cruz, CA, USA). Anti-p-mTOR a pro-caspase 8 antibodies sech aus Zell sécher Technology (Beverly, MA, USA) kritt. VerfÜgung Wuesstem inhibition assay VerfÜgung Wuesstem inhibition mat MTT gemooss gouf (3- [4,5-dimethylthiazol- 2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide) wéi virdru beschriwwen [12]. Kuerz, géint sech Zellen (2 × 10 3 Zellen /gutt) vun 96-gutt microtiter Placke (Nunc, Røsnæs, Dänemark) an den 24, 48, oder 72 h op 37 ° C incubated. MTT Léisung (50 μL) aus Fläch (2 mg /ML zu PBS) war gutt zu all dobäi, an d'Placke sech fir eng zousätzlech 4 h op 37 ° C incubated. No dëser incubation, war d'MTT Léisung aspirated ugefaangen. Fir d'formazan Kristaller geformt zu liewensfäeg Zellen solubilize, 200 μL vun DMSO war fir all gutt dobäi. D'Placke waren fir 30 min bei Raumtemperatur Hënt, an der absorbance vun all gutt bei 595 nm huet direkt mat engem Scannen multiwell spectrophotometer (Bio-Rad, iMarkTM microplate Lieser) liesen. VerfÜgung Fir d'Konzentratioun vun deferasirox bestëmmen néideg ëmzebréngen 50% vun den Zellen (IC 50), AGS, MKN-28, SNU-484, an SNU-638 Zellen mat 0 behandelt goufen, 1, 10, 50, an 100 μM vun deferasirox fir 24, 48, an 72 h. Dës Resultater goufen benotzt der gastric Zell Linn mat der gréisst Empfindlechkeet déieren fir all Kierzunge Experimenter ze deferasirox. VerfÜgung Zell Zyklus Analyse VerfÜgung No 24-h incubation vun AGS Zellen mat 0, 10, an 100 μM vun deferasirox um 37 ° C, goufen d'Zellen zweemol mat PBS, fix Iwwernuechtung mat 70% Ethanol, gewäsch mat PBS, an Kierchefënster mat 50 μg /ml vun propidium Kaliumiodid (PI) wouvun RNase a bei 50 μg /mL gewäsch. Den DNA Inhalter vun den Zellen (10.000 Zellen /experimentell Grupp) sech mat engem FACSCanto II Flux cytometer (Becton Dickinson, San Jose, CA, USA) equipéiert mat BD FACSDivaTM Software (v6.1.3) analyséieren. D'Prozentzuelen vun der Zell Populatiounen an vunenee Zyklus Phase (G1, S, oder G2 /M) sech vum DNA Inhalt histograms berechent. VerfÜgung Western blot Analyse VerfÜgung AGS Zellen sech incubated mat 0, 10, an 100 μM vun deferasirox bei 37 ° C fir 24 h. D'Zellen sech mat PBS gewäsch, an lysis gefiermt resuspended [50 mm Tris (pH 7.5), 1% NP-40, 2 mm héich, 10 mm NaCl, 20 μg /ML aprotinin, 20 μg /ML leupeptin, an 1 mm phenylmethylsulfonyl fluoride], a fir 20 min op Äis geluecht. Proteinen am lysates (20-30 μg) sech op 10-15% SDS-polyacrylamide denaturing gels geléist a fir 90-120 min ze nitrocellulose Schläimhait transferéiert. Nonspecific bindend Siten sech fir 1 h mat 5% z'iesse Mëllech blockéiert, an d'Schläimhait sech dann Iwwernuechtung mat Primärschoul antibodies (all bei engem 1: 1000 dilution) incubated. D'antibodies an den entspriechende Logbicher Prozesser déi benotzt goufen sech ze ermëttelen wéi follegt: Anti-TFR1 an Anti-ferroportin fir Eisen ukuerbelt; Anti-p53, p27, p21, cyclin A, cyclin B, cyclin D1, cyclin E, CDK2, CDK4, an CDK6 fir d'Zell Zyklus; Anti-pro-caspase 3, pro-caspase 8, pro-caspase 9, an Bax fir apoptosis; Anti-NDRG1 fir Metastasen; an Anti-p-mTOR an c-myc. Immunoreactive Bands sech mat enger ECL Kit (Intron, Korea) visualized. VerfÜgung statistique Analyse VerfÜgung Data virgestallt ginn als Mëttel ± SEMs (Feeler Baren). Differenzen sech mat Student d't VerfÜgung Test analyséiert. P VerfÜgung Wäerter &Si besteet;. 0,05 waren statistesch relevant als VerfÜgung Resultater VerfÜgung Effekt vun deferasirox op de Wuesstem vun gastric Kriibs Zell Linnen VerfÜgung D'Kapazitéit vun deferasirox de Wuesstem vun de véier gastric Kriibs Zell Zeilen ze inhibit war duerch eng MTT Prolifératioun assay alles. AGS, MKN-28, SNU-484, an SNU-638 Zellen sech mat 0, incubated 1, 10, 50, an 100 μM deferasirox bei 37 ° C fir 24, 48, oder 72 h. Deferasirox inhibited de Wuesstem vun all véier gastric Kriibs Zell Linnen an enger Portioun-ofhängeg an Zäit-ofhängeg Manéier (Figebam. 1a). Zënter der IC 50 vun deferasirox um 72 h gemooss zu AGS Zellen war (manner wéi 10 μM), all Kierzunge Experiment mat dësen Zellen gesuergt. Figebam. 1 Inhibitory Effet vun deferasirox op de Wuesstem vun gastric Kriibs Zell Linnen. eng Zell Nuetsvolen war vun der MTT assay gemooss. AGS, MKN-28, SNU-484, an SNU-638 Zellen sech mat 0, incubated 1, 10, 50, an 100 μM vun deferasirox bei 37 ° C fir 24, 48, oder 72 h. Deferasirox Behandlung schéinen Portioun-ofhängeg an Zäit-ofhängeg Wuesstem inhibition vun all véier gastric Kriibs Zell Linnen. b AGS Zellen sech cultured mat 10 an 20 μM vun deferasirox entweder alleng oder an der Präsenz vun FeSO4 (100 μM) fir 48 h. D'inhibitory Effet vun deferasirox war vun FeSO4 Zousaz réckgängeg VerfÜgung AGS Zellen cultured sech mat 10 an 20 μM vun deferasirox entweder alleng oder an der Präsenz vun FeSO 4 (100 μM) fir 48 h. D'inhibitory Effet vun deferasirox war vun FeSO réckgängeg 4 Zousaz (Figebam. 1b). VerfÜgung Zell Zyklus Analyse vun AGS Zellen VerfÜgung Iron Ausschöpfung G1 /S verhaft induces vum Ausdrock vu kriteschen Molekülle fir Zell Zyklus Werdegang Auswierkungen wéi cyclin D1 an p21 [13]. D'Auswierkunge vun deferasirox op der Zell Zyklus sech duerch fluorescence-ageschalt Zell zortéieren (FACS) benotzt propidium Kaliumiodid alles. AGS Zellen sech mat 0, 10 incubated, an 100 μM vun deferasirox bei 37 ° C fir 24 h. Als zu Lalumi gewisen. 2a, Behandlung vun AGS Zellen mat deferasirox fir 24 h Nerve eng Heefung vun Zellen an G1 Phas vun enger Portioun-ofhängeg Manéier (41.8% op 0 μM, 53,7% op 10 μM, a 77,2% op 100 μM). Dëst Resultat beweist dass deferasirox G1 verhaft induces. Western blot Analyse vun Zell Zyklus-Zesummenhang Proteinen zougedréckt datt deferasirox der upregulation vun p21, p27 entschlof, an p53, an der downregulation vun cyclin D1, cyclin B, an CDK4 (Figebam. 2b). Dës Resultater hindeit, datt d'Anti-proliferative Effet vun deferasirox ass wéinst Zell Zyklus inhibition. Figebam. 2 Effekt vun deferasirox op Zell Zyklus Werdegang vun AGS Zellen. engem AGS Zellen sech mat 0 incubated, 10, an 100 μM vun deferasirox bei 37 ° C fir 24 h. Zell Zyklus Werdegang war vun FACS analyséiert. Deferasirox Behandlung fir 24 h Nerve enger Portioun-ofhängeg Heefung vun AGS Zellen an G1 Phase (41.8% op 0 μM, 53,7% op 10 μM, a 77,2% op 100 μM). b Western blot Analyse vun Zell Zyklus-Zesummenhang Molekülle zougedréckt datt deferasirox upregulated p21, p27, an p53 an downregulated cyclin D1, cyclin B, an CDK4 VerfÜgung Effekt vun deferasirox op Eisen ukuerbelt an aner Weeër VerfÜgung Fir Eisen Notzong an der Zell, libre kruet Eisen-transferrin investéiert fir d'Zell Uewerfläch receptor TFR1. Iron exits via ferroportin, en décken efflux Pompel datt duerch hepcidin reglementéiert ass. Am Kriibs Zellen, goufen TFR1 an hepcidin gewise gëtt gin upregulated an ferroportin downregulated, wat fir fräi Konzentratioune vun intracellular Eisen cumulatively Féierung [3]. Den Effet vun deferasirox op Eisen ukuerbelt war vun Western blot Analyse vun TFR1 an ferroportin bewäert. Den Niveau vun TFR1 fräi no 24 h vu Behandlung mat deferasirox. Am Géigesaz, ofgeholl ferroportin Ausdrock (Figebam. 3A). Des Resultater sinn konsequent mat deenen vun virdrun Studien [10, 11]. Figebam. 3 Effekt vun deferasirox op Eisen ukuerbelt an aner Weeër. engem Traitement mat deferasirox fir 24 h duerchgesat an eng fräi Niveau vun TFR1 an eng Verréngerung Niveau vun ferroportin. b Deferasirox och entschlof apoptosis, upregulated NDRG1, an downregulated p-mTOR an c-myc wéi op apoptosis vun Western blot Analyse VerfÜgung D'Auswierkunge vun deferasirox évaluéieren sech nächsten duerch FACS a Western blot Analyse vun apoptosis-Zesummenhang Proteinen bewäert. Als zu Lalumi gewisen. 2a, AGS mat deferasirox behandelt Zellen fir 24 h Schatzkummer eng Heefung vun Zellen am Sous-G1 (apoptotic) Phase (3,2% op 0 μM, 3,3% op 10 μM, an 9,5% op 100 μM). Desweideren, ofgeholl deferasirox Behandlung dem Wëllen vun Pro-caspase 3, pro-caspase 8, an pro-caspase 9 an huet sech den Ausdrock vun Bax (Figebam. 3B). NDRG1 ass bekannt engem suppressor vun Zell Wuesstem an Metastasen ze ginn. Deferasirox iwwerdribblen fir de Niveau vun NDRG1. Zousätzlech, c-myc an phospho-mTOR Ausdrock sech no 24 h vu Behandlung mat deferasirox (Figebam. 3B) ofgeholl. Dës Resultater hindeit, datt deferasirox induces apoptosis, bremst wäit Metastasen, an Hien der c-myc an mTOR Weeër. VerfÜgung Synergistic Effet vun deferasirox an cisplatin VerfÜgung ze evaluéieren, ob deferasirox den Effet vun cisplatin revaloriséiert konnt, huet AGS Zellen cultured mat oder ouni cisplatin an hir Nuetsvolen war mat der MTT assay alles. Behandlung mat cisplatin fir 48 h reduzéiert d'Zuel vun liewensfäeg Zellen, mat engem IC 50 vun 5-10 μM. Fir erauszefannen, ob deferasirox enormen engem synergistic Effet mat cisplatin, goufen AGS Zellen behandelt mat 0, 2,5, 5, 10, an 20 μM vun deferasirox entweder alleng oder an der Presenz vun engem fixen Konzentratioun vun cisplatin (5 μM) fir 48 h. Als zu Lalumi gewisen. 4A, b, behandelt AGS Zellen mat deferasirox an cisplatin eng wiesentlech méi erofgoen an bewosst Nuetsvolen zougedréckt Verglach mat mat entweder deferasirox oder cisplatin eleng behandelt Zellen (P VerfÜgung &Si besteet; 0.01). Dës Resultater hindeit, datt deferasirox cisplatin-mediated inhibition vun AGS Zell Wuesstem verbessert. Figebam. 4 Synergistic Effet vun deferasirox an cisplatin. engem, b AGS Zellen goufen behandelt mat 0, 2,5, 5, 10, an 20 μM vun deferasirox, entweder alleng oder an der Presenz vun engem fixen Konzentratioun vun cisplatin (5 μM) fir 48 h. AGS behandelt Zellen mat deferasirox an cisplatin engem groussen Verloscht am bewosst Nuetsvolen zougedréckt Verglach mat behandelt Zellen mat entweder deferasirox oder cisplatin eleng VerfÜgung de molekulare Mechanismen ze ermëttelen war Basisdaten dësem Effet, Western blot Analyse benotzt den Niveau vun verschiddenen Molekülle an AGS ze bewäerten Zellen mat deferasirox behandelt (5 μM), cisplatin (5 μM), oder zwee. D'Kombinatioun vun deferasirox an cisplatin schéinen am upregulation vun NDRG1, p21, an p53. Am Géigesaz, schéinen dëser Formatioun an der downregulation vun phospho-mTOR, ferroportin, a pro-caspase 9. Dës Conclusiounen hindeit datt deferasirox der Anti-Kriibs Auswierkunge vun cisplatin duerch verschidde Weeër (Figebam. 5) potentiates. Figebam. 5 cuisine Mechanisme vun synergistic Effekt. Western blot Analyse huet mat lysates vun AGS Zellen mat deferasirox (5 μM), cisplatin (5 μM), oder souwuel fir 24 h behandelt gesuergt. D'Kombinatioun vun deferasirox an cisplatin der upregulation vun NDRG1, p21, an p53, zousätzlech zu der downregulation vun phospho-mTOR, ferroportin, a pro-caspase 9 VerfÜgung Diskussioun VerfÜgung An dëser Etude entschlof, fonnt mir dass deferasirox bremst der Verbreedung vun gastric Kriibs Zellen. Deferasirox war och ze induce G1 verhaft fonnt; upregulate p21, p27, an p53 Ausdrock; an downregulate cyclin D1, cyclin B, an CDK4 Ausdrock. Deferasirox och apoptosis, upregulated NDRG1 entschlof, an downregulated p-mTOR an c-myc. Dës Resultater hindeit, datt deferasirox Effekter anti-entholl zu gastric Kriibs Zellen iwwer verschidde Weeër enormen. Speziell, unzeginn eis Daten datt deferasirox Eisen ukuerbelt Mäe, bremst Zell Zyklus Werdegang, schellt mTOR sécher an Metastasen Weeër, an induces apoptosis. Zousätzlech, schéngt deferasirox der anti-proliferative Effet vun cisplatin am Mo. Kriibs Zellen ze potentiate. VerfÜgung Iron fir Zell Iwwerliewe essentiel ass, mä och bewosst Schued duerch generéieren reaktiv Sauerstoff Arten [14] Ursaach kënnt. Och wann den Niveau vun intracellular Eisen rigoréis am normalen Zellen reglementéiert ass, ass den Niveau vun intracellular Eisen- a Kriibs Zellen nik wéinst fräi Meenungsäusserung vun TFR1 an hepcidin a reduzéiert Ausdrock vun ferroportin [3]. Zanter iwwerschësseg Eisen- a verännert Eisen ukuerbelt kënnen ze entholl Initiatioun an Wuestum nodeems si Eisen chelators ugeholl Anti-Kriibs Agenten villverspriechend gin. Puer Zeilen Beweiser ënnerstëtzen d'Iddi dass Eisen chelators Potential anti-entholl therapeutics sinn. Eischtens, si fräi Niveau vun intracellular Eisen bekannt DNA Synthes ze förderen. Zanter Eisen fir d'Aktivitéit vun ribonucleotide reductase essentiel ass, spillt eng wichteg Aktivitéit fir DNA Synthes, Eisen eng wichteg Roll an der Zell Prolifératioun [15]. Dofir, ass fräi Eisen néideg ribonucleotide reductase Aktivitéit zu neoplastic Zellen ze augment. Zweetens, kann Eisen Ausschöpfung G1 /S verhaft Ursaach an induce apoptosis [13]. Cyclin D1 Photo'en ze CDK4 an CDK6, doduerch geplatzt G1 /S Werdegang via phosphorylation vun retinoblastoma FAQ (RB). Dëst phosphorylation am Tour de Resultater zu der Verëffentlechung vun der Transkriptiouns Faktor E2F aus RB. Iron Ausschöpfung ass bekannt cyclin D1 an CDK Ausdrock geloss. Drëttens, kann exzessiv bewosst Eisen der Wnt sécher Passerelle fueren, déi fir entholl Werdegang gin wichteg bekannt ass [16]. VerfÜgung Mir dëser Etude standing ze ermëttelen, ob deferasirox Effekter anti-entholl am Kontext vun gastric Kriibs enormen. Mir hate deferasirox aus der vill kommerziell sinn Eisen chelators wéinst hirer mëndlech Disponibilitéit a relativ niddreg toxicity. Obwuel déi genee Mechanismen déi deferasirox sengen Anti-Kriibs Effekter enormen sinn ëmmer ze propagéieren Wiesen, Hypothes mir dass deferasirox Werdegang Zell Zyklus baséiert op virdrun Studien bremst [11, 17]. Mir hu fonnt, datt deferasirox G1 verhaft entschlof vun p21 an p27 upregulating an downregulating cyclin D1 an CDK4. Dës Conclusiounen ënnerstëtzen eis Hypothes, datt deferasirox sengen anti-neoplastic Effekter enormen vun Zell Zyklus Werdegang Regulatioun. VerfÜgung Iron chelators kann den Ausdrock vun NDRG1, e bekannte metastatic suppressor, zu enger Rei vu mënschlechen Cancers [18-20] induce. De Mechanismus vun deem NDRG1 Metastasen Hien ass op weideres keng kloer, obwuel NDRG1 gewise gouf duerch modulating den Ausdrock vun enger Zuel vun Haftung Molekülle [21] Zell Wanderung an Invasioun zu inhibit. NDRG1 Ausdrock gouf zu Kriibs Otemschwieregkeeten Verglach mat bascht normal Otemschwieregkeeten vill manner gin gewisen; Ausserdem, huet NDRG1 Ausdrock ginn inversely mat der Metastasen vun e puer Cancers, wéi Aarbecht a colorectal Kriibs [22, 23] soll gewisen ginn. Allerdéngs, discrepant Resultater goufen iwwert eng méiglech Associatioun vun NDRG1 mat entholl Werdegang kritt. Spannen, huet NDRG engem bewisen Roll am Zell Zyklus Kontroll. Speziell, ass NDRG1 Ausdrock via p53-mediated Aféierungs- upregulated, an NDRG1 kann och duerch upregulating p21 [24] G1 /S verhaft induce. Mir hu fonnt, datt deferasirox upregulates den Ausdrock Niveau vun NDRG1, p53, an p21. Obwuel mer net Zell Migratioun assay oder an de Grëff ze studéieren Metastasen zu VIVO ermëttelen, proposéiere eis Conclusiounen datt deferasirox gebass gin kann entholl Wuesstem an Metastasen ze inhibit. Mir hypothesize datt de Mechanismus vun deem deferasirox enormen sengen anti-entholl Effekter NDRG1 Debate kann. VerfÜgung Deferasirox gewise gouf de cytotoxic Effet vun cisplatin zu esophageal Kriibs Zell Zeilen ze verbesseren. Zousätzlech, cisplatin-resistent mat engem héich Konzentratioun vu deferasirox (5 μM) a Kombinatioun behandelt Zellen mat cisplatin zougedréckt en däitleche Minus am bewosst Nuetsvolen Verglach mat behandelt Zellen mat deferasirox oder cisplatin gehalen [10]. Mir hunn erausfonnt, datt d'Formatioun vun deferasirox (5 μM) an cisplatin (5 μM) e groussen Verloscht am bewosst Nuetsvolen entschlof. Desweideren, schéinen dës kombinéiert Behandlung vun der upregulation vun NDRG1, p21, an p53 an der downregulation vun phospho-mTOR. Eis Resultater, proposéiere mer dofir, datt deferasirox potenziell den Effet Anti-Kriibs vun cisplatin zu gastric Kriibs Zellen verbesseren kann. Desweideren, kann de p53-NDRG1-p21 an mTOR Weeër an der synergistic Effet vun deferasirox mat cisplatin Équipe ginn. Dës Etude VerfÜgung eng Zuel vun Aschränkungen hat. Eischtens, limitéiert mir eis studéieren ze gastric Kriibs Zell Linnen an huet Leeschtunge net all an VIVO Experimenter. Ausserdeem war den Ausdrock vun Zell Zyklus-Zesummenhang Proteinen nëmmen duerch Western blotting évaluéieren. Méi détailléiert Informatiounen zur immunoprecipitation an kinase assays kritt gewiescht konnt. Fir d'Anti-entholl Effet vun deferasirox, zousätzlech Experiment och zu VIVO Etude festzestellen wier waren. Trotzdem, dat ass déi éischt Etude der anti-entholl Auswierkunge vun deferasirox géint gastric Kriibs. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung An Conclusioun ze ermëttelen, fonnt mir dass deferasirox entschlof anti-entholl Auswierkunge vun gastric Kriibs Zellen iwwer verschidde Weeër. Speziell, deferasirox upregulated NDRG1, Werdegang inhibited Zell Zyklus, downregulated mTOR an c-myc Ausdrock, an entschlof apoptosis. Desweideren, potentiated deferasirox der Anti-Kriibs Auswierkunge vun cisplatin. Obwuel d'Efficacitéit vun deferasirox muss an Zukunft Studien bestätegt gin, eis Resultater weisen, datt deferasirox eng villverspriechend Anti-Kriibs therapeutesch dran ass an och eng effikass Chimiotherapie sensitizer kann. VerfÜgung Deklaratioune VerfÜgung Merci VerfÜgung Dës Aarbecht ënnerstëtzt gouf . d'Fuerschungsfond vun Hanyang University (HY-2013-MC) VerfÜgung Open AccessThis Artikel ënnert de Bedingunge vun der Creative Commons Attribution 4.0 International Lizenz (http verdeelt ass:. //creativecommons org /Lizenzen /déi /4. 0 /), déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt Iech passenden Kredit fir d'original Auteur (s) an d'Quell ginn, e Link fir d'Lizenz Creative Commons bidden, an weg wann Ännerungen gemaach goufen. Der Creative Commons Public Domain Engagement waiver (http:. //Creativecommons org /publicdomain /null /1. 0 /) zielt zu den Donnéeë vun dësem Artikel sinn gemaach, wann et net anescht dohinnergestallt VerfÜgung Wettsträit. Interesse VerfÜgung d'Auteuren erklären, datt se keng Competitioun Interessen. VerfÜgung Auteuren 'Contributiounen VerfÜgung JC an YL deelgeholl an den Design an Analyse vun der haiteger Fuerschung hunn. JC geschriwwen de Pabeier. JK duerchgefouert de molekulare Etuden aus. YW, Ju, BP dréit zu der Kompositioun vun de Pabeier. All Auteuren liesen an guttgeheescht d'mëttelalterlech Handschrëft. VerfÜgung

• Concomitant Komposit adrenal pheochromocytoma, Multiple gastric stromal erhéijen an pseudohermaphrodism vun engem Patient mat von Recklinghausens Krankheet
• Iris Metastasen vun gastric adenocarcinoma