Association of tiazolidindioner med magcancer i typ 2 diabetes mellitus: en populationsbaserad fallkontroll study

sammanslutning av tiazolidindioner med magcancer i typ 2 diabetes mellitus: en populationsbaserad fallkontrollstudie Bild Sammanfattning
Bakgrund
Det har visat sig att peroxisomproliferator-aktiverade receptorer (PPAR) har fysiologiska och farmakologiska ligander. Målet är att utvärdera sambandet mellan tiazolidindioner (TZDs) och förekomsten av magcancer.
Metoder
vi genomfört en populationsbaserad kapslade fall-kontrollstudie. Data samlades efterhand in från sjukförsäkringen forskningsdatabas (NHIRD). De fall bestod av alla diabetes mellitus (DM) patienter i åldern 30 till 99 år, och som hade en första gången diagnosen magcancer i studien kohort. Kontrollerna matchades till fallen efter ålder, kön, och indexdatum. Den justerade oddskvot (OR) och 95% konfidensintervall (CI) beräknades med hjälp av multipel logistisk regression.
Resultat
Records från 357 magcancer och 1428 utvalda matchade kontroller inkluderades i analysen av gastric cancerrisken. Totalt 7% eller 9,5% av fallen och 10,8% eller 14,8% av kontrollerna hade använt någon kvantitet av åtminstone 2 recept för pioglitazon eller rosiglitazon, respektive. Efter justering för eventuella confounders, pioglitazon (OR = 0,93, P >
0,05) och rosiglitazon (OR = 1,21, P >
0,05), hade inget signifikant samband med minskande magcancer. Efter justering för eventuella confounders, pioglitazon (OR = 0,70, P >
0,05) eller rosiglitazon (OR = 0,79, P >
0,05), hade ingen signifikant trend mot sjunkande magsäckscancer risk med ökande kumulativa doser ≥ 260 definierade dygnsdoser (DDD), respektive. Dessutom justering för möjliga confounders pioglitazon (OR = 0,68, P >
0,05) eller rosiglitazon (OR = 0,74, P >
0,05) hade ingen signifikant trend mot sjunkande gastric cancerrisken med ökande kumulativa doser ≥ 1 år, respektive slutsatser.
Våra resultat visade inte bevis till stöd för att tzd derivat patienter DM minskar magcancer förekomst.
Nyckelord
peroxisomproliferator-aktiverade receptorer Tiazolidindioner magcancer fall-kontroll Diabetes mellitus bakgrund
Gastric cancer är den näst vanligaste cancerformen i världen [1]. Diagnosen av cancer och diabetes i samma människor förekommer oftare [2]. Ett stort antal faktorer kan påverka positivt samband mellan diabetes och cancer. Potentiella riskfaktorer som är gemensamma för båda sjukdomarna är ålder, kön, fysisk aktivitet, fetma, kost, alkohol och rökning [3-6]. Ett stort antal studier har utförts för att undersöka terapeutiska mål och läkemedel med förmåga att förhindra och behandla gastrisk karcinom och andra maligniteter. Bevis från observationsstudier visar att orala hypoglykemiska medel är förknippade med antingen en ökad eller minskad risk för cancer [7].
Peroxisomproliferator-aktiverade receptorer (PPAR) visar en familj av nukleära receptorer som är relaterade till sköldkörtelhormoner, insulinkänslighet , adipocytdifferentiering och retinoidreceptorer [8, 9]. Tre PPAR-subtyper, PPAR-α, β, γ har identifierade. Det har visat sig att PPAR-γ har fysiologiska och farmakologiska ligander [9]. Anti-diabetes tiazolidindioner (TZDs), såsom pioglitazon och rosiglitazon, tillhör syntetisk PPAR-γ, som kan minska insulinresistens i perifera vävnader och hepatocyter, och öka effekten av insulin hormoner [10]. PPAR-γ är implicerad som en förmodad terapeutiskt mål för cancer i en mängd olika tumörer som flera observationer har föreslagit att stimulering av PPAR-γ-funktionen kan hämma karcinogenes och tumörcelltillväxt [11, 12]. Ligander av PPAR-γ har visats för att undertrycka fortplantningen av dessa cancer in vitro [13-16]. En välkänd typ av ligander är TZDs, som omfattar rosiglitazon och 15-deoxi-prostaglandin-J2 (15d-PGJ (2)) [17]. Lu et al. [18] har tidigare rapporterat att troglitazon trycker magcancer genom aktivering av PPAR-γ. Det hade rapporterats att magcancer hämmas av PPAR-γ-ligand-medierad apoptos [19].
Konturek et al. [20] har nyligen visat att PPAR-γ är inblandad i Helicobacter pylori (H. pylori) Review -relaterade gastric cancer, och att en PPAR-γ-agonist kan ha potential i en terapeutisk cancer roll. I motsats till kopplingen mellan PPAR-γ ligand och magcancer in vitro studier, resultat av andra kliniska studier är fortfarande okända.
Ingen stor klinisk studie eller riksrepresentativa observationsstudie har genomförts för att ta itu med denna fråga. Därför genomförde vi en kapslad fall-kontrollstudie baserad på National Health Insurance forskningsdatabas (NHIRD) i Taiwan. Det viktigaste resultatet av intresse är att utvärdera sambandet mellan TZDs (pioglitazon och rosiglitazon) och förekomsten av magcancer.
Metoder
Datakälla Review, är detta rikstäckande kohortstudie baserades på patientens uppgifter från National Health försäkring Database (NHID), som förvaltas av Taiwan National Health Research Institute (NHRI). Den NHID innehåller data sjukvårds för 99% av befolkningen i Taiwan (cirka 23 miljoner människor). De NHI exempelfiler, som är etablerade och förvaltas av NHRI består av omfattande användning och registreringsinformation för en slumpmässigt urval av 1.000.000 NHI mottagare, vilket motsvarar cirka 5% av alla inskrivna i Taiwan 2000. NHRI är det enda institut som är godkänd för att genomföra provtagningar av en representativ del av hela befolkningen. Även integritetsskyddet upprätthålls, var data ersättning för patienter som ingick i urvalet hämtas och används för akademisk forskning efter att ha inhämtat godkännande. Den NHID innehåller omfattande information, inklusive demografiska data, datum för kliniska besök, diagnoskoder och uppgifter om recept. Den internationella klassificeringar av sjukdomar, Revision 9, klinisk modifiering (ICD-9-CM) används för att definiera sjukdomar under perioden för denna studie. Denna studie har godkänts av NHRI.
Studiedesign Review, en kapslad fall-kontroll tillvägagångssätt är ett användbart alternativ till Kohortanalys att studera tidsberoende exponering [21]. Risk uppskattningar från kohort och kapslade fall-kontrollanalys bör vara densamma om confoundingfaktorer styrs i båda analyserna. Styrkan i den kapslade fall-kontrollstudie design kan vara särskilt användbar i sällsynta fall [22].
Studera patienter
Diabetes mellitus (DM) patienter identifierades med hjälp av slutenvård poster urladdnings eller med 3 eller fler öppenvård fordringar med en diagnos av ICD-9-CM: 250. från NHID patienter som hade DM, och använde pioglitazon och rosiglitazon mellan 1 januari 2000 och den 31 december, 2010 har jämfört med DM patienter som inte behandlades med pioglitazon eller rosiglitazon . Patienter som någonsin fått en gastrektomi eller Vagotomy uteslöts från analyserna. Patienter med en tidigare diagnos av magcancer eller Zollinger-Ellisons syndrom, och de som var mindre än 30 år gammal och mer än 99 år gammal var också uteslutna. Vi utesluts vidare de som hade ett sjukhus entré med en urladdnings diagnos av insulinberoende diabetes mellitus (ICD-9-CM 250.x1, 250.x3) eller fick en katastrofal sjukdom intyg utfärdat av Department of Health för typ 1-diabetes.
Exponering mot pioglitazon eller rosiglitazon
Information om alla TZDs recept extraherades från NHRI receptdatabasen. Den definierade dagliga dosen (DDD) är den förmodade genomsnittliga underhållsdosen per dag för läkemedel som ges till vuxna och används enligt deras huvudsakliga indikationerna. De DDD rekommenderas av Världshälsoorganisationen (WHO) [23] användes för att kvantifiera användningen av TZDs. Kumulativ DDD uppskattades som summan av expedierade DDD av något TZDs (pioglitazon eller rosiglitazon) från den 1 januari 2000 till den dag då index. Insamlade data bestod dagen för recept, dagliga dosen, och antalet dagar av narkotika. Den främsta exponeringen av intresse var användningen av pioglitazon eller rosiglitazon, som trädde Taiwans marknad i juni 2001 och mars 2000, respektive.
Definition av magcancer
Alla patienter i åldern 30-99 år i studien kohort, med första förekomsten av magcancer ICD-9-CM 150,0-150,9 under 11-årsperioden, ingick som mål baserat på slutenvård journaler urladdnings. Patienter med en tidigare diagnos av magcancer uteslöts. En diagnos av magcancer i NHID krävs histologiska bekräftelse ska rapporteras till registret av katastrofal sjukdom patientdatabasen. Alla potentiella fall validerades av en koppling genom National Cancer registret.
Definition av kontrollgruppen Review, en risk set prov (kontrollprov från dem i den ursprungliga studien kohort som förblev fria från resultatet vid den tidpunkt då ett ärende inträffade) matchas av ålder (inom 5 år), kön, och antalet dagar av uppföljning, användes som kontroller för kohorten. För nydiagnostiserade typ 2-diabetespatienter, fall och kontroller också matchas baserat på diabetes behandlingstid (inom 30 dagar) vid cancerdiagnos. För nydiagnostiserade diabetespatienter, det system som matchade uppföljning varaktighet ansåg också diabetiker varaktighet. För gängse patienter med okänd varaktighet, valde vi kontroller med samma uppföljning varaktighet att minska confounding effekten av diabetes varaktighet. Upp till fyra kontroller valdes ut för varje patient [24].
Definition av magsår historia och magsår blödning historiska Alla endoskopiskt-diagnostiserade magsår i DM patienter före dagen för magcancer diagnos, enligt öppen vård och slutenvård register urladdnings användes för magsår historia. Magsår definierades som magsår (ICD-9-CM 531), duodenalsår (ICD-9-CM 532), och icke-specifika magsår (ICD-9-CM 533) Följande endoskopisk bekräftelse från den 1 januari 2000 till index datum. Baserat på slutenvård urladdnings poster före dagen för gastric cancerdiagnos var magsår blödning (efter endoskopisk bekräftelse) som magsår blödning historia. Magsår blödning definieras enligt ICD-9-CM koder 531,0, 531,2, 531.4, 531.6, 532,0, 532,2, 532,4, 532,6, 533,0 533,2, 533,4 och 533,6 efter endoskopisk bekräftelse från den 1 januari 2000 till den dag då index.
definition H. utrotning hastighet pylori
patienter placeras i kategorin av H. pylori
eradikeringsbehandling definierades som de som fick tredubbla eller fyrdubbla terapi under samma sluten urladdnings skiva eller öppenvården besök från 1 januari 2000 till datumindex. Behandlingstiden var mellan 7 och 14 dagar. H. pylori
infektionen behandlas med multi regim som består av protonpumpshämmare (PPI) eller histamin-receptor-2-blockerare (H 2-blockerare), klaritromycin eller tetracyklin, amoxicillin eller metronidazol, och potentiellt vismut. De PPI administreras till patienter som utvärderades i denna studie var lansoprazol, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol och rabeprazol och H 2-blockerare var cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin, och roxatidin [25].
Definition av comorbidities
Patient comorbidities identifierades med användning sluten register urladdnings eller av 3 eller fler öppenvård fordringar med diagnosen koronarartärsjukdom (CAD): ICD-9-CM 410-414, cerebral vaskulär sjukdom (CVD): ICD 9-CM 430-438, kronisk leversjukdom (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2, och 571.3x, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL): ICD-9-CM 490-492, 494 och 496, kronisk njursjukdom (CKD): ICD-9-CM 580-589, 250,4, 274,1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x, och 794,4 och gastroesofageal refluxsjukdom (GERD): 530,81 eller erosiv esofagit (EE). 530,11
användning av läkemedel
Patienterna kategoriserades genom sin användning av metformin, sulfonylurea, glukosidashämmare, meglitinider, dipeptidylpeptidas-4- (DPP-4) -hämmare, insulin, statiner, angiotensinreceptorblockerare (ARB), angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitorer, aspirin, cyklooxygenas-2 (COX-2) -specifika hämmare, och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) med minst två recept före dagen för magcancer diagnos [26] index.
Statistisk analys Idéer för jämförelser av proportioner, χ
2 statistik användes. En villkorad logistisk regressionsmodell användes för att uppskatta den relativa storleken i förhållande till användningen av TZDs. Exponering definierades som patienter som fick minst 2 recept för en TZD helst mellan 1 januari 2000 och indexdatum [26]. I analysen har deltagarna kategoriseras i ett av två TZDs exponeringskategorier: nonuse, tidigare användning, och de senaste användning. Dessutom är vi delade persontids produkt i senare bruk (inklusive nuvarande medicinering och utsättande av läkemedel före gastric cancerdiagnos < 6 månader), tidigare användning (drogutsättande för magsäckscancer diagnos ≥ 6 månader), och icke-användning . Deltagarna delas in i användare av doser mindre än medianen (< 260 DDD) och användare av doser lika eller högre än medianen (≥ 260 DDD). I dos- och duration- svar analys, vi beräknade oddskvoten (OR) för högre (≥ 260 DDD) eller lägre (< 260 DDD), och för kumulativ behandlingstid ≥ 1 år eller < 1 år. De yttersta randområdena och deras 95% konfidensintervall (CI) beräknades med patienter utan exponering som referens. Alla statistiska analyser genomförs i den aktuella studien genomfördes med hjälp av en SAS statistiskt paket (SAS System för Windows, version 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultat
Records från 357 magcancer och 1428 vald matchas kontroller inkluderades i analysen av gastric cancerrisken. Tabell 1 visar fördelningen av demografiska egenskaper, såsom ålder, kön, magsår historia, magsår blödning historia, H. pylori
utrotning hastighet, sjukdomstillstånd, och medicinering av magcancer fall och kontroller. Patienterna hade signifikant högre frekvens av magsår historia och magsår historia. Ingen signifikant skillnad mellan patienter och kontroller konstaterades för pylori
utrotning rate.Table H. 1 Egenskaper, sjukdomstillstånd, och läkemedelsanvändning bland fall och kontroller
Variabler
Cases

Kontroller
P-värde
N = 357
%
N = 1428
%
Ålder vid DM
0,483
30-60
69
15,90
300
17,28
≥60
288
66,36
1128
64,98
Sex
1,000
Man
215
49,54
568
32,72
Kvinna
142
32,72
860
49,54
magsår historia 172
39,63
334
19,24 Hotel < 0,001
magsår historia 61
14,06
156
8,99
< 0,001
hastighet utrotning HP
33
7,60
139
8,01
0,779
sjukdomstillstånd
CAD
120
27,65
603
34,74
0,003
CVD
84
19,35
466
26,84 Hotel < 0,001
CLD
78
17,97
337
19,41
0,484
KOL
98
22,58
465
26,79
0,063
CKD
77
17,74
431

24,83 0,001
GERD eller EE
21
4,84
91
5,24
0,733
mediciner
Pioglitazon
25
5,76
154
8,87
0,033
Rosiglitazon
34
7,83
211
12,15
0,010
Metformin
236
54,38
990
57,03
0,241
sulfonylurea
256
58,99
1022
58,87
0,958
glukosidasinhibitorer
36
8,29
293
16.88 Hotel < 0,001
meglitinider (Glinides) Review 35
8,06
241
13,88 Hotel < 0,001
DPP-4-hämmare
en
0,23
85
4,90 Hotel < 0,001
Insulin
37
8,53
265
15,26 Hotel < 0,001
Statiner
86
19,82
531
30,59 Hotel < 0,001
ARB
88
20,28
534
30,76 Hotel < 0,001
ACE-hämmare
126
29,03
560
32,26
0,173
Aspirin
118
27,19
610
35,14 Hotel < 0,001
COX 2 hämmare
27
6,22
189
10,89
0,003
NSAID
74
17,05
432
24,88 Hotel < 0,001
DM
diabetes mellitus, HP Helicobacter pylori, CAD
kranskärlssjukdom, CVD
cerebral vaskulär sjukdom, CLD
kronisk leversjukdom, KOL
kroniskt obstruktiv lungsjukdom, CKD
kronisk njursjukdom, GERD
gastroesofageal refluxsjukdom, EE
erosiv esofagit, DPP-4-hämmare
dipeptidylpeptidas-4- hämmare, ARB
angiotensinreceptorblockerare, ACE-hämmare
ACE-hämmare, COX -2 hämmare
cyklooxigenas-2-specifika hämmare, NSAID
icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. N
nummer.
Sambandet mellan användningen av TZDs och magcancer visas i tabellerna 2 och 3. Totalt 7% av patienterna och 10,8% av kontrollerna hade använt åtminstone 2 recept för pioglitazon, som visas i Tabell 2. Varje användning av pioglitazon (OR = 0,62, P < 0,05) förknippades med en minskad rå eller för magcancer. Men efter justering för eventuella confounders (inklusive ålder, kön, magsår historia, magsår blödning historia, H. pylori
utrotning hastighet, sjukdomstillstånd och medicinering), all användning av pioglitazon (OR = 0,93, P >
0,05) hade ingen signifikant samband med minskande magcancer. När pioglitazon användning kategoriserades av kumulativ dosering, rå eller var 0,77 (P >
0,05) för gruppen med kumulativa pioglitazon användning < 260 DDD och var 0,49 (P < 0,05) för gruppen med kumulativa pioglitazon användning ≥ 260 DDD, jämfört med icke-användning. Efter justering för möjliga confounders sågs ingen signifikant trend mot sjunkande magsäckscancer risk med ökande kumulativa doser ≥ 260 DDD (OR = 0,70, P >
0,05). När pioglitazon användning kategoriserades den kumulativa varaktighet, rå eller var 0,73 (P >
0,05) för gruppen med kumulativa pioglitazon användning < 1 år, och var 0,47 (P < 0,05) för gruppen med kumulativa pioglitazon använda ≥1 år, jämfört med icke-användning. Efter justering för möjliga confounders sågs ingen signifikant trend mot sjunkande gastric cancerrisken med ökande kumulativ längd ≥1 år (OR = 0,68, P >
0,05), som visas i Tabell 2.Table 2 Samband mellan pioglitazon användning och magcancer risk i en populationsbaserad kapslade fall-kontrollstudie
Variabler
Pioglitazone
Cases
Controls
rå eller

† justeras eller
‡ justeras eller
N = 357
%
N = 1428
%

nonuse
332
93,0
1274
89,2
1,00
1,00
1,00
All användning
25
7,0
154
10,8
0,62 *
0,65 *
0,93 Nybyggt användning
11
3,1
75
5,3
0,56 *
0,54
0,70
Tidigare användning
14
3,9 79
5,5
0,68 *
0,77
1,28
Ackumulerad dos Hotel < 260 DDD
15
4,2
75
5,3
0,77
0,78
1,19
≥ 260 DDD
10
2,8
79
5,5
0,49 *
0,52
0,70
Ackumulerad varaktighet Hotel < 1 år
17
4,8
89
6,2
0,73
0,74
1,14
≥ 1 år
8
2,2
65
4,6
0,47 *
0,51
0,68
†. multivariat modell justerad för ålder, kön, magsår historia, magsår blödning historia, Helicobacter pylori
hastighet utrotning, och andra sjukdomar
‡:.. multivariat modell justerad för ålder, kön, magsår historia, magsår blödning historia, Helicobacter pylori
utrotning hastighet, sjukdomstillstånd och läkemedel
ELLER
oddskvoter, N
antal
* P < 0.05.
Tabell 3 Samband mellan rosiglitazon användning och gastric cancerrisk i en populationsbaserad kapslade fall-kontrollstudie
Variabler
Rosiglitazon
Cases
Kontroller
rå eller
† justeras eller
‡ justeras eller
N = 357
%
N = 1428
%
nonuse
323
90,5
1217
85,2
1,00
1,00
1,00
All användning
34
9,5 211
14,8
0,61 *
0,75
1,21 Nybyggt användning
10
2,8
25
1,8
1,51
1,50
1,88
Tidigare användning
24
6,7
186
13,0
0,49 *
0,62 *
0,93
kumulativ dos Hotel < 260 DDD
23
6,4
94
6,6
0,92
1,14
1,69
≥ 260 DDD
11
3,1
117
8,2
0,35 *
0,44 *
0,79
Kumulativ varaktighet
< 1 år
26
7,3
116
8,1
0,85
1,04
1,56
≥ 1 år
8
2,2
95
6,7
0,32 *
0,40 *
0,74
†. multivariat modell justerad för ålder, kön, magsår historia, magsår blödning historia, Helicobacter pylori
hastighet utrotning, och andra sjukdomar
‡: multivariat modell justerad för ålder, kön, magsår historia, magsår blödning historia, Helicobacter pylori
utrotning hastighet, sjukdomstillstånd och läkemedel
ELLER
oddskvoter, N
nummer * P < . 0,05
Totalt 9,5% av patienterna och 14,8% av kontrollerna hade använt någon kvantitet på minst 2 recept för rosiglitazon, som visas i tabell 3. Varje användning av rosiglitazon (OR = 0,61, P < 0,05) förknippades med en minskad rå eller för magcancer. Efter justering för eventuella confounders varje användning av rosiglitazon (OR = 1,21, P >
0,05) hade ingen signifikant samband med minskande magcancer. När rosiglitazon användning kategoriserades av kumulativ dosering, rå eller var 0,92 (P >
0,05) för gruppen med kumulativa rosiglitazon användning < 260 DDD och var 0,35 (P < 0,05) för gruppen med kumulativa rosiglitazon användning ≥ 260 DDD, jämfört med icke-användning. Efter justering för möjliga confounders sågs ingen signifikant trend mot sjunkande magsäckscancer risk med ökande kumulativa doser ≥ 260 DDD (OR = 0,79, P >
0,05). När rosiglitazon användning kategoriserades den kumulativa varaktighet, rå eller var 0,85 (P >
0,05) för gruppen med kumulativa rosiglitazon användning < 1 år, och var 0,32 (P < 0,05) för gruppen med kumulativa rosiglitazon använda ≥ 1 år jämfört med icke-användning. Efter justering för eventuella confounders ingen signifikant trend mot sjunkande gastric cancerrisken noterades med ökande kumulativ varaktighet ≥ 1 år (OR = 0,74, P >
0,05), som visas i tabell 3.
Diskussion
Vårt aktuella studien är den första kliniska epidemiologisk studie för att bestämma huruvida TZDs har en skyddande effekt mot gastrisk cancer. Resultaten har visat ett noll association mellan effekten av TZDs och magcancer hos diabetespatienter i Taiwan.
I vår analys, varken senaste användning eller tidigare behandling påverkade tillsammans med den totala risken för magcancer. Ökade dock innebära dagliga doser av pioglitazon ≥ 260 DDD (OR = 0,70, P > 0,05) och rosiglitazon ≥ 260 DDD (OR = 0,79, P > 0,05) var associerade med en lägre risk för magcancer efter justering confounders, såsom som till exempel ålder, kön, magsår historia, magsår blödning historia, H. pylori
utrotning hastighet, sjukdomstillstånd och läkemedel, som indikerade en skyddande effekt från magcancer förekomst med högre TZDs doser, men det nådde inte statistisk signifikans . En liknande trend observerades när den kumulativa varaktigheten ≥ 1 år i pioglitazon (OR = 0,47 P < 0,05) och rosiglitazon (OR = 0,32 P < 0,05) var associerade med en lägre risk för magcancer. Men minskningen risk minskat kraftigt efter justering för confounding faktorer; statistisk signifikans försvann. Detta är inte förenligt med tidigare in vitro studier på TZDs, som visade antiproliferations och prodifferentiation effekter [19, 27, 28].
I tidigare rapporter om sambandet mellan TZD användning och magcancer in vitro eller in vivo-studier som genomförts av Leung et al. [27], tillväxt undertryckande effekten av höga doser av PGJ2 (10 iM) och ciglitazon (20 iM) åtföljdes av apoptosinduktion med en blygsam ökning av DNA-fragmentering. PPAR-y-ligander undertrycks både in vitro och in vivo tillväxten av magcancer, och kan spela en avgörande roll i cancerterapi och förebyggande [18, 27]. Dessa resultat visade också dosberoende minskning av COX-2-mRNA-uttryckning efter behandling med PPAR-γ ligand. I vår studie har vi använt en kumulativ dos (≥ 260 DDD) och varaktighet (≥ 1 år) för att utvärdera effekten av pioglitazon eller rosiglitazon på förekomsten av magcancer i en klinisk epidemiologisk studie men visade en noll association mellan TZDs och förekomsten av magcancer.
PPAR-γ är en ligandberoende transkriptionsfaktor inblandad i olika processer, däribland inflammation och cancer. Flera potentiella mekanismer har föreslagits och undersökts. Grunden för terapeutisk användning som en anti-diabetic droger beror på aktivering av PPAR-γ leder till att förbättra insulinkänsligheten och lägre serumglukos under hyperglykemi. PPAR-γ, i kombination med PPAR-γ ligander sänker effekterna av interleukin-1 (IL-1), IL-6, och tumömekrosfaktor-α (TNF-α) [29]. I en in vitro-studie, PPAR-y resulterar i nedreglering av uttrycket av proinflammatoriska cytokiner och inhibering av tumörcelltillväxt [9]. Det har föreslagits att PPAR-ligander är användbara som antiinflammatoriska läkemedel för inflammatoriska sjukdomar. De antineoplastiska effekter förmedlas av flera vägar, inklusive undertryckande av COX-2, hämning av antiapoptotiska B-cellslymfom-2 (Bcl-2) /Bcl-extra stor (Bcl-XL) familj och cyklin E1, och aktivering av p53 [27]. Denna aktivering av PPAR-ligand kan undertrycka aktiviteten av NF-kB [30]. Resultaten av vår studie inte överensstämmer med den antagna biologiska mekanismen för TZDs, men hur mekanismen för TZD användning kan minska gastric cancerrisken inte är väl förstått eller verifieras.
Konturek et al. och Slomiany et al. bekräftade en direkt koppling mellan H. pylori
infektion gastric cancerpatienter och överuttryck av PPAR-γ och proinflammatoriska cytokiner i sådana infekterade magslemhinnan [20, 31]. Gupta et al. [32] visade att PPAR-y-ligander dämpas betydligt H. pylori
inducerad apoptos; denna effekt vändes genom samtidig behandling med en specifik PPAR-γ antagonist. H. pylori
infektion är sannolikt att bli det första målet i förebyggande strategier, särskilt i höga gastric risk cancer länder [33], såsom Taiwan. I vår studie, justerat vi de potentiella confounders, såsom H. pylori
hastighet utrotning, magsår historia och magsår blödning historia, för att bestämma associationen av TZDs och förekomsten av gastrisk cancer. Vi har också kontrollerade andra störfaktorer inkluderar sjukdomstillstånd såsom CAD, CVD, CLD, KOL, CKD, GERD, och EE och läkemedel, såsom metformin, sulfonylurea, glukosidashämmare, meglitinider, DPP-4-hämmare, insulin, statiner, ARB , ACE-hämmare, acetylsalicylsyra, NSAID och COX-2-specifika hämmare för att minimera begränsningarna av kapslade fall-kontrollstudier.
en av styrkorna med vår studie är att använda en databas, som är populationsbaserad, och är mycket representativt. TZDs finns endast av recept. Eftersom data TZD användningsområden erhölls från en historisk databas som samlat alla receptbelagda uppgifter före dagen för gastric cancerdiagnos var återkallelsen bias för TZDs användning undvikas. För det andra, den primära exponeringen av intresse var användningen av pioglitazon eller rosiglitazon, som trädde Taiwans marknad i juni 2001 och mars 2000, respektive, och är täckt i vår patientrekrytering i databasen.
Försiktighet bör iakttas i extrapolera våra resultat till andra populationer. Vissa begränsningar i vår studie existerar. Först trodde vi inte få H. pylori
status och även hade ingen information om huruvida patienterna någonsin fått H. pylori
utrotning före 1997. H. pylori
infektion är associerad med magcancer utveckling, och tidigt utrotning av H. pylori
kan minska risken för magcancer [34]. Därför justeras vi confounders, såsom hastighet utrota H. pylori
, för att minimera dessa begränsningar. För det andra, var en brist på patientens läkemedels följsamhet uppgifter noteras i databasen för DM patienter som använder pioglitazon eller rosiglitazon; Därför kan effekterna läkemedels har överskattats. För det tredje, vi inte få livsstils riskfaktorer, som rökning, fetma, fysisk aktivitet, eller hereditet för magcancer, som kan påverka sammanslutning av DM till magcancer. För det fjärde kan en sammanslutning av TZDs till magcancer förväxlas med svårighetsgraden av DM och patienternas nivåer av glukoskontroll; dock saknade vi dessa data. Vi kunde inte undersöka huruvida TZDs hade en bättre glukossänkande effekt jämfört med icke-TZD användning. För det femte har vi inte den socioekonomisk status av våra patienter. Men confounding av socioekonomisk status är minimal eftersom NHI systemet i Taiwan har stora täckning, och gör det möjligt för patienterna att besöka någon klinik eller sjukhus fritt utan remiss från en allmänläkare. Människor i Taiwan har några hinder för sjukvården i form av tillgänglighet och kostnad [35]. Sjätte, på grund av de relativt små mängder av fall;

• Uppreglering av CLDN1 i magsäckscancer är korrelerad med minskad överlevnad
• Den prognostiska effekten av etnicitet för mag- och matstrupscancer: den populationsbaserade erfarenhet i British Columbia, Kanada