Association des thiazolidinediones atteints de cancer gastrique dans le diabète sucré de type 2: un cas-témoins basée sur la population study

Association des thiazolidinediones atteints de cancer gastrique dans le diabète sucré de type 2: une étude cas-témoins basée sur la population
Résumé
fond
Il a été démontré que les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) sont des ligands physiologiques et pharmacologiques. L'objectif est d'évaluer l'association entre les thiazolidinediones (TZD) et l'apparition du cancer gastrique.
Méthodes
Nous avons effectué une étude cas-témoins en population. Les données ont été recueillies rétrospectivement à partir de la base de données de recherche nationale d'assurance maladie (NHIRD). Les cas comprenaient tous le diabète sucré (DM) patients âgés de 30 à 99 ans, et qui a eu un premier diagnostic en temps de cancer gastrique dans la cohorte de l'étude. Les témoins ont été appariés aux cas selon l'âge, le sexe et la date de l'index. Le odds ratio ajusté (OR) et l'intervalle de confiance de 95% (IC) ont été estimées en utilisant la régression logistique multiple.
Résultats de dossiers de 357 cancer de l'estomac et de 1428 sélectionnés appariés témoins ont été inclus dans les analyses du risque de cancer de l'estomac. Un total de 7% ou 9,5% des cas et 10,8% ou 14,8% des témoins avaient utilisé une quantité d'au moins 2 prescriptions pour la pioglitazone ou rosiglitazone, respectivement. Après ajustement pour les facteurs confondants possibles, pioglitazone (OR = 0,93, P >
0,05) et la rosiglitazone (OR = 1.21, P >
0,05), a eu aucune association significative de la diminution du cancer gastrique. Après ajustement pour les facteurs confondants possibles, pioglitazone (OR = 0,70, P >
0,05) ou la rosiglitazone (OR = 0,79, P >
0,05), a eu aucune tendance significative à une diminution du risque de cancer de l'estomac avec l'augmentation des doses cumulatives ≥ 260 doses définies journalières (DTQ), respectivement. De plus, l'ajustement pour les facteurs confondants possibles pioglitazone (OR = 0,68, P >
0,05) ou la rosiglitazone (OR = 0,74, P >
0,05) avait aucune tendance significative à une diminution du risque de cancer de l'estomac avec l'augmentation des doses cumulées ≥ 1 année, respectivement de. Conclusions
Nos résultats ne montrent des signes pour soutenir que les dérivés de TZD chez les patients DM réduit l'incidence du cancer gastrique.
Mots-clés
peroxysomes récepteurs activés par les proliférateurs thiazolidinediones gastrique diabète cancer cas-témoins mellitus le carcinome gastrique de fond est le deuxième cancer le plus commun dans le monde [1]. Le diagnostic du cancer et le diabète chez les mêmes personnes se produit plus fréquemment [2]. De nombreux facteurs peuvent influer sur l'association positive entre le diabète et le cancer. les facteurs de risque potentiels communs aux deux maladies comprennent l'âge, le sexe, l'activité physique, l'obésité, l'alimentation, l'alcool et le tabagisme [3-6]. De nombreuses études ont été réalisées pour rechercher des cibles thérapeutiques et de médicaments capables de prévenir et de traiter un carcinome gastrique et d'autres tumeurs malignes. Les résultats des études d'observation montre que les agents hypoglycémiants oraux sont associés soit un risque accru ou réduit de cancer [7].
Peroxysomes récepteurs activés par les proliférateurs (PPAR) indiquent une famille de récepteurs nucléaires qui sont liés aux hormones thyroïdiennes, la sensibilité à l'insuline , la différenciation des adipocytes, et les récepteurs de rétinoïdes [8, 9]. Trois sous-types de PPAR, le PPAR-α, β, γ ont été identifiées. Il a été montré que PPAR-γ a des ligands physiologiques et pharmacologiques [9]. les thiazolidinediones antidiabétiques (TZD) tels que la pioglitazone et la rosiglitazone, font partie de PPAR-γ synthétique, ce qui peut diminuer la résistance à l'insuline dans les tissus périphériques et les hépatocytes, et d'augmenter l'action des hormones de l'insuline [10]. PPAR-γ est impliquée en tant que cible thérapeutique putatif pour le cancer dans une variété de tumeurs plusieurs observations suggèrent que la stimulation de la fonction de PPAR-γ peut inhiber la carcinogenèse et la croissance des cellules tumorales [11, 12]. Des ligands de PPAR-γ ont été démontrées pour supprimer la propagation de ces cancers in vitro [13-16]. Une catégorie bien connue des ligands est la TZD, qui comprennent la rosiglitazone et la 15-désoxy-prostaglandine J2 (15d-PGJ (2)) [17]. Lu et al. [18] a déjà signalé que la troglitazone supprime cancer de l'estomac par l'activation de PPAR-γ. Il a été rapporté que le cancer de l'estomac est supprimée par l'apoptose PPAR-γ-médiée par le ligand [19].
Konturek et al. [20] ont récemment montré que PPAR-γ est impliquée dans Helicobacter pylori (H. pylori)
concernant la PI carcinogenèse gastrique, et un agoniste de PPAR-γ peuvent avoir un potentiel dans un rôle thérapeutique du cancer. Contrairement à la liaison entre le ligand PPAR-γ et l'étude gastrique carcinome in vitro, les résultats d'autres études cliniques restent inconnues. Le plus grand Aucun essai clinique ou étude d'observation représentatif au niveau national a été menée pour résoudre ce problème. Ainsi, nous avons mené une étude cas-témoins nichée sur la base de la base de données de recherche nationale d'assurance maladie (NHIRD) à Taiwan. Le principal résultat d'intérêt est d'évaluer l'association entre les TZD (pioglitazone et la rosiglitazone) et la survenue d'un cancer gastrique.
Méthodes
Source des données
Cette étude de cohorte nationale était fondée sur les données du patient obtenues à partir de la National Health Base de données de l'assurance (NHID), qui est géré par l'Institut national de recherche en santé Taiwan (INRH). Le NHID contient des données de soins de santé pour 99% de la population de Taiwan (environ 23 millions de personnes). Les exemples de fichiers de l'INSA, qui sont établies et gérées par l'INDH, correspondent à l'utilisation des informations complètes et l'inscription d'un échantillon choisi au hasard de 1.000.000 bénéficiaires de l'INSA, ce qui représente environ 5% de tous les inscrits à Taiwan en 2000. L'INDH est le seul institut qui est approuvé pour effectuer des prélèvements d'une partie représentative de l'ensemble de la population. Bien que la protection de la vie privée sont maintenues, les données de remboursement pour les patients inclus dans l'échantillon ont été récupérées et utilisées pour la recherche universitaire après avoir obtenu l'approbation. Le NHID contient des informations complètes, y compris les données démographiques, les dates de visites cliniques, les codes de diagnostic, et les détails des prescriptions. Les classifications internationales des maladies, Révision 9, modification clinique (CIM-9-CM) a été utilisé pour définir les maladies pendant la période de cette étude. Cette étude a été approuvée par l'INDH.
Étudier la conception
Une approche cas-témoins nichée est une alternative intéressante à la cohorte d'analyse pour étudier en fonction du temps d'exposition [21]. Les estimations du risque de la cohorte et imbriquée analyse cas-témoins devraient être similaires si les facteurs de confusion sont contrôlés dans les deux analyses. La force de la conception de l'étude cas-témoins nichée peut être particulièrement utile dans de rares cas [22].
Diabetes Study de mellitus de patients (DM) patients ont été identifiés à l'aide des dossiers de décharge des patients hospitalisés, ou par 3 ou plusieurs demandes de soins ambulatoires avec un diagnostic de la CIM-9-CM: 250. de l'NHID, les patients qui avaient DM, et utilisaient la pioglitazone et la rosiglitazone entre le 1er Janvier 2000 et le 31 Décembre 2010 ont été comparés à DM patients qui ne sont pas traités par la pioglitazone ou rosiglitazone . Les patients qui avaient déjà reçu une gastrectomie ou vagotomy ont été exclus des analyses. Les patients ayant un diagnostic antérieur de cancer gastrique ou le syndrome de Zollinger-Ellison, et ceux qui avaient moins de 30 ans et plus de 99 ans ont également été exclus. Nous avons exclu en outre ceux qui avaient une admission à l'hôpital avec un diagnostic de décharge du diabète sucré insulino-dépendant (ICD-9-CM 250.x1, 250.x3) ou a reçu un certificat de maladie catastrophique délivré par le ministère de la Santé diabète de type 1.
l'exposition à la pioglitazone ou rosiglitazone de l'information sur tous les médicaments prescrits TZD a été extrait de la base de données de prescription INRH. La dose journalière définie (DDD) est la dose d'entretien moyenne supposée par jour pour les médicaments administrés aux adultes et utilisés en fonction de leurs principales indications. Les DDDs recommandées par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) [23] ont été utilisés pour quantifier l'utilisation des TZD. Cumulatif DDD a été estimé que la somme des DTQ de tout TZD (pioglitazone ou rosiglitazone) à partir du 1er Janvier, 2000 jusqu'à la date de référence. Les données recueillies comprenaient la date de prescription, posologie quotidienne, et le nombre de jours d'approvisionnement en médicaments. L'exposition d'intérêt principal était l'utilisation de la pioglitazone ou rosiglitazone, qui est entré sur le marché de Taiwan en Juin 2001 et Mars 2000, respectivement.
Définition du cancer gastrique
Tous les patients âgés de 30-99 ans dans la cohorte de l'étude, avec le première apparition de cancer de l'estomac de la CIM-9-CM 150,0 à 150,9 au cours de la période de 11 ans, ont été inclus comme cas basés sur les dossiers de sortie des patients hospitalisés. Les patients ayant un diagnostic antérieur de cancer gastrique ont été exclus. Un diagnostic de cancer gastrique dans la confirmation histologique NHID nécessaire pour être signalé au greffe de la maladie Catastrophic Base de données des patients. Tous les cas potentiels ont été validés par une liaison par l'intermédiaire du Registre national du cancer.
Définition du groupe de contrôle
Un échantillon de risque-set (échantillon de contrôle de ceux de la cohorte de l'étude originale qui est restée sans résultat au moment où un cas a eu lieu) appariés par âge (moins de 5 ans), le sexe, et le nombre de jours de suivi, a été utilisé en tant que témoins pour la cohorte. Pour nouvellement diagnostiqués de type 2 patients diabétiques, le cas et les contrôles ont également été adapté en fonction de la durée du traitement antidiabétique (dans les 30 jours) au moment du diagnostic de cancer. Pour les patients diabétiques nouvellement diagnostiqués, le schéma qui correspondait à la durée de suivi a également examiné la durée diabétique. Pour les patients qui prévalent avec une durée inconnue, nous avons sélectionné les commandes avec la même durée de suivi afin de réduire l'effet de confusion de la durée du diabète. Jusqu'à quatre témoins ont été choisis pour chaque patient [24].
Définition de l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal et de l'ulcère de saignement histoire Tous les ulcères peptiques endoscopically diagnostiqués chez les patients DM avant la date du diagnostic de cancer de l'estomac, selon les soins ambulatoires et les dossiers de sortie des patients hospitalisés, ont été utilisés pour l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal. Les ulcères peptiques ont été définis comme les ulcères gastriques (CIM-9-CM 531), des ulcères duodénaux (CIM-9-CM 532), et des ulcères peptiques non spécifiques (CIM-9-CM 533) suivant la confirmation endoscopique à partir du 1er Janvier 2000 au l'indice date. Sur la base des dossiers de sortie des patients hospitalisés avant la date du diagnostic de cancer de l'estomac, l'ulcère gastroduodénal hémorragique (après confirmation endoscopique) a été utilisé comme l'ulcère de l'histoire des saignements. saignement de l'ulcère gastro-duodénal a été définie en utilisant les codes ICD-9-CM 531,0, 531,2, 531,4, 531,6, 532,0, 532,2, 532.4, 532.6, 533.0 533,2, 533,4 et 533,6 après confirmation endoscopique à partir du 1er Janvier, 2000 à la date de l'indice.
H. pylori Définition
taux
patients placés dans la catégorie de H. pylori
traitement d'éradication d'éradication ont été définis comme ceux qui ont reçu une thérapie triple ou quadruple au cours de la même fiche de décharge ou ambulatoire visite aux patients hospitalisés de Janvier 1, 2000 à la date de l'indice. La durée du traitement est comprise entre 7 et 14 jours. L'infection par H. pylori est traité par polychimiothérapie régime qui est constitué d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou récepteur histamine-2 bloqueurs (H 2-bloquants), la clarithromycine ou de la tétracycline, l'amoxicilline ou le métronidazole et éventuellement de bismuth. Les IPP administrés aux patients qui ont été évalués dans cette étude étaient lansoprazole, ésoméprazole, oméprazole, le pantoprazole et le rabéprazole et le H 2-bloquants étaient cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine et roxatidine [25].
Définition de comorbidités
comorbidités des patients ont été identifiés à l'aide des dossiers de décharge des patients hospitalisés ou en 3 ou plusieurs demandes de soins ambulatoires avec le diagnostic de la maladie coronarienne (CAD): ICD-9-CM 410-414, maladie vasculaire cérébrale (CVD): CIM- 9-CM 430-438, maladie chronique du foie (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2 et 571.3x, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC): CIM-9-CM 490-492, 494 et 496, une maladie rénale chronique (CKD): CIM-9-CM 580-589, 250,4, 274,1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x et 794,4, et la maladie de reflux gastro-œsophagien (RGO): 530,81 ou oesophagite érosive (EE):. 530,11
l'utilisation de médicaments
les patients ont été classés par leur utilisation de la metformine, des sulfonylurées, des inhibiteurs de la glucosidase, méglitinides, dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) les inhibiteurs, l'insuline, les statines, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), l'enzyme de conversion (ACE) les inhibiteurs, de l'aspirine, de la cyclooxygénase-2 (COX-2) des inhibiteurs spécifique de, et les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) avec au moins deux prescription antérieure à la date de l'indice de diagnostic du cancer gastrique [26]. l'analyse statistique

Pour les comparaisons de proportions, χ
2 statistiques ont été utilisées. Un modèle de régression logistique conditionnelle a été utilisée pour estimer l'amplitude relative par rapport à l'utilisation de thiazolidinediones. L'exposition a été définie par les patients qui ont reçu au moins 2 prescriptions pour une TZD à tout moment entre le 1er Janvier 2000 et la date de référence [26]. Dans l'analyse, les participants ont été classés dans l'une des 2 catégories d'exposition des TZD: non-usage, usage passé, et l'utilisation récente. En outre, nous avons divisé la personne-temps produit dans l'utilisation récente (y compris les médicaments en cours et l'arrêt du traitement avant le diagnostic <de cancer gastrique; 6 mois), l'utilisation antérieure (d'arrêt du médicament à un diagnostic de cancer gastrique ≥ 6 mois), et la non-utilisation . Les participants ont été répartis en utilisateurs des dosages moins que la médiane (< 260 DTQ) et les utilisateurs de doses égales ou supérieures à la médiane (≥ 260 DTQ). Dans la dose et l'analyse des réponses durée-, nous avons calculé les odds ratios (OR) pour plus élevé (≥ 260 DTQ) ou inférieur (< 260 DTQ), et pour une durée ≥ 1 an ou <traitement cumulatif; 1 an. L'OR et leurs intervalles de confiance à 95% (IC) ont été calculés à l'aide des patients sans exposition comme référence. Toutes les analyses statistiques mises en œuvre dans la présente étude ont été effectuées en utilisant un package SAS statistique (Système SAS pour Windows, version 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA).
Résultats de dossiers de 357 cancer de l'estomac et de 1428 sélectionnés en appariés les contrôles ont été inclus dans les analyses du risque de cancer de l'estomac. Le tableau 1 présente la répartition des caractéristiques démographiques, telles que l'âge, le sexe, l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal, ulcère hémorragique histoire, H. pylori
taux d'éradication, les comorbidités et les médicaments des cas et des témoins de cancer gastrique. Les patients présentaient des taux significativement plus élevés de l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal et de l'histoire de l'ulcère hémorragique. Aucune différence significative entre les patients et les contrôles a été trouvé pour le H. pylori
éradication rate.Table 1 Caractéristiques, comorbidités, et l'utilisation de médicaments chez les cas et les témoins de Variables

Cases

la valeur
P Controls
N = 357
%
N = 1428
%
Age au DM
0,483
30-60
69
15.90
300
17.28
≥60
288
66.36
1128
64,98
Sex
1.000 142
32,72
860
49,54
215
49,54
568
32,72
Femme
Homme 172
39.63
334
19.24
<de l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal, 0,001 61
14,06
156
8.99
ulcère histoire de saignement < 0,001
taux d'éradication de HP
33
7,60
139
8.01
0,779
comorbidités de la CAD
120
27.65
603
34,74
0,003
CVD
84
19.35
466
26,84
< 0,001
CLD
78
17,97
337
19,41
0,484
98
22,58
465
26,79
0,063
CKD
77
17,74
431
BPCO 24.83
0,001
RGO ou EE
21 25
5,76 de

4,84
91
5,24
0,733
médicaments
pioglitazone 34
7,83
211
12.15
0,010
Metformin de 154
8,87
0,033
rosiglitazone
236
54.38
990
256
58,99
1022
58,87
0,958
glucosidase les inhibiteurs de 57.03
0,241
sulfonylurée
36
8,29
293
16.88
< 0,001
Meglitinides (Glinides)
35
8,06
241
13,88
< 0,001
inhibiteurs DPP-4
1
0,23
85
4,90
< 0,001
insuline
37
8,53
265
15.26
< 0,001
Statins
86
19,82
531
30,59
< 0,001
ARB
88
20.28
534
30,76
< 0,001 inhibiteurs de l'ECA

126
29.03
560
118
27,19
610
35.14
32.26
0,173
aspirine < 0,001
COX- 27
6,22
189
10,89
0,003
les AINS inhibiteurs de 2
74
17.05
432
24,88
< 0,001
DM
diabète sucré, HP Helicobacter pylori, la maladie de l'artère coronaire de CAD, CVD
maladie vasculaire cérébrale, CLD
maladie chronique du foie, maladie pulmonaire obstructive chronique de la MPOC, CKD
chronique les maladies rénales, le RGO
reflux gastro-œsophagien, EE
oesophagite érosive, la DPP-4 inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 inhibiteurs, ARB
bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, l'enzyme de conversion des inhibiteurs de l'ECA inhibiteurs COX -2 inhibiteurs de cyclooxygénase-2
inhibiteurs spécifiques, les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, des AINS. N numéro.
La relation entre l'utilisation des TZD et le cancer gastrique est indiqué dans les tableaux 2 et 3. Un total de 7% des patients et 10,8% des témoins avaient utilisé au moins 2 prescriptions pour la pioglitazone, comme indiqué dans le tableau 2. Toute utilisation de la pioglitazone (OR = 0,62, P < 0,05) a été associée à une diminution du brut ou du cancer gastrique. Toutefois, après ajustement pour les facteurs confondants possibles (y compris l'âge, le sexe, l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal, l'ulcère de l'histoire des saignements, H. pylori
taux d'éradication, les comorbidités et les médicaments), toute utilisation de la pioglitazone (OR = 0,93, P >
0,05) n'a eu aucun lien significatif avec la diminution de cancer gastrique. Lorsque l'utilisation de la pioglitazone a été classé par dose cumulée, le brut OU était de 0,77 (P >
0,05) pour le groupe avec l'utilisation <pioglitazone cumulatif; 260 DTQ, et était de 0,49 (P < 0,05) pour le groupe avec la pioglitazone cumulative utilisation ≥ 260 DTQ, par rapport à la non-utilisation. Après ajustement pour les facteurs confondants possibles, aucune tendance significative n'a été observée à une diminution du risque de cancer de l'estomac avec des doses croissantes cumulées ≥ 260 DTQ (OR = 0,70, P >
0,05). Lorsque l'utilisation de la pioglitazone a été classé par la durée cumulative, le brut OU était de 0,73 (P >
0,05) pour le groupe avec l'utilisation <pioglitazone cumulatif; 1 an, et était de 0,47 (P < 0,05) pour le groupe avec la pioglitazone cumulative utiliser ≥1, par rapport à la non-utilisation. Après ajustement pour les facteurs confondants possibles, aucune tendance significative n'a été observée à une diminution du risque de cancer de l'estomac avec l'augmentation de la durée cumulée ≥1 an (OR = 0,68, P >
0,05), comme indiqué dans le Tableau 2.Table 2 associations entre l'utilisation de la pioglitazone et le risque de cancer de l'estomac dans les variables d'une étude cas-témoin basée sur la population
pioglitazone
Cases

Controls
brut OU

† ajusté OU
‡ ajusté OU
N = 357
%
N = 1428
%

Nonuse
332
93,0
1274
89,2
1,00
1,00
1,00
Toute utilisation
25
7,0
154
10.8
0,62 * 0,65 *

0,93
L'utilisation récente
11
3.1
75
5.3
0,56 * 0,54

0,70
utilisation antérieure
14
3.9
79
5.5
0,68 * 0,77

1,28
dosage cumulatif
< 260 DDDs
15
4.2
75
5.3
0,77
0,78
1,19
≥ 260 DDDs
10
2.8
79
5.5
0,49 * 0,52

0,70
durée cumulative
< 17
4,8
89
6.2
0,73
0,74
1.14
≥ 1 l'année de 1 an 8
2.2
65
4.6
0,47 * 0,51

0,68
†:. multivariée modèle ajusté pour l'âge, le sexe, les antécédents d'ulcère gastro-duodénal, l'ulcère de l'histoire des saignements, Helicobacter pylori
taux d'éradication, et comorbidités
‡:.. modèle multivarié ajusté pour l'âge, le sexe, l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal, l'ulcère de l'histoire des saignements, Helicobacter pylori
taux d'éradication, les comorbidités et les médicaments
OU
odds ratios, N numéro
* P < 0,05.
Tableau 3 associations entre l'utilisation de la rosiglitazone et le risque de cancer de l'estomac dans les variables d'une étude cas-témoin basée sur la population
Rosiglitazone
Cases
de contrôles
brut OU
† ajusté OU
‡ ajusté OU
N = 357
%
N = 1428
%
Nonuse
323
90,5
1217
85,2
1,00
1,00
1,00
Toute utilisation
34
9.5
211
14,8
0,61 *
0.75
1.21
L'utilisation récente
10
2,8
25
1.8
1,51
1,50
1,88
utilisation antérieure
24
6,7
186
13,0
0,49 * 0,62 *

0,93
dose cumulative
< 260 DDDs
23
6.4
94
6.6
0,92
1.14
1,69
≥ 260 DDDs
11
3.1
117
8.2
0,35 * 0,44 *

0.79
durée cumulative
< 26
7.3
116
8.1
0,85
1,04
1,56
≥ 1 l'année de 1 an 8
2.2
95
6.7
0,32 *
0,40 *
0,74
†:. modèle multivarié ajusté pour l'âge, le sexe, l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal, l'ulcère de l'histoire des saignements, Helicobacter pylori
taux d'éradication, et comorbidités
‡: modèle multivarié ajusté pour l'âge, le sexe, l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal, l'ulcère de l'histoire des saignements, Helicobacter pylori
taux d'éradication, les comorbidités et les médicaments
OU
odds ratios, N le nombre * P < . 0,05
Un total de 9,5% des patients et 14,8% des témoins avaient utilisé une certaine quantité d'au moins 2 prescriptions pour la rosiglitazone, comme indiqué dans le tableau 3. Toute utilisation de la rosiglitazone (OR = 0,61, P < 0,05) a été associée à une diminution du brut ou du cancer gastrique. Après ajustement pour les facteurs confondants possibles, toute utilisation de la rosiglitazone (OR = 1.21, P >
0,05) n'a eu aucun lien significatif avec la diminution de cancer gastrique. Lorsque l'utilisation de la rosiglitazone a été classé par dose cumulée, le brut OU était de 0,92 (P >
0,05) pour le groupe avec l'utilisation <rosiglitazone cumulatif; 260 DTQ, et était de 0,35 (P < 0,05) pour le groupe avec la rosiglitazone cumulative utilisation ≥ 260 DTQ, par rapport à la non-utilisation. Après ajustement pour les facteurs confondants possibles, aucune tendance significative n'a été observée à une diminution du risque de cancer de l'estomac avec des doses croissantes cumulées ≥ 260 DTQ (OR = 0,79, P >
0,05). Lorsque l'utilisation de la rosiglitazone a été classé par la durée cumulative, le brut OU était de 0,85 (P >
0,05) pour le groupe avec l'utilisation <rosiglitazone cumulatif; 1 an, et était de 0,32 (P < 0,05) pour le groupe avec la rosiglitazone cumulative utiliser ≥ 1 an par rapport à la non-utilisation. Après ajustement pour les facteurs confondants possibles aucune tendance significative à une diminution du risque de cancer de l'estomac a été noté avec l'augmentation de la durée cumulée ≥ 1 an (OR = 0,74, P >
0,05), comme indiqué dans le tableau 3.
Discussion
Notre étude est la première étude épidémiologique clinique pour déterminer si les TZD ont un effet protecteur contre le cancer gastrique. Les résultats ont démontré une association nulle entre l'effet de TZD et cancer de l'estomac chez les patients diabétiques à Taiwan.
Dans notre analyse, ni l'utilisation récente, ni l'utilisation passée affecté l'association avec le risque global de cancer gastrique. Toutefois, l'augmentation moyenne des doses quotidiennes de pioglitazone ≥ 260 DTQ (OR = 0,70, P > 0,05) et rosiglitazone ≥ 260 DTQ (OR = 0,79, P > 0,05) étaient associés à un risque moindre de cancer de l'estomac après ajustement des facteurs de confusion, tels en tant que tels que l'âge, le sexe, l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal, l'ulcère de l'histoire des saignements, H. pylori
taux d'éradication, les comorbidités et les médicaments, ce qui indique un effet protecteur de la survenue du cancer gastrique avec plus élevés TZD dosages, mais cela n'a pas atteint la signification statistique . Une tendance similaire a été observée lorsque la durée cumulée ≥ 1 an dans pioglitazone (OR = 0,47 P < 0,05) et la rosiglitazone (OR = 0,32 P < 0,05) ont été associés à un risque plus faible de cancer gastrique. Cependant, la réduction du risque sensiblement diminuée lors de l'ajustement des facteurs de confusion; la signification statistique a disparu. Ce ne concorde pas avec les études précédentes in vitro sur TZD, qui a montré antiprolifération et prodifferentiation effets [19, 27, 28].
Dans les rapports précédents sur l'association entre l'utilisation des TZD et le cancer gastrique in vitro ou in vivo menée par Leung et al. [27], l'effet suppressif de croissance des doses élevées de PGJ2 (10 uM) et ciglitazone (20 uM) ont été accompagnés par induction de l'apoptose avec une augmentation modeste de la fragmentation de l'ADN. des ligands du PPAR-gamma supprimés à la fois in vitro et in vivo de la croissance du cancer de l'estomac, et peuvent jouer un rôle crucial dans le traitement du cancer et la prévention [18, 27]. Ces résultats ont également montré une réduction dose-dépendante de la COX-2, expression de l'ARNm après le traitement avec le ligand de PPAR-γ. Dans notre étude, nous avons utilisé une dose cumulative (≥ 260 DTQ) et la durée (≥ 1 an) pour évaluer l'effet de la pioglitazone ou rosiglitazone sur la survenue du cancer gastrique dans une étude épidémiologique clinique, mais a montré une association nulle entre TZD et l'apparition du cancer de l'estomac. Le plus PPAR-γ est un facteur de transcription dépendant du ligand impliqué dans divers procédés, y compris l'inflammation et la cancérogenèse. Plusieurs mécanismes potentiels ont été proposés et étudiés. La base pour une utilisation thérapeutique en tant que médicaments anti-diabétiques est parce que l'activation de PPAR-γ conduit à améliorer la sensibilité à l'insuline et de glucose sérique inférieur pendant l'hyperglycémie. PPAR-γ, en combinaison avec des ligands de PPAR-γ diminue les effets de l'interleukine-1 (IL-1), IL-6 et le facteur onconécrosant-α (TNF-α) [29]. Dans une étude in vitro, les résultats du PPAR-gamma dans la régulation négative de l'expression de cytokines pro-inflammatoires et l'inhibition de la croissance des cellules tumorales [9]. Il a été suggéré que des ligands de PPAR sont utiles comme médicaments anti-inflammatoires pour les maladies inflammatoires. Les effets antitumoraux sont médiés par des voies multiples, y compris la suppression de la COX-2, l'inhibition de la cellule B antiapoptotique lymphome-2 (Bcl-2) /Bcl-extra-large (Bcl-XL) de la famille et de la cycline E1 et l'activation de p53 [27]. Cette activation du ligand de PPAR peut supprimer l'activité de NF-kB [30]. Les résultats de notre étude ne sont pas compatibles avec le mécanisme biologique présumé de TZD, bien que la façon dont le mécanisme d'utilisation des TZD peut diminuer le risque de cancer de l'estomac est pas bien compris ou vérifié.
Konturek et al. et Slomiany et al. confirmé un lien direct entre l'infection des patients atteints de cancer gastrique de H. pylori et la surexpression de PPAR-γ et des cytokines pro-inflammatoires dans cette muqueuse gastrique infectée [20, 31]. Gupta et al. [32] ont montré que les ligands de PPAR-gamma atténués de manière significative H. pylori
l'apoptose induite; cet effet a été infirmée par co-traitement avec un PPAR-γ antagoniste spécifique. l'infection de H. pylori est susceptible de devenir la première cible dans les stratégies de prévention, en particulier dans les pays à forte gastriques de risque de cancer [33], tels que Taiwan. Dans notre étude, nous avons ajusté les facteurs de confusion potentiels, tels que le taux d'éradication de H. pylori, l'histoire de l'ulcère gastro-duodénal et l'ulcère de l'histoire des saignements, afin de déterminer l'association des TZD et la survenue d'un cancer gastrique. Nous autres facteurs confondants également contrôlés, incluons comorbidités telles que la CAO, CVD, CLD, BPCO, maladie rénale chronique, le RGO, et EE, et les médicaments, tels que la metformine, la sulfonylurée, les inhibiteurs de la glucosidase, méglitinides, inhibiteurs DPP-4, l'insuline, les statines, les BRA , les inhibiteurs de l'ECA, l'aspirine, les inhibiteurs des AINS et COX-2 spécifiques pour minimiser les limites des études cas-témoins emboîtés.
un des points forts de notre étude est l'utilisation d'une base de données informatisée, qui est basée sur la population, et est très représentatif. TZD sont disponibles uniquement sur ordonnance. Parce que les données TZD-utilisation ont été obtenues à partir d'une base de données historique qui a recueilli toutes les informations de prescription avant la date du diagnostic du cancer gastrique, le biais de rappel pour une utilisation TZD a été évité. En second lieu, l'exposition d'intérêt principal était l'utilisation de la pioglitazone ou rosiglitazone, qui est entré sur le marché de Taiwan en Juin 2001 et Mars 2000, respectivement, et est couvert au sein de notre recrutement des patients dans la base de données.
Précautions doivent être prises en extrapolant nos résultats à d'autres populations. Il existe certaines limites à notre étude. Tout d'abord, on n'a pas d'obtenir le statut de H. pylori et a également eu aucune information sur si les patients jamais reçu H. pylori
éradication avant 1997. H. pylori
infection est associée au développement du cancer gastrique, et éradication précoce de H. pylori
peut réduire le risque de cancer gastrique [34]. Par conséquent, nous avons ajusté les facteurs confondants, tels que le taux d'éradication de H. pylori, pour minimiser ces limitations. Deuxièmement, le manque de données sur les patients médicament d'adhérence a été notée dans la base de données pour les patients DM en utilisant pioglitazone ou rosiglitazone; par conséquent, les effets des médicaments peuvent avoir été surestimés. Troisièmement, nous n'avons pas obtenu des facteurs de risque de style de vie, comme le tabagisme, l'obésité, l'activité physique, ou des antécédents familiaux de cancer de l'estomac, ce qui peut affecter l'association de DM au cancer gastrique. Quatrièmement, l'association des TZD au cancer gastrique pourrait être confondu par la sévérité de DM et les niveaux de contrôle de la glycémie des patients; Toutefois, nous avons manqué ces données. Nous ne pouvions pas examiner si TZD avait un meilleur effet hypoglycémiant par rapport aux non-TZD utilisation. Cinquièmement, nous ne disposions pas du statut socio-économique de nos patients. Cependant, confondant selon le statut socio-économique est minime parce que le système de l'INSA à Taiwan a une couverture complète, et permet aux patients de visiter toute clinique ou un hôpital librement sans renvoi par un médecin généraliste. Les gens de Taiwan ont peu d'obstacles à un service médical en termes d'accessibilité et de coût [35]. Sixièmement, en raison du nombre relativement faible de cas;

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