Associação das tiazolidinedionas com câncer gástrico em diabetes mellitus tipo 2: um estudo caso-controle de base populacional study

Associação das tiazolidinedionas com câncer gástrico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: um estudo de caso-controle de base populacional da arte abstracta
Fundo
tem sido demonstrado que os receptores activados pelo proliferador de peroxissomas (PPAR) têm ligandos fisiológicos e farmacológicos. O objetivo é avaliar a associação entre as tiazolidinedionas (TZDs) ea ocorrência de câncer gástrico.
Métodos
Foi realizado um estudo caso-controle de base populacional. Os dados foram coletados retrospectivamente a partir do Banco de Dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde (NHIRD). Os casos consistiu de todos diabetes mellitus (DM) pacientes com idade de 30 a 99 anos e que teve um primeiro diagnóstico do tempo de câncer gástrico na coorte de estudo. Os controles foram pareados com os casos por idade, sexo e data de índice. O odds ratio ajustado (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC) foram estimados por meio de regressão logística múltipla.
Resultados
Records de 357 cancro gástrico e 1.428 selecionados controles pareados foram incluídos nas análises de risco de câncer gástrico. Um total de 7% ou 9,5% dos casos e 10,8% ou 14,8% dos controles tinham usado qualquer quantidade de pelo menos 2 prescrições para pioglitazona ou rosiglitazona, respectivamente. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, a pioglitazona (OR = 0,93, P >
0,05) e rosiglitazona (OR = 1,21, P >
0,05), não teve associação significativa de diminuição câncer gástrico. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, a pioglitazona (OR = 0,70, P >
0,05) ou rosiglitazona (OR = 0,79, P >
0,05), não tinha nenhuma tendência significativa de diminuição do risco de câncer gástrico com o aumento das doses cumulativas ≥ 260 doses diárias definidas (DDD), respectivamente. Além disso, o ajuste para possíveis fatores de confusão pioglitazona (OR = 0,68, P >
0,05) ou rosiglitazona (OR = 0,74, P >
0,05) não teve tendência significativa de diminuição do risco de câncer gástrico com o aumento das doses cumulativas ≥ 1 ano, respectivamente.
Conclusões
Nossos resultados não mostram evidência para suportar que os derivados de TZD em pacientes com DM reduz ocorrência de câncer gástrico.
receptores activados pelo proliferador Palavras-chave
Peroxissomo tiazolidinedionas gástrica Diabetes caso-controle de câncer mellitus Background
carcinoma gástrico é o segundo câncer mais comum no mundo [1]. O diagnóstico de câncer e diabetes nas mesmas pessoas ocorre mais frequentemente [2]. Numerosos factores podem afectar a associação positiva entre diabetes e câncer. potenciais fatores de risco comuns às duas doenças incluem idade, sexo, atividade física, obesidade, dieta, álcool e tabagismo [3-6]. Numerosos estudos têm sido realizados para pesquisar alvos terapêuticos e fármacos capazes de prevenir e tratar carcinoma gástrico e outras doenças malignas. Evidências de estudos de observação mostra que os agentes hipoglicémicos orais está associada quer com um risco aumentado ou reduzido de cancro [7].
Receptores activados por proliferador de peroxissoma (PPAR) indicam uma família de receptores nucleares que estão relacionados com hormonas da tiróide, a sensibilidade à insulina , diferenciação de adipócitos, e receptores de retinóides [8, 9]. Três subtipos de PPAR, o PPAR-α, β, γ foram identificados. Tem sido demonstrado que o PPAR-γ tem ligandos fisiológicos e farmacológicos [9]. tiazolidinedionas anti-diabéticos (TZDs), tais como pioglitazona e rosiglitazona, pertencem a PPAR-γ sintética, que podem diminuir a resistência à insulina nos tecidos periféricos e hepatócitos, e aumentar a acção de hormonas de insulina [10]. PPAR-γ está implicado como um alvo terapêutico para o cancro putativo em uma variedade de tumores de várias observações sugerem que a estimulação da função de PPAR-γ pode inibir o crescimento celular tumoral e a carcinogénese [11, 12]. Os ligandos de PPAR-γ foram demonstradas para suprimir a propagação destes cancros in vitro [13-16]. Uma categoria bem conhecido dos ligandos é o tiazolidinedionas, que incluem rosiglitazona e 15-desoxi-prostaglandina-J2 (15d-PGJ (2)) [17]. Lu et al. [18] tem relatado anteriormente que a troglitazona suprime cancro do estômago através da activação de PPAR-γ. Tinha sido relatado que o cancro do estômago é suprimida por apoptose de PPAR-γ-ligando-mediada [19].
Konturek et ai. [20] tem mostrado recentemente que o PPAR-γ está implicada na Helicobacter pylori (H. pylori)
relacionados com a carcinogénese gástrica, e que um agonista de PPAR-γ pode ter potencial em um papel terapêutico do cancro. Em contraste com a ligação entre o ligando de PPAR-γ e estudo gástrica carcinoma in vitro, os resultados de outros estudos clínicos permanecem desconhecidos.
Nenhum grande ensaio clínico ou estudo observacional nacionalmente representativa foi realizado para resolver esta questão. Assim, foi realizado um estudo de caso-controle com base no Banco de Dados de Pesquisa Nacional de Seguro de Saúde (NHIRD) em Taiwan. O principal resultado de interesse é avaliar a associação entre TZDs (pioglitazona e rosiglitazona) ea ocorrência de câncer gástrico.
Métodos
fonte de dados
Este estudo de coorte nacional foi baseado em dados do paciente obtidos a partir do National Health Seguro banco de dados (NHID), que é gerido pelo Instituto Nacional de Taiwan Health Research (INDH). O NHID contém dados de cuidados de saúde para 99% da população de Taiwan (aproximadamente 23 milhões de pessoas). Os arquivos de exemplo do NHI, que são estabelecidos e geridos pela INDH, consistem de uso abrangente e informações de inscrição para uma amostra aleatória de 1.000.000 beneficiários do NHI, representando cerca de 5% de todos os inscritos em Taiwan em 2000. A INDH é o único instituto que está autorizada a realizar amostragens de uma parcela representativa de toda a população. Embora as proteções de privacidade são mantidas, os dados de reembolso dos doentes incluídos na amostra foram recuperados e usados ​​para a pesquisa acadêmica após obter a aprovação. O NHID contém informações completas, incluindo dados demográficos, datas de visitas clínicas, códigos de diagnóstico, e detalhes de prescrições. As classificações Internacional de Doenças, revisão 9, Modificação Clínica (ICD-9-CM) foi utilizado para definir doenças durante o período do estudo. Este estudo foi aprovado pelo INDH.
Estudo projeto
Uma abordagem caso-controle é uma alternativa útil para coorte de análise para estudar a exposição dependente do tempo [21]. As estimativas de risco de coorte e análise de caso-controle aninhado deve ser semelhante se fatores de confusão são controlados em ambas as análises. A força do desenho do estudo caso-controle pode ser particularmente útil em casos raros [22].
Estudo pacientes
Diabetes mellitus (DM) pacientes foram identificados por meio de registros de descarga de internamento, ou por 3 ou mais reivindicações ambulatórias com diagnóstico de ICD-9-CM: 250. do NHID, pacientes que tiveram DM, e estavam usando pioglitazona e rosiglitazona entre 1 de Janeiro de 2000 e 31 de dezembro de 2010 foram comparados com pacientes que não foram tratados com pioglitazona ou rosiglitazona DM . Os pacientes que já haviam recebido uma gastrectomia ou vagotomia foram excluídos das análises. Os pacientes com diagnóstico prévio de câncer gástrico ou síndrome de Zollinger-Ellison, e aqueles que tinham menos de 30 anos de idade e mais de 99 anos de idade também foram excluídos. Nós ainda mais excluídos aqueles que tinham uma admissão hospitalar com diagnóstico de descarga de diabetes mellitus insulino-dependente (250.x1 ICD-9-CM, 250.x3) ou recebido um certificado doença catastrófica emitido pelo Departamento de Saúde para Diabetes Tipo 1.
exposição a pioglitazona ou rosiglitazona
Informação sobre todos prescrição TZD foi extraído a partir da base de dados de prescrição INDH. A dose diária definida (DDD) é a dose de manutenção média assumida por dia para fármacos administrados para adultos e utilizados de acordo com as suas principais indicações. Os DDDs recomendadas pela Organização Mundial de Saúde (WHO) [23] foram usadas para quantificar a utilização de TZD. DDD acumulada foi estimada como a soma dos DDDs dispensados ​​de qualquer TZDs (pioglitazona ou rosiglitazona) a partir de 01 de janeiro de 2000 até a data do índice. Os dados recolhidos composto da data de prescrição, dose diária, bem como o número de dias de fornecimento de medicamentos. A principal exposição de interesse foi o uso de pioglitazona ou rosiglitazona, que entrou no mercado de Taiwan, em Junho de 2001 e Março de 2000, respectivamente.
Definição de câncer gástrico
Todos os pacientes com idade entre 30-99 anos na coorte de estudo, com o primeira ocorrência de câncer de estômago ICD-9-CM 150,0-150,9 durante o período de 11 anos, foram incluídas como casos baseados em registros de alta hospitalar. Foram excluídos pacientes com diagnóstico prévio de câncer gástrico. Um diagnóstico de câncer gástrico na confirmação histológica NHID necessário para ser relatado para o registro do Banco de Dados do Paciente Doença catastrófica. Todos os casos potenciais foram validados por uma ligação através do Registro Nacional do Câncer.
Definição do grupo de controle
Um exemplo de conjunto de risco (amostra de controlo daquelas na coorte do estudo original, que permaneceram livres de resultado no momento em que um caso ocorreu) pareados por idade (dentro de 5 anos), sexo, eo número de dias de follow-up, foi usada como controle para a coorte. Para pacientes recém-diagnosticados diabetes tipo 2, caso e controles também foram pareados com base na duração do tratamento antidiabético (dentro de 30 dias) no diagnóstico de câncer. Para os pacientes diabéticos recém-diagnosticados, o esquema que combinava com tempo de seguimento também considerou duração diabética. Para os pacientes prevalentes com duração desconhecida, foram selecionados os controles com o mesmo tempo de seguimento para reduzir o efeito de confusão de duração do diabetes. Até quatro controles foram selecionados para cada paciente [24].
Definição da história úlcera péptica e hemorragia úlcera história
Todas as úlceras pépticas endoscopia-diagnosticados em pacientes com DM anteriores à data do diagnóstico de câncer gástrico, de acordo com o atendimento ambulatorial e registros de descarga de internamento, foram utilizados para a história de úlcera péptica. As úlceras pépticas foram definidos como úlceras gástricas (ICD-9-CM 531), úlceras duodenais (ICD-9-CM 532) e úlceras pépticas inespecíficos (ICD-9-CM 533) após a confirmação endoscópica de 1 de Janeiro de 2000, para o índice encontro. Com base em registros de alta de internação antes da data do diagnóstico de câncer gástrico, úlcera péptica sangramento (após a confirmação endoscópica) foi utilizado como história hemorragia da úlcera. sangramento úlcera péptica foi definida usando códigos ICD-9-CM 531,0, 531,2, 531,4, 531,6, 532,0, 532,2, 532,4, 532,6, 533,0 533,2, 533,4 e 533,6, após a confirmação endoscópica partir de 1 de janeiro de 2000 a data de índice.
definição H. pylori
taxa de erradicação
pacientes colocados na categoria de H. pylori
terapia de erradicação foram definidos como aqueles que receberam terapia tripla ou quádrupla durante o mesmo regime de internamento registro de descarga ou ambulatorial visita de 01 de janeiro de 2000 à data de indexação. A duração da terapia foi de entre 7 e 14 dias. A infecção por H. pylori
é tratado com um regime de múltiplos fármacos que consiste em inibidores da bomba de protões (IBP) ou de histamina do receptor-2 bloqueadores (H 2-bloqueadores), claritromicina ou tetraciclina, amoxicilina ou metronidazol, e, potencialmente, de bismuto. Os PPIs administrados a pacientes que foram avaliados neste estudo foram lansoprazol, esomeprazol, o omeprazol, pantoprazol, rabeprazol e e H 2-bloqueadores foram cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina, e Roxatidine [25].
Definição de comorbidades
comorbidades dos pacientes foram identificados usando registros de alta hospitalar ou por 3 ou mais reivindicações de cuidados ambulatoriais com o diagnóstico de doença arterial coronariana (DAC): ICD-9-CM 410-414, doença vascular cerebral (CVD): CID 9-CM 430-438, doença hepática crônica (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2 e 571.3x, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC): ICD-9-CM 490-492, 494, e 496, doença renal crônica (DRC): ICD-9-CM 580-589, 250,4, 274,1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x, e 794,4, e doença do refluxo gastroesofágico (DRGE): 530,81 ou esofagite erosiva (EE):. 530,11
uso de medicação
Os pacientes foram classificados pelo seu uso de metformina, sulfonilureias, inibidores da glucosidase, meglitinidas, dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), inibidores de insulina, estatinas, bloqueadores do receptor da angiotensina (ARBs),-enzima conversora da angiotensina (ACE) inibidores, aspirina, ciclo-oxigenase-2 (COX-2) inibidores -específica, e não-esteróides anti-inflamatórios (NSAIDs) com, pelo menos, dois prescrição anterior à data índice de diagnóstico do cancro gástrico [26]. análise estatística
Compra de comparação de proporções, χ
foram utilizados 2 estatísticas. Um modelo de regressão logística foi utilizado para estimar a magnitude relativa em relação ao uso de TZD. A exposição foi definida como pacientes que receberam pelo menos 2 prescrições para uma TZD, em qualquer momento entre 1 de Janeiro de 2000 e a data de índice [26]. Na análise, os participantes foram classificados em uma das 2 categorias de exposição TZDs: nonuse, uso passado, e de uso recente. Além disso, dividimos o tempo subproduto pessoa em uso recente (incluindo medicação atual e interrupção da medicação antes do diagnóstico <câncer gástrico; 6 meses), uso passado (interrupção do fármaco para diagnóstico de câncer gástrico ≥ 6 meses), e não-uso . Os participantes foram categorizados em usuários de doses menores que a média (< 260 DDDs) e usuários de doses iguais ou maiores do que a mediana (≥ 260 DDDs). Na dose e análise da resposta duration-, foram calculados os odds ratio (OR) para superior (≥ 260 DDDs) ou inferior (< 260 DDDs), e por duração ≥ 1 ano ou <cumulativo tratamento; 1 ano. O OR e seus intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados utilizando pacientes sem exposição como referência. Todas as análises estatísticas aplicadas no presente estudo foram realizadas usando um pacote estatístico SAS (Sistema SAS para Windows, versão 9.2; SAS Institute, Cary, NC, EUA).
Resultados
Records de 357 cancro gástrico e 1.428 selecionados combinado controles foram incluídos nas análises de risco de câncer gástrico. A Tabela 1 apresenta a distribuição das características demográficas, como idade, sexo, história de úlcera péptica, hemorragia da úlcera história, H. pylori
taxa de erradicação, comorbidades e medicação dos casos de câncer gástrico e controles. Os pacientes tiveram taxas significativamente mais altas da história úlcera péptica e história sangramento úlcera. Não foi encontrada diferença significativa entre os pacientes e os controles para o H. pylori
erradicação rate.Table 1 Características, comorbidades e uso de medicamentos entre os casos e controles
Variáveis ​​
Cases
<
br> Controles
valor
P
N = 357
%
N = 1.428
%
Idade na DM
0,483
30-60
69
15,90
300
17,28
≥60
288
66,36
1.128
64,98
Sex
1.000
Masculino
215
49,54
568
32.72
Feminino
142
32.72
860
49,54
história úlcera péptica
172
39.63
334
19,24 Art < 0,001
úlcera história sangramento
61
14,06
156
8,99
< 0,001
taxa de erradicação HP
33
7,60
139
8,01
0,779
comorbidades
CAD
120
27,65
603
34.74
0,003
CVD
84
19,35
466
26,84 Art < 0,001
CLD
78
17,97
337
19.41
0,484
DPOC
98
22,58
465
26,79
0,063
CKD
77
17,74
431
24.83
0,001
GERD ou EE
21
4,84
91
5,24
0,733
Medicamentos
pioglitazona
25
5,76
154
8,87
0,033
rosiglitazona
34
7,83
211
12.15
0,010
metformina
236
54,38
990
57,03
0,241
Sulfoniluréia
256
58,99
1.022
58,87
0,958
glucosidase inibidores
36
8,29
293
16.88 Art < 0,001
Meglitinides (glinidas)
35
8,06
241
13,88 Art < 0,001
DPP-4 inibidores
1
0,23
85
4,90 Art < 0,001
insulina
37
8,53
265
15,26 Art < 0,001
estatinas
86
19,82
531
30.59 Art < 0,001
ARBs
88
20,28
534
30,76 Art < 0,001 inibidores da ECA

126
29,03
560
32,26
0,173
aspirina
118
27,19
610
35,14 Art < 0,001
COX 2 inibidores
27
6,22
189
10,89
0,003
NSAIDs
74
17.05
432
24,88
< 0,001
DM
diabetes mellitus, HP Helicobacter pylori, CAD
doença arterial coronariana, CVD
doença vascular cerebral, CLD
doença hepática crónica, doença obstrutiva crónica COPD
pulmonar, CKD
crônica doença renal, GERD
doença do refluxo gastroesofágico, EE
esofagite erosiva, DPP-4 inibidores da dipeptidil peptidase 4
inibidores, ARBs
bloqueadores dos receptores da angiotensina, inibidores da ECA
inibidores da enzima conversora da angiotensina, COX -2 inibidores da ciclo-oxigenase-2
inibidores específicos, NSAIDs
não-esteróides anti-inflamatórios. N
número.
A relação entre o uso de TZD e cancro gástrico é mostrado nas Tabelas 2 e 3. Um total de 7% dos pacientes e 10,8% dos controlos tinham usado, pelo menos, 2 prescrições para a pioglitazona, como mostrado na Tabela 2. Qualquer utilização de pioglitazona (OR = 0,62, P < 0,05) foi associada com um material em bruto para diminuição ou cancro gástrico. No entanto, após o ajuste para possíveis fatores de confusão (incluindo idade, sexo, história úlcera péptica, úlcera história sangramento, H. pylori
taxa de erradicação, comorbidades e medicação), qualquer uso de pioglitazona (OR = 0,93, P >
0,05) não teve associação significativa com a diminuição do câncer gástrico. Quando o uso de pioglitazona foi categorizado por dose cumulativa, o OR bruto foi de 0,77 (P >
0,05) para o grupo com o uso <cumulativo pioglitazona; 260 DDDs, e foi de 0,49 (P < 0,05) para o grupo com pioglitazona cumulativo uso ≥ 260 DDDs, em comparação com a não utilização. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, nenhuma tendência significativa foi observada para diminuir o risco de câncer gástrico com o aumento das doses cumulativas ≥ 260 DDDs (OR = 0,70, P >
0,05). Quando o uso de pioglitazona foi categorizado por duração cumulativa, o OR bruto foi de 0,73 (P >
0,05) para o grupo com o uso <cumulativo pioglitazona; 1 ano, e foi de 0,47 (P < 0,05) para o grupo com pioglitazona cumulativo usar ≥1 ano, em comparação com a não utilização. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, nenhuma tendência significativa foi observada para diminuir o risco de câncer gástrico com o aumento da duração cumulativa ≥1 ano (OR = 0,68, P >
0,05), como mostra a Tabela 2.Table 2 Associações entre o uso de pioglitazona e o risco de câncer gástrico em um estudo de caso-controle de base populacional
Variáveis ​​
pioglitazona
Cases

Controls
bruto ou

† Ajustado OU
‡ OR ajustado
N = 357
%
N = 1.428
%

Não uso
332
93,0
1.274
89,2
1,00
1,00
1,00
Qualquer uso
25
7,0
154
10,8
0,62 *
0,65 *
0,93 Use recentes
11
3.1
75
5,3
0,56 *
0,54
0,70 Use passado
14
3,9
79
5,5
0,68 *
0,77
1,28
dose cumulativa Art < 260 DDDs
15
4.2
75
5,3
0,77
0,78
1,19
≥ 260 DDDs
10
2,8
79
5.5
0,49 *
0,52
0,70
duração cumulativa Art < 1 ano
17
4,8
89
6,2
0,73
0,74
1,14
≥ 1 ano
8
2.2
65
4.6
0,47 *
0,51
0,68
†:. multivariada modelo ajustado para idade, sexo, história úlcera péptica, úlcera história sangramento, Helicobacter pylori
taxa de erradicação e comorbidades
‡:.. modelo multivariada ajustada para idade, sexo, história úlcera péptica, úlcera história sangramento, Helicobacter pylori
taxa de erradicação, comorbidades e medicações
OU
odds ratio, N
número
* P < 0.05.
Tabela 3 associações entre o uso de rosiglitazona e risco de câncer gástrico em um estudo de caso-controle de base populacional
Variáveis ​​
Rosiglitazona
Cases
Controles
bruto ou
† Ajustado OU
‡ OR ajustado
N
= 357
%
N = 1.428
%
Não uso
323
90,5
1.217
85,2
1,00
1,00
1,00
Qualquer uso
34
9,5
211
14,8
0,61 *
0,75
1,21
uso recente
10
2,8
25
1,8
1,51
1,50
1,88 Use passado
24
6,7
186
13,0
0,49 *
0,62 *
0,93
dose cumulativa Art < 260 DDDs
23
6,4
94
6,6
0,92
1,14
1,69
≥ 260 DDDs
11
3.1
117
8.2
0,35 *
0,44 *
0,79
duração cumulativa Art < 1 ano
26
7,3
116
8,1
0,85
1,04
1,56
≥ 1 ano
8
2.2
95
6,7
0,32 *
0,40 *
0,74
†:. modelo multivariada ajustada para idade, sexo, história úlcera péptica, úlcera história sangramento, Helicobacter pylori
taxa de erradicação e comorbidades
‡: modelo multivariada ajustada para idade, sexo, história úlcera péptica, úlcera história sangramento, Helicobacter pylori
taxa de erradicação, co-morbidades e medicamentos
OU
odds ratio, N
número * P < . 0,05
Um total de 9,5% dos pacientes e 14,8% dos controlos tinham usado alguma quantidade de pelo menos 2 prescrições para a rosiglitazona, como mostrado na Tabela 3. Qualquer utilização de rosiglitazona (OR = 0,61, P < 0,05) estava associado com um material em bruto para diminuição ou cancro gástrico. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, qualquer utilização da rosiglitazona (OR = 1,21, P >
0,05) não teve associação significativa com a diminuição do câncer gástrico. Quando o uso de rosiglitazona foi categorizada por dose cumulativa, o OR bruto foi de 0,92 (P >
0,05) para o grupo com o uso <cumulativo rosiglitazona; 260 DDDs, e foi de 0,35 (P < 0,05) para o grupo com rosiglitazona cumulativo uso ≥ 260 DDDs, em comparação com a não utilização. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, nenhuma tendência significativa foi observada para diminuir o risco de câncer gástrico com o aumento das doses cumulativas ≥ 260 DDDs (OR = 0,79, P >
0,05). Quando o uso de rosiglitazona foi categorizada por duração cumulativa, o OR bruto foi de 0,85 (P >
0,05) para o grupo com o uso <cumulativo rosiglitazona; 1 ano, e foi de 0,32 (P < 0,05) para o grupo com rosiglitazona cumulativo usar ≥ 1 ano, em comparação com a não utilização. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão nenhuma tendência significativa de diminuição do risco de câncer gástrico foi observado com o aumento da duração total ≥ 1 ano (OR = 0,74, P >
0,05), como mostra a Tabela 3. Discussão

Nossa presente estudo é o primeiro estudo clínico epidemiológico para determinar se TZDs ter um efeito protetor contra o câncer gástrico. Os resultados demonstraram uma associação nula entre o efeito de TZDs e câncer gástrico em pacientes diabéticos em Taiwan.
Em nossa análise, nem uso recente, nem uso passado afetou a associação com o risco geral de câncer gástrico. No entanto, o aumento significa doses diárias de ≥ pioglitazona 260 DDDs (OR = 0,70, P > 0,05) e ≥ rosiglitazona 260 DDDs (OR = 0,79, P > 0,05) foram associados a um menor risco de câncer gástrico após ajustar fatores de confusão, tais como tal, como idade, sexo, história úlcera péptica, úlcera história sangramento, H. pylori
taxa de erradicação, comorbidades e medicações, o que indica um efeito protetor da ocorrência de câncer gástrico com maiores TZDs dosagens, mas esta não atingiu significância estatística . Uma tendência semelhante foi observado quando a duração cumulativa ≥ 1 ano em pioglitazona (OR = 0,47 P < 0,05) e a rosiglitazona (OR = 0,32 P < 0,05) foram associados com um menor risco de cancro gástrico. No entanto, a redução do risco substancialmente diminuída quando o ajuste para fatores de confusão; a significância estatística desapareceu. Isso não é consistente com estudos anteriores in vitro sobre TZDs, que mostraram antiproliferação e prodifferentiation efeitos [19, 27, 28].
Em relatórios anteriores sobre a associação entre o uso de TZD e câncer gástrico in vitro ou in vivo estudos conduzidos por Leung et ai. [27], o efeito supressivo do crescimento de doses elevadas de PGJ2 (10 uM) e ciglitazona (20 uM) foram acompanhadas pela indução de apoptose com um aumento modesto na fragmentação de DNA. ligandos de PPAR-gama suprimida tanto in vitro e in vivo o crescimento de cancro gástrico, e pode desempenhar um papel crucial na terapia e prevenção [18, 27] cancro. Estes resultados também mostraram uma redução dependente da dose na COX-2 de expressão de ARNm após o tratamento com o ligando de PPAR-γ. Em nosso estudo, foi utilizada uma dose cumulativa (≥ 260 DDDs) e duração (≥ 1 ano) para avaliar o efeito da pioglitazona ou rosiglitazona sobre a ocorrência de câncer gástrico em um estudo clínico epidemiológico, mas mostrou uma associação nula entre TZDs ea ocorrência do cancro gástrico.
PPAR-γ é um factor de transcrição dependente do ligando envolvido em vários processos, incluindo a inflamação e a carcinogénese. Vários mecanismos potenciais foram propostos e investigados. A base para utilização terapêutica como fármacos anti-diabéticos é porque a activação de PPAR-γ conduz para melhorar a sensibilidade à insulina e de glicose no soro inferior durante a hiperglicemia. PPAR-γ, em combinação com ligandos de PPAR-γ reduz os efeitos da interleucina-1 (IL-1), IL-6 e factor de necrose tumoral-α (TNF-α) [29]. Num estudo in vitro, PPAR-y resulta na regulação negativa da expressão de citoquinas pró-inflamatórias e inibição do crescimento de células de tumor [9]. Tem sido sugerido que os ligandos de PPAR são úteis como fármacos anti-inflamatórios para doenças inflamatórias. Os efeitos antineoplásicos são mediados por várias vias, incluindo a supressão da COX-2, a inibição das células-B anti-apoptótico linfoma-2 (BCL-2) /Bcl-extra-grande família e ciclina (Bcl-XL) E1, e a activação de p53 [27]. Esta activação do ligando de PPAR pode suprimir a actividade de NF-kB [30]. Os resultados do nosso estudo não são consistentes com o mecanismo biológico assumido de TZDs, embora como o mecanismo de uso TZD pode diminuir o risco de câncer gástrico não é bem compreendida ou verificado.
Konturek et al. e Słomiany et ai. confirmou uma ligação directa entre a H. pylori
pacientes com infecção gástrica câncer e sobre-expressão de PPAR-γ e citocinas pró-inflamatórias na mucosa gástrica infectada tais [20, 31]. Gupta et ai. [32] mostrou que os ligandos de PPAR-gama atenuou significativamente H. pylori
apoptose induzida; este efeito foi revertido pela co-tratamento com um antagonista de PPAR-γ específica. A infecção por H. pylori
é susceptível de se tornar o primeiro alvo nas estratégias de prevenção, particularmente em países de alto risco de câncer gástrico [33], tais como Taiwan. Em nosso estudo, nós ajustamos os potenciais fatores de confusão, como o H. pylori
taxa de erradicação, história úlcera péptica, e história hemorragia da úlcera, para determinar a associação de TZDs ea ocorrência de câncer gástrico. Nós também controlados outros fatores de confusão, incluem comorbidades como CAD, CVD, CLD, DPOC, CKD, RGE, e EE e medicamentos, tais como a metformina, sulfonilureia, inibidores da glicosidase, meglitinidas, DPP-4 inibidores, insulina, estatinas, ARBs , inibidores da ECA, aspirina, inibidores específicos da COX-2 NSAIDs, e para minimizar as limitações dos estudos caso-controle.
um dos pontos fortes do nosso estudo é o uso de uma base de dados informatizada, que é baseada na população, e é altamente representativo. TZDs estão disponíveis somente por prescrição. Como os dados TZD de uso foram obtidos a partir de uma base de dados históricos que recolheu todas as informações de prescrição antes da data do diagnóstico de câncer gástrico, o viés de memória para uso TZDs foi evitado. Em segundo lugar, a exposição primário de interesse foi o uso de pioglitazona ou rosiglitazona, que entrou no mercado de Taiwan, em Junho de 2001 e Março de 2000, respectivamente, e é coberto dentro do nosso paciente inscrição na base de dados.
O cuidado deve ser tomado em extrapolar os nossos resultados para outras populações. Algumas limitações do nosso estudo existir. Em primeiro lugar, nós não obter o H. pylori
status e também não tinha informações sobre se os pacientes já recebeu a erradicação do H. pylori
antes de 1997. H. pylori
está associada ao desenvolvimento de câncer gástrico, e erradicação de H. pylori início
pode reduzir o risco de cancro gástrico [34]. Portanto, nós ajustamos fatores de confusão, como o H. pylori
taxa de erradicação, para minimizar essas limitações. Em segundo lugar, a falta de dados de aderência aos medicamentos paciente foi observado no banco de dados para pacientes com DM usando pioglitazona ou rosiglitazona; portanto, os efeitos da droga podem ter sido superestimados. Em terceiro lugar, nós não obter os fatores de risco de estilo de vida, como tabagismo, obesidade, atividade física, ou história familiar de câncer gástrico, o que pode afetar a associação de DM para câncer gástrico. Em quarto lugar, a associação de TZDs para câncer gástrico poderia ser confundida pela gravidade da DM e os níveis de controle de glicose dos pacientes; no entanto, não tínhamos esses dados. Nós não poderíamos examinar se TZDs teve um melhor efeito de redução de glicose em comparação com TZD não utilização. Em quinto lugar, nós não têm o estatuto socioeconómico dos nossos pacientes. No entanto, confundindo pelo status socioeconômico é mínimo porque o sistema de NHI em Taiwan tem cobertura abrangente, e permite que os pacientes para visitar qualquer clínica ou hospital livremente, sem prescrição de um clínico geral. Pessoas em Taiwan tem poucas barreiras para serviços médicos em termos de acessibilidade e de custo [35]. Em sexto lugar, porque as de um número relativamente pequeno de casos;

• -Regulação de CLDN1 no câncer gástrico está correlacionada com a sobrevivência reduzida
• O efeito prognóstico da etnia para câncer gástrico e esofágico: a experiência de base populacional em British Columbia, Canadá