Association of tiazolidindioner med magekreft i type 2 diabetes mellitus: en populasjonsbasert case-control studie

Association of tiazolidindioner med magekreft i type 2 diabetes mellitus: en populasjonsbasert case-control studie
Abstract
Bakgrunn
Det har blitt vist at peroksisomproliferatoraktiverende aktiverte reseptorer (PPAR) har fysiologiske og farmakologiske ligander. Målet er å vurdere sammenhengen mellom tiazolidindioner (TZDs) og forekomst av magekreft.
Metoder
Vi gjennomførte en populasjonsbasert nested case-control studie. Data ble retrospektivt hentet fra National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD). Sakene besto av all diabetes mellitus (DM) pasienter i alderen 30 til 99 år, og som hadde en første gang diagnosen magekreft i studiekohorten. Kontrollene ble matchet i saker etter alder, kjønn, og indeksen dato. Den justerte odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) ble estimert ved hjelp av multippel logistisk regresjon.
Resultater
Records fra 357 magekreft og 1428 valgte matchet kontroller ble inkludert i analysene av magekreft risiko. Totalt 7% eller 9,5% av tilfellene, og 10,8% eller 14,8% av kontrollene hadde brukt noen mengde av minst 2 resepter for pioglitazon eller rosiglitazon, henholdsvis. Etter å ha justert for mulige confounders, pioglitazon (OR = 0,93, P >
0,05) og rosiglitazon (OR = 1,21, P >
0,05), hadde ingen signifikant sammenheng synkende magekreft. Etter å ha justert for mulige confounders, pioglitazon (OR = 0,70, P >
0,05) eller rosiglitazon (OR = 0,79, P >
0,05), hadde ingen signifikant trend mot å redusere magekreft risiko med økende kumulative doser ≥ 260 definerte døgndoser (DDD), henholdsvis. Videre justering for mulig confounders pioglitazon (OR = 0,68, P >
0,05) eller rosiglitazon (OR = 0,74, P >
0,05) hadde ingen signifikant trend mot å redusere magekreft risiko med økende kumulative doser ≥ 1 år, henholdsvis.
Konklusjoner
Våre resultater ikke viser tegn til å støtte at TZD derivater i DM pasienter reduserer magekreft forekomst.
nøkkelord
peroksisomproliferatoraktiverende aktivert reseptorer Tiazolidindioner mage~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP Case-control Diabetes mellitus bakgrunn
Gastric kreft~~POS=HEADCOMP er den nest vanligste kreftformen i verden [1]. Diagnostisering av kreft og diabetes i de samme menneskene forekommer oftere [2]. Mange faktorer kan påvirke den positive sammenhengen mellom diabetes og kreft. Potensielle risikofaktorer som er felles for begge sykdommene inkluderer alder, kjønn, fysisk aktivitet, overvekt, kosthold, alkohol og røyking [3-6]. Tallrike studier har blitt utført for å undersøke terapeutiske mål og medisiner som kan forebygge og behandle magekreft og andre kreftformer. Bevis fra observasjonsstudier viser at perorale antidiabetika er forbundet med enten økt eller redusert risiko for kreft [7].
Peroksisomproliferatoraktiverende aktivert reseptorer (PPAR) indikerer en familie av kjernereseptorer som er knyttet til skjoldbrusk hormoner, insulin sensitivitet , adipocyttdifferensiering, og retinoid-reseptorer [8, 9]. Tre PPAR subtyper, PPAR-α, β, γ har blitt identifisert. Det er blitt vist at PPAR-γ har fysiologiske og farmakologiske ligander [9]. Antidiabetiske tiazolidindioner (TZDs), for eksempel pioglitazon og rosiglitazon, hører til syntetisk PPAR-γ, noe som kan redusere insulinresistensen i perifert vev og hepatocytter, og øke virkningen av insulin hormoner [10]. PPAR-γ er implisert som en antatt terapeutisk mål for kreft i en rekke tumorer som flere observasjoner antyder at stimulering av PPAR-γ funksjon kan hemme carcinogenese og tumorcellevekst [11, 12]. Ligander av PPAR-γ har vist seg å undertrykke forplantningen av disse kreftformene in vitro [13-16]. En velkjent kategori av ligander er TZDs, som omfatter rosiglitazon og 15-deoksy-prostaglandin-J2 (15d-PGJ (2)) [17]. Lu et al. [18] har tidligere rapportert at troglitazon undertrykker magekreft gjennom aktivering av PPAR-γ. Det hadde blitt rapportert at magekreft er undertrykt av PPAR-γ-ligand-mediert apoptose [19].
Konturek et al. [20] har nylig vist at PPAR-γ er implisert i Helicobacter pylori (H. pylori)
-relaterte gastrisk karsinogenese, og at en PPAR-agonist γ kan ha potensial i en terapeutisk rolle kreft. I motsetning til koblingen mellom PPAR-γ ligand og mage carcinoma in vitro studie, resultater fra andre kliniske studier er fortsatt ukjent.
Ingen stor klinisk studie eller nasjonalt representativt observasjonsstudie har blitt gjennomført for å løse dette problemet. Derfor gjennomførte vi en nøstet pasient-kontroll studie basert på National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD) i Taiwan. Det viktigste resultatet av interesse er å vurdere sammenhengen mellom TZDs (pioglitazon og rosiglitazon) og forekomst av magekreft.
Metoder
Datakilde
Denne landsomfattende kohortstudie var basert på pasientdata innhentet fra National Health forsikring Database (NHID), som forvaltes av Taiwan National Health Research Institute (NHRI). Den NHID inneholder data fra helsevesenet for 99% av befolkningen i Taiwan (ca 23 millioner mennesker). De Nhi eksempelfiler som er opprettet og administreres av NHRI, består av omfattende bruk og påmelding informasjon for en tilfeldig valgt utvalg av 1.000.000 NHI begunstigede, tilsvarende ca 5% av alle enrollees i Taiwan i 2000. NHRI er det eneste instituttet som er godkjent for å utføre prøvetakinger av en representativ andel av hele befolkningen. Selv om beskyttelse av personvernet ivaretas, ble refusjon data for samplede pasienter hentes og brukes for akademisk forskning etter å ha innhentet godkjenning. Den NHID inneholder omfattende informasjon, inkludert demografiske data, datoene for kliniske besøk, diagnosekoder, og detaljer av resepter. Den internasjonale klassifiseringer av sykdommer, Revision 9, Clinical Modification (ICD-9-CM) ble anvendt for å definere sykdommer i løpet av denne studien. Denne studien har blitt godkjent av NHRI.
Studer design
A nested case-control tilnærming er et nyttig alternativ til kohortanalyse å studere tidsavhengig eksponering [21]. Risiko estimater fra årsklasse og nestet case-control analysen bør være lik hvis konfunderende faktorer styres i begge analysene. Styrken i nøstet pasient-kontroll-studie design kan være spesielt nyttig i sjeldne tilfeller [22].
Studer pasienter
Diabetes mellitus (DM) pasienter ble identifisert ved hjelp innleggelse utslipp poster, eller ved 3 eller flere ambulerende omsorg krav med diagnosen ICD-9-CM: 250. fra NHID, pasienter som hadde DM, og brukte pioglitazon og rosiglitazon mellom 1 januar 2000 og 31. desember, ble 2010 sammenlignet med DM pasienter som ikke ble behandlet med pioglitazon eller rosiglitazon . Pasienter som hadde fått en gastrektomi eller vagotomy ble ekskludert fra analysene. Pasienter med en tidligere diagnose av magekreft eller Zollinger-Ellison syndrom, og de som var mindre enn 30 år gammel, og mer enn 99 år gammel ble også ekskludert. Vi ytterligere ekskludert de som hadde en sykehusinnleggelse med et utslipp diagnosen insulinavhengig diabetes mellitus (ICD-9-CM 250.x1, 250.x3) eller fikk en katastrofal sykdom sertifikat utstedt av Department of Health for type 1 diabetes.
eksponering for pioglitazon eller rosiglitazon
Informasjon om alle TZDs resept ble hentet fra NHRI resept database. Den definerte døgndose (DDD) er antatt gjennomsnittlig vedlikeholdsdose per dag for legemidler som administreres til voksne, og brukes i henhold til deres viktigste indikasjoner. DDD er anbefalt av Verdens helseorganisasjon (WHO) [23] ble brukt til å kvantifisere bruken av TZDs. Akkumulert DDD ble beregnet som summen av utlevert DDD av alle TZDs (pioglitazon eller rosiglitazon) fra 1. januar 2000 til indeksen dato. De innsamlede data består datoen resept, daglig dosering, og antall dager med forsyningen av narkotika. Hoved eksponering av interesse var bruken av pioglitazon eller rosiglitazon, som trådte Taiwans markedet i juni 2001 og mars 2000, henholdsvis.
Definisjon av magekreft
Alle pasienter i alderen 30-99 år i studien årsklasse, med første forekomst av magekreft ICD-9-CM 150,0 til 150,9 i løpet av 11-årsperioden ble inkludert som saker basert på innleggelse utslipps poster. Pasienter med en tidligere diagnose av magekreft ble ekskludert. En diagnose av magekreft i NHID nødvendig histologisk bekreftelse skal rapporteres til registeret av katastrofal sykdom Pasient Database. Alle potensielle saker ble validert av en kobling gjennom National Kreftregisteret.
Definisjon av kontrollgruppen, En risiko satt prøve (kontrollprøve fra de i den opprinnelige studien kohorten som forble fri for utfallet på den tiden når en sak skjedde) matchet etter alder (innen 5 år), kjønn og antall dager med oppfølging, ble brukt som kontroller for kohorten. For nydiagnostiserte type 2 diabetes pasienter, fall og kontroller ble også matchet basert på antidiabetiske behandlingsvarighet (innen 30 dager) ved kreftdiagnose. For nydiagnostiserte diabetikere ble ordningen som matchet oppfølging varighet vurderes også diabetiker varighet. For utbredte pasienter med ukjent varighet, valgte vi styrer med samme oppfølging varighet for å redusere konfunderende effekten av diabetes varighet. Opptil fire kontroller ble valgt for hver pasient [24].
Definisjon av magesår historie og sår blødning historie
Alle endoskopisk-diagnostisert magesår i DM pasienter før datoen for magekreft diagnose, ifølge ambulerende omsorg og innleggelse utslipps poster, ble brukt for magesår historie. Magesår ble definert som magesår (ICD-9-CM 531), duodenal magesår (ICD-9-CM 532), og uspesifikke magesår (ICD-9-CM 533) Følgende endoskopisk bekreftelse fra 1. januar 2000 til indeksen dato. Basert på innleggelse utslipp poster før datoen for magekreft diagnose, ble magesår blødning (etter endoskopisk bekreftelse) brukes som sår blødning historie. Magesår blødninger ble definert ved hjelp av ICD-9-CM koder 531.0, 531,2, 531,4, 531.6, 532.0, 532.2, 532,4, 532,6, 533,0 533.2, 533.4 og 533.6 følgende endoskopisk bekreftelse fra 1. januar 2000 til indeksen dato.
Definisjon H. pylori
eradikasjonsrate
Pasientene er lagt inn i kategorien av H. pylori
eradikasjonsbehandling ble definert som de som fikk trippel eller firemannsrom behandling under samme innleggelse utslippet rekord eller poliklinisk besøk fra 1 januar 2000 til indeksen dato. Behandlingsvarigheten var mellom 7 og 14 dager. H. pylori
infeksjonen er behandlet med multidrug diett som består av protonpumpehemmere (PPIs) eller histamin reseptor-2 blokkere (H 2-blokkere), klaritromycin eller tetracyclin, amoxicillin eller metronidazol, og potensielt vismut. De PPIs administrert til pasienter som ble undersøkt i denne studien var lansoprazol, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, og rabeprazol og H 2-blokkere var cimetidin, famotidin, nizatidine, ranitidin, og Roxatidine [25].
Definisjon av komorbiditet
Pasient komorbiditet ble identifisert ved hjelp innleggelse utslipps poster eller ved 3 eller flere ambulerende omsorg krav med diagnostisering av koronarsykdom (CAD): ICD-9-CM 410-414, cerebral vaskulær sykdom (CVD): ICD 9-CM 430-438, kronisk leversykdom (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2, og 571.3x, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS): ICD-9-CM 490-492, 494, og 496, kronisk nyresykdom (CKD): ICD-9-CM 580-589, 250,4, 274,1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x, og 794,4, og gastroøsofageal reflukssykdom (GERD): 530,81 eller erosiv øsofagitt (EE). 530,11
bruk av medisiner
Pasientene ble inndelt etter deres bruk av metformin, sulfonylurea, glukosidaseinhibitorer, meglitinider, dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) hemmere, insulin, statiner, angiotensin reseptorblokkere (ARB), angiotensin-converting enzyme (ACE) hemmere, acetylsalisylsyre, cyklooksygenase-2 (COX-2)-spesifikke hemmere, og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) med minst to resept før indeksen datoen for magekreft diagnose [26].
Statistisk analyse
for sammenligninger av proporsjoner, χ
2 statistikk ble brukt. En betinget logistisk regresjonsmodell ble brukt for å estimere den relative størrelse i forhold til bruk av TZDs. Eksponering ble definert som pasienter som fikk minst 2 resepter for en TZD når som helst mellom 1 januar 2000 og indeksen dato [26]. I analysen ble deltakerne kategorisert i en av to TZDs eksponeringskategorier: nonuse, tidligere bruk, og senere bruk. Videre har vi delt den person-tid-produktet i nylig bruk (inkludert nåværende medisinering og seponering av medisiner før magekreftdiagnose < 6 måneder), tidligere bruk (seponering til magekreft diagnose ≥ 6 måneder), og ikke-bruk . Deltakerne ble kategorisert i brukere av doser mindre enn medianen (< 260 DDD) og brukere av doser lik eller større enn medianen (≥ 260 DDD). I dose- og Varighet responsanalyse, vi beregnet odds ratio (OR) for høyere (≥ 260 DDD) eller lavere (< 260 DDD), og for kumulativ behandlingsvarighet ≥ 1 år eller < 1 år. OR og deres 95% konfidensintervall (KI) ble beregnet ved hjelp av pasienter med ingen eksponering som referanse. Alle statistiske analyser er gjennomført i denne studien ble utført ved hjelp av en SAS statistikkpakke (SAS System for Windows, versjon 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultater
Records fra 357 magekreft og 1428 valgte matchet kontroller ble inkludert i analysene av magekreft risiko. Tabell 1 viser fordelingen av demografiske kjennetegn, som alder, kjønn, magesår historie, sår blødning historie, H. pylori
utryddelse rate, komorbiditet, og medisinering av mage krefttilfeller og kontroller. Pasientene hadde signifikant høyere forekomst av magesår historie og sår blødning historie. Ingen signifikant forskjell mellom pasienter og kontrollene ble funnet for H. pylori
utrydding rate.Table 1 Kjennetegn, komorbiditet, og medikamentbruk blant sakene og kontroller
variabler Book Cases

Controls
P-verdi
N = 357
%
N = 1428
%
Age på DM
0,483
30-60
69
15.90
300
17.28
≥60
288
66,36
1128
64,98
Sex
1,000
Mann fra 215
49.54
568
32.72
Kvinne
142
32.72
860
49.54
magesår historie
172
39.63
334
19,24
< 0,001
sår blødning historie
61
14,06
156
8.99
< 0,001
HP eradikasjonsrate
33
7,60
139
8,01
0,779
komorbiditet
CAD
120
27,65
603
34,74
0,003
CVD
84
19.35
466
26.84
< 0,001
CLD
78
17,97
337
19.41
0,484
KOLS
98
22.58
465
26,79
0,063
CKD
77
17,74
431
24.83
0,001
GERD eller EE
21
4,84
91
5,24
0,733
Medisiner
Pioglitazon
25
5,76
154
8,87
0,033
Rosiglitazon
34
7,83
211
12.15
0,010
Metformin
236
54.38
990 <.no> 57.03
0,241
sulfonylurea
256
58.99
1022
58.87
0,958
glukosidaseinhibitorer 36
8.29
293
16.88
< 0,001
meglitinider (Glinides)
35
8.06
241
13.88
< 0,001
DPP-4-hemmere
1
0,23
85
4,90
< 0,001
Insulin
37
8,53
265
15.26
< 0,001
Statiner
86
19.82
531
30.59
< 0,001
ARB
88
20.28
534
30,76
< 0,001
ACE-hemmere
126
29.03
560
32.26
0,173
Aspirin
118
27.19
610
35.14
< 0,001
COX 2 hemmere
27
6.22
189
10.89
0,003
NSAIDs
74
17,05
432
24.88
< 0,001
DM
diabetes mellitus, HP Helicobacter pylori, CAD
koronarsykdom,
CVD cerebral vaskulær sykdom,
CLD kronisk leversykdom, KOLS
kronisk obstruktiv lungesykdom, CKD
kronisk nyresykdom,
GERD gastroøsofageal reflukssykdom, EE
erosiv øsofagitt, DPP-4 hemmere
dipeptidylpeptidase 4-hemmere, ARB
angiotensin reseptorblokkere, ACE-hemmere
ACE-hemmere, COX -2-hemmere
cyklooksygenase-2 spesifikke hemmere, NSAIDs
ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. N
nummer.
Forholdet mellom bruk av TZDs og magekreft er vist i tabellene 2 og 3. En total på 7% av pasientene og 10,8% av kontrollene hadde brukt minst 2 resepter for pioglitazon, som vist i Tabell 2. Enhver bruk av pioglitazon (OR = 0,62, P < 0,05) var assosiert med en redusert råolje OR for magekreft. Men etter å ha justert for mulige confounders (inkludert alder, kjønn, magesår historie, sår blødning historie, H. pylori
utryddelse rate, komorbiditet, og medisiner), noe bruk av pioglitazon (OR = 0,93, P >
0,05) hadde ingen signifikant sammenheng med synkende magekreft. Når pioglitazon bruk ble kategorisert etter kumulativ dose, den rå OR 0,77 (P >
0,05) for gruppen med kumulative pioglitazon bruk < 260 DDD, og ​​var 0,49 (P < 0,05) for gruppen med kumulative pioglitazon bruk ≥ 260 DDD, sammenlignet med ikke-bruk. Etter å ha justert for mulige confounders, ble ingen signifikant trend observert mot minkmagekreft risiko med økende kumulative doser ≥ 260 DDD (OR = 0,70, P >
0,05). Når pioglitazon bruk ble kategorisert etter kumulativ varighet, den rå OR var 0,73 (P >
0,05) for gruppen med kumulative pioglitazon bruk < 1 år, og var 0,47 (P < 0,05) for gruppen med kumulative pioglitazon bruke ≥1 år, sammenlignet med ikke-bruk. Etter å ha justert for mulige confounders, ble ingen signifikant trend observert mot minkmagekreft risiko med økende kumulative varighet ≥1 år (OR = 0,68, P >
0,05), som vist i Tabell 2.Table 2 Foreninger mellom pioglitazon bruk og magekreft risiko i en populasjonsbasert nested case-control studie
variabler
Pioglitazon
Cases Book Controls
Crude OR

† Justert OR
‡ Justert OR
N = 357
%
N = 1428
%

nonuse
332
93,0
1274
89,2
1.00
1.00
1.00
All bruk
25
7,0
154
10,8
0,62 *
0,65 *
0,93
Nyere bruk
11
3,1
75
5,3
0,56 *
0,54
0,70
Past bruk
14
3,9
79
5,5
0,68 *
0,77
1,28
Akkumulert dose
< 260 DDD
15
4,2
75
5,3
0,77
0.78
1.19
≥ 260 DDD
10
2,8
79
5,5
0,49 *
0,52
0,70
Akkumulert varighet
< 1 år
17
4,8
89
6,2
0,73
0,74
1.14
≥ 1 år
8
2,2
65
4,6
0,47 *
0,51
0,68
†. multivariat modell justert for alder, kjønn, magesår historie, sår blødning historie, Helicobacter pylori
utrydding rente, og andre samtidige sykdommer
‡:.. multivariat modell justert for alder, kjønn, magesår historie, sår blødning historie, Helicobacter pylori
utryddelse rate, komorbiditet, og medisiner
OR
odds ratio, N
nummer
* P < 0.05.
Tabell 3 Foreninger mellom rosiglitazon bruk og magekreft risiko i en populasjonsbasert nested case-control studie
Variabler
Rosiglitazon
Cases
Controls
Crude OR
† Justert OR
‡ Justert OR
N = 357
%
N = 1428
%
nonuse
323
90,5
1217
85,2
1.00
1.00
1.00
All bruk
34
9,5
211
14,8
0,61 *
0,75
1.21
Nyere bruk
10
2,8
25
1,8
1,51
1,50
1.88
Past bruk
24
6,7
186
13,0
0,49 *
0,62 *
0,93
Akkumulert dosering
< 260 DDD
23
6,4
94
6,6
0,92
1.14
1.69
≥ 260 DDD
11
3,1
117
8,2
0,35 *
0,44 *
0,79
Akkumulert varighet
< 1 år
26
7,3
116
8,1
0,85
1,04
1.56
≥ 1 år
8
2,2
95
6,7
0,32 *
0,40 *
0,74
†. multivariat modell justert for alder, kjønn, magesår historie, sår blødning historie, Helicobacter pylori
utrydding rente, og andre samtidige sykdommer
‡: multivariat modell justert for alder, kjønn, magesår historie, sår blødning historie, Helicobacter pylori
utryddelse rate, komorbiditet og medisiner
OR
odds ratio, N
nummer * P < . 0.05, En total på 9,5% av pasientene og 14,8% av kontrollene hadde brukt en mengde av minst 2 resepter for rosiglitazon, som vist i tabell 3. Enhver bruk av rosiglitazon (OR = 0,61, P < 0,05) var assosiert med en redusert råolje OR for magekreft. Etter å ha justert for mulige confounders enhver bruk av rosiglitazon (OR = 1,21, P >
0,05) hadde ingen signifikant sammenheng med synkende magekreft. Når rosiglitazon bruk ble kategorisert etter kumulativ dose, den rå OR var 0,92 (P >
0,05) for gruppen med kumulative rosiglitazon bruk < 260 DDD, og ​​var 0,35 (P < 0,05) for gruppen med kumulative rosiglitazon bruk ≥ 260 DDD, sammenlignet med ikke-bruk. Etter å ha justert for mulige confounders, ble ingen signifikant trend observert mot minkmagekreft risiko med økende kumulative doser ≥ 260 DDD (OR = 0,79, P >
0,05). Når rosiglitazon bruk ble kategorisert etter kumulativ varighet, den rå OR var 0,85 (P >
0,05) for gruppen med kumulative rosiglitazon bruk < 1 år, og var 0,32 (P < 0,05) for gruppen med kumulative rosiglitazon bruke ≥ 1 år sammenlignet med ikke-bruk. Etter å ha justert for mulige confounders ingen signifikant trend mot å redusere magekreftrisiko ble notert med økende kumulative varighet ≥ 1 år (OR = 0,74, P >
0,05), som vist i Tabell 3.
diskusjon
Vår studien er den første kliniske epidemiologisk studie for å finne ut om TZDs ha en beskyttende effekt mot magekreft. Resultatene har vist en null sammenheng mellom effekten av TZDs og magekreft hos diabetespasienter i Taiwan.
I vår analyse, verken nyere bruk eller tidligere bruk påvirket tilknytning til den samlede risikoen for magekreft. Men økt bety daglige doser av pioglitazon ≥ 260 DDD (OR = 0,70, P > 0,05) og rosiglitazon ≥ 260 DDD (OR = 0,79, P > 0,05) var assosiert med en lavere risiko for magekreft etter justering confoundere, slik som for eksempel alder, kjønn, magesår historie, sår blødning historie, H. pylori
utryddelse rate, komorbiditet, og medisiner, som indikerte en beskyttende effekt fra magekreft forekomst med høyere TZDs doser, men dette var ikke statistisk signifikans . En lignende trend ble observert da den kumulative varighet ≥ 1 år i pioglitazon (OR = 0,47 P < 0,05) og rosiglitazon (OR = 0,32 P < 0,05) var assosiert med en lavere risiko for magekreft. Men den risikoreduksjon vesentlig redusert ved justering for konfunderende faktorer; statistisk signifikans forsvant. Dette er ikke i tråd med tidligere in vitro studier på TZDs, som viste antiproliferation og prodifferentiation effekter [19, 27, 28].
I tidligere rapporter om sammenhengen mellom TZD bruk og magekreft in vitro eller in vivo studier utført av Leung et al. [27], vekst undertrykkende virkning av høye doser av PGJ2 (10 uM) og ciglitazon (20 uM) ble ledsaget av apoptose-induksjon med en beskjeden økning i DNA-fragmentering. PPAR-y-ligander trykkes både in vitro og in vivo vekst av magekreft, og kan spille en avgjørende rolle i cancerterapi og forebygging [18, 27]. Disse resultatene viste også doseavhengig reduksjon i COX-2-mRNA-ekspresjon etter behandling med PPAR-γ ligand. I vår studie, brukte vi en kumulativ dose (≥ 260 DDD) og varighet (≥ 1 år) for å evaluere effekten av pioglitazon eller rosiglitazon på forekomsten av magekreft i en klinisk epidemiologisk studie, men viste en null sammenheng mellom TZDs og forekomst av magekreft.
PPAR-γ er en ligand-avhengig transkripsjonsfaktor som er involvert i ulike prosesser, herunder betennelser og kreftutvikling. Flere mulige mekanismer har blitt foreslått og undersøkt. Grunnlaget for terapeutisk anvendelse som et antidiabetiske medikamenter er fordi aktivering av PPAR-γ fører til å forbedre insulinsensitivitet og lavere serumglukose i løpet av hyperglykemi. PPAR-γ, i kombinasjon med PPAR-ligander γ reduserer virkningene av interleukin-1 (IL-1), IL-6, og tumor nekrose faktor-α (TNF-α) [29]. I en in vitro-studie, PPAR-y fører til nedregulering av ekspresjonen av proinflammatoriske cytokiner og inhibering av tumorcellevekst [9]. Det har blitt foreslått at PPAR-ligander er nyttige som antiinflammatoriske midler for inflammatoriske sykdommer. Den antineoplastiske effekter mediert av flere veier, inkludert undertrykkelse av COX-2, inhibering av antiapoptotic B-celle lymfom-2 (Bcl-2) /Bcl-ekstra store (BCL-XL) familie og cyklin E1, og aktivering av p53 [27]. Denne aktivering av PPAR ligand kan undertrykke aktiviteten av NF-kB [30]. Resultatene fra vår studie er ikke forenlig med den antatte biologiske mekanismen av TZDs, selv om hvordan mekanismen for TZD bruk kan redusere magekreft risiko ikke er godt forstått eller verifisert.
Konturek et al. og Słomiany et al. bekreftet en direkte kobling mellom H. pylori
infeksjon mage kreftpasienter og overekspresjon av PPAR-γ og proinflammatoriske cytokiner i slike infiserte mageslimhinnen [20, 31]. Gupta et al. [32] viste at PPAR-y-ligander betydelig svekket H. pylori
indusert apoptose; denne effekten ble reversert ved samtidig behandling med en spesifikk PPAR-γ antagonist. H. pylori
infeksjon er sannsynlig å bli den første mål i forebyggende strategier, spesielt i høye magekreft risiko land [33], som for eksempel Taiwan. I vår studie har vi justert de potensielle confoundere, for eksempel H. pylori
utryddelse rate, magesår historie, og sår blødning historie, for å fastslå foreningen av TZDs og forekomst av magekreft. Vi har også kontrollert andre konfunderende faktorer, inkluderer komorbiditet som CAD, CVD, CLD, KOLS, CKD, GERD, og ​​EE, og medisiner, for eksempel metformin, sulfonylurea, glukosidaseinhibitorer, meglitinider, DPP-4-hemmere, insulin, statiner, ARB ACE-hemmere, acetylsalisylsyre, NSAIDs og COX-2-spesifikke hemmere for å redusere begrensningene i nestede case-kontrollstudier.
en av styrkene til vår studie er bruken av en datastyrt database, som er populasjonsbasert, og er svært representativ. TZDs er tilgjengelig kun på resept. Fordi TZD bruke data ble hentet fra en historisk database som samlet alle reseptbelagte informasjon før datoen for magekreft diagnose, ble recall bias for TZDs bruk unngås. For det andre, den primære eksponering av interesse var bruken av pioglitazon eller rosiglitazon, som trådte Taiwans markedet i henholdsvis juni 2001 og mars 2000, og er dekket innenfor vår pasient innmelding i databasen.
Forsiktighet bør tas i ekstrapolere resultatene våre til andre populasjoner. Visse begrensninger i vår studie eksisterer. Først fikk vi ikke tak i den H. pylori
status og hadde heller ingen informasjon om hvorvidt pasientene inne har mottatt H. pylori
utryddelse før 1997. H. pylori
infeksjon er assosiert med magekreft utvikling, og tidlig utryddelse av H. pylori
kan redusere risikoen for magekreft [34]. Derfor justeres vi confoundere, slik som H. pylori
utrydding hastighet, for å minimalisere disse begrensninger. For det andre var en mangel på pasientens legemiddel tilslutning data registrert i databasen for DM pasienter som bruker pioglitazon eller rosiglitazon; derfor kan de narkotika effekter har vært overvurdert. Tredje, vi klarte ikke få livsstilsrisikofaktorer, som røyking, overvekt, fysisk aktivitet, eller familiehistorie med magekreft, noe som kan påvirke sammenslutning av DM til magekreft. Fjerde, kan foreningen av TZDs til magekreft bli forvirret av alvorlighetsgraden av DM og pasientenes nivåer av glukose kontroll; men manglet vi disse dataene. Vi kunne ikke undersøke om TZDs hadde en bedre glukosesenkende effekt sammenlignet med ikke-TZD bruk. Femte, vi har ikke den sosioøkonomiske statusen til våre pasienter. Men confounding etter sosioøkonomisk status er minimal fordi NHI system i Taiwan har omfattende dekning, og lar pasientene å besøke noen klinikk eller sykehus fritt uten henvisning fra allmennlege. Folk i Taiwan har få barrierer for medisinsk service i forhold til tilgjengelighet og kostnader [35]. Sjette, på grunn av de forholdsvis lite antall tilfeller;

• Oppregulering av CLDN1 i magekreft er korrelert med redusert survival
• Den prognostiske effekten av etnisitet for mage og spiserørskreft: befolkningen basert erfaring i British Columbia, Canada