Associazione dei tiazolidinedioni con cancro gastrico nel diabete mellito di tipo 2: un caso-controllo basato sulla popolazione study

Associazione dei tiazolidinedioni con cancro gastrico nel diabete mellito di tipo 2: uno studio caso-controllo basato sulla popolazione
Abstract
sfondo
e 'stato dimostrato che i recettori di proliferazione dei perossisomi-activated (PPAR) sono ligandi fisiologici e farmacologici. L'obiettivo è quello di valutare l'associazione tra tiazolidinedioni (TZDs) e l'insorgenza del cancro gastrico.
Metodi
è stato condotto uno studio caso-controllo nested basato sulla popolazione. I dati sono stati retrospettivamente raccolti dal database National Health Insurance Research (NHIRD). I casi consistevano in tutto diabete mellito (DM) pazienti di età compresa dai 30 ai 99 anni, e che ha avuto una prima diagnosi di cancro gastrico volta nello studio di coorte. I controlli sono stati abbinati ai casi per età, sesso e data indice. Il rapporto aggiustato odds (OR) e l'intervallo di confidenza al 95% (IC) sono stati stimati utilizzando regressione logistica multipla.
Risultati
Record da 357 cancro gastrico e 1.428 selezionati abbinati controlli sono stati inclusi nelle analisi di rischio di cancro gastrico. Un totale di 7% o 9,5% dei casi e il 10,8% o 14,8% dei controlli aveva usato qualsiasi quantità di almeno 2 prescrizioni per pioglitazone o rosiglitazone, rispettivamente. Dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti, pioglitazone (OR = 0.93, P >
0,05) e rosiglitazone (OR = 1.21, P >
0,05), non ha avuto significativa associazione decrescente di cancro gastrico. Dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti, pioglitazone (OR = 0.70, P >
0,05) o rosiglitazone (OR = 0.79, P >
0,05), non ha avuto tendenza significativa verso diminuire il rischio di cancro gastrico con l'aumento dosi cumulative ≥ 260 dosi definite giornaliere (DDD), rispettivamente. Inoltre, l'adeguamento per fattori confondenti possibile pioglitazone (OR = 0.68, P >
0,05) o rosiglitazone (OR = 0.74, P >
0.05) non ha avuto tendenza significativa verso diminuire il rischio di cancro gastrico con crescenti dosi cumulative ≥ 1 anno, rispettivamente,
. Conclusioni
I nostri risultati non hanno mostrato prove a sostegno di tale derivati ​​TZD in pazienti DM riduce gastrica insorgenza del cancro.
Parole
perossisomi proliferator-activated receptors tiazolidinedioni gastrico diabete cancro caso-controllo mellito sfondo
il carcinoma gastrico è il secondo tumore più comune nel mondo [1]. La diagnosi di cancro e il diabete nelle stesse persone si verifica più frequentemente [2]. Numerosi fattori possono influenzare l'associazione positiva tra il diabete e il cancro. potenziali fattori di rischio comuni a entrambe le malattie includono l'età, il sesso, l'attività fisica, l'obesità, la dieta, l'alcool e il fumo [3-6]. Numerosi studi sono stati condotti alla ricerca bersagli terapeutici e farmaci in grado di prevenire e curare il carcinoma gastrico e di altri tumori maligni. Prove da studi osservazionali dimostra che ipoglicemizzanti orali sono associati ad un rischio aumentato o ridotto di cancro [7].
Perossisomi proliferator-activated receptors (PPARs) indicano una famiglia di recettori nucleari che sono legati agli ormoni tiroidei, la sensibilità all'insulina , differenziazione degli adipociti, e recettori dei retinoidi [8, 9]. Tre sottotipi PPAR, PPAR-α, β, γ sono stati identificati. E 'stato dimostrato che PPAR-γ ha ligandi fisiologici e farmacologici [9]. tiazolidinedioni anti-diabetici (TZDs), come pioglitazone e rosiglitazone, appartengono al sintetico PPAR-γ, che può diminuire la resistenza all'insulina nei tessuti periferici e epatociti, e aumentare l'azione degli ormoni insulina [10]. PPAR-γ è implicato come un obiettivo terapeutico putativo di cancro in una varietà di tumori come diverse osservazioni hanno suggerito che la stimolazione della funzione PPAR-γ può inibire la carcinogenesi e la crescita tumorale delle cellule [11, 12]. Ligandi di PPAR-γ hanno dimostrato di sopprimere la propagazione di questi tumori in vitro [13-16]. Una ben nota categoria dei ligandi è il TZD, che includono rosiglitazone e 15-deossi-prostaglandina-J2 (15d-PGJ (2)) [17]. Lu et al. [18] ha precedentemente riportato che troglitazone sopprime il cancro allo stomaco attraverso l'attivazione di PPAR-γ. Era stato riportato che il cancro allo stomaco è soppressa per apoptosi PPAR-γ-ligando-mediata [19].
Konturek et al. [20] ha recentemente dimostrato che PPAR-γ è implicato in Helicobacter pylori (H. pylori)
-related carcinogenesi gastrica, e che un agonista PPAR-γ può avere un potenziale in un ruolo di cancro terapeutica. In contrasto con il legame tra il ligando PPAR-γ e lo studio gastrica carcinoma in vitro, i risultati di altri studi clinici rimangono sconosciute.
No ampio studio clinico o rappresentativo a livello nazionale studio osservazionale è stato condotto per risolvere questo problema. Così, abbiamo condotto uno studio caso-controllo nested basato sul database National Health Insurance Research (NHIRD) a Taiwan. L'esito principale di interesse è quello di valutare l'associazione tra TZD (pioglitazone e rosiglitazone) e l'insorgenza del cancro gastrico.
Metodi
La fonte dei dati
Questo studio di coorte a livello nazionale si è basata su dati dei pazienti ottenuti dal National Health Database di assicurazione (NHID), che è gestito dal National Health Research Institute di Taiwan (NHRI). Il NHID contiene i dati di assistenza sanitaria per il 99% della popolazione di Taiwan (circa 23 milioni di persone). I file di esempio NHI, che sono stabiliti e gestiti dal NHRI, consistono in uso completo e informazioni di registrazione per un campione scelto a caso di 1.000.000 beneficiari NHI, pari a circa il 5% di tutti gli iscritti a Taiwan nel 2000. Il NHRI è l'unico istituto che è autorizzata a condurre campionamenti di una parte rappresentativa di tutta la popolazione. Sebbene tutela della privacy sono mantenuti, i dati di rimborso per i pazienti campionati sono stati recuperati e utilizzati per la ricerca accademica dopo aver ottenuto l'approvazione. Il NHID contiene informazioni complete, inclusi i dati demografici, date delle visite cliniche, codici diagnostici, ei dettagli delle prescrizioni. Le classificazioni internazionale delle malattie, Revisione 9, Clinical Modification (ICD-9-CM) è stato utilizzato per definire le malattie durante il periodo dello studio. Questo studio è stato approvato dal NHRI.
Studio di design
un approccio caso-controllo nested è una valida alternativa alla coorte di analisi per studiare l'esposizione tempo-dipendente [21]. Le stime di rischio di coorte e annidato analisi caso-controllo dovrebbero essere simili se i fattori di confondimento sono controllati in entrambe le analisi. La forza del disegno dello studio caso-controllo nested può essere particolarmente utile nei rari casi [22].
Studio
pazienti diabete mellito (DM) pazienti sono stati identificati utilizzando schede di dimissione ospedaliera, o da 3 o più sinistri di assistenza ambulatoriale con una diagnosi di ICD-9-CM: 250. Dal NHID, i pazienti che avevano DM, e stavano usando pioglitazone e rosiglitazone tra il 1 gennaio 2000 e il 31 dicembre 2010 è stato confrontati con DM pazienti che non sono stati trattati con pioglitazone o rosiglitazone . I pazienti che avevano mai ricevuto una gastrectomia o vagotomia sono stati esclusi dalle analisi. I pazienti con una precedente diagnosi di cancro gastrico o sindrome di Zollinger-Ellison, e quelli che erano meno di 30 anni e più di 99 anni sono stati anche esclusi. Abbiamo inoltre esclusi coloro che hanno avuto un ricovero in ospedale con una diagnosi di dimissione di mellito insulino-dipendente del diabete (ICD-9-CM 250.x1, 250.x3) oppure ha ricevuto un certificato di malattia catastrofica rilasciato dal Dipartimento della Salute per diabete di tipo 1.
esposizione a pioglitazone o rosiglitazone
informazioni su tutti i TZD prescrizione è stato estratto dal database prescrizione NHRI. La dose giornaliera definita (DDD) è la dose di mantenimento media ipotizzata al giorno per i farmaci somministrati per adulti e utilizzati secondo le loro principali indicazioni. I DDD raccomandati dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) [23] sono stati usati per quantificare l'uso di TZD. Cumulativo DDD è stato stimato come la somma delle DDD dispensate di qualsiasi TZD (pioglitazone o rosiglitazone) dal 1 ° gennaio 2000 alla data indice. I dati raccolti compresa la data di prescrizione, dosaggio giornaliero, e il numero di giorni di fornitura di droga. L'esposizione principale di interesse è stato l'uso di pioglitazone e rosiglitazone, entrato mercato di Taiwan nel giugno 2001 e nel marzo 2000, rispettivamente.
Definizione di cancro gastrico
Tutti i pazienti di età 30-99 anni nello studio di coorte, con il prima occorrenza di cancro allo stomaco ICD-9-CM 150,0-150,9 durante il periodo di 11 anni, sono stati inclusi come casi sulla base di schede di dimissione ospedaliera. Sono stati esclusi i pazienti con una precedente diagnosi di cancro gastrico. Una diagnosi di cancro gastrico nella conferma istologica NHID necessario per essere segnalati al Registro della Catastrophic Malattia Database Paziente. Tutti i casi potenziali sono stati convalidati da un legame attraverso il Registro Nazionale contro il cancro.
Definizione di gruppo di controllo
Un campione rischio-set (campione di controllo da quelle della coorte di studio originale che è rimasto senza esito nel momento in cui un caso si è verificato) abbinati per età (entro 5 anni), il sesso, e il numero di giorni di follow-up, è stato utilizzato come controllo per la coorte. Per nuova diagnosi diabetici di tipo 2, caso ei controlli sono stati anche abbinati basato sulla durata del trattamento antidiabetico (entro 30 giorni) al momento della diagnosi di cancro. Per i pazienti diabetici di nuova diagnosi, lo schema che ha abbinato la durata di follow-up anche considerato durata diabetica. Per i pazienti prevalenti con durata sconosciuta, abbiamo selezionato i controlli con la stessa durata di follow-up per ridurre l'effetto confondente di durata del diabete. Fino a quattro controlli sono stati selezionati per ogni paziente [24].
Definizione della storia ulcera peptica e ulcera sanguinante storia impara tutte le ulcere peptiche endoscopicamente-diagnosticati in pazienti DM prima della data di diagnosi di cancro gastrico, secondo le cure ambulatoriali e schede di dimissione ospedaliera, sono stati utilizzati per la storia ulcera peptica. ulcere peptiche sono stati definiti come ulcere gastriche (ICD-9-CM 531), ulcere duodenali (ICD-9-CM 532), e non specifici ulcera peptica (ICD-9-CM 533) seguito conferma endoscopico dal 1 ° gennaio 2000 per l'indice Data. Sulla base di schede di dimissione ospedaliera prima della data di diagnosi di cancro gastrico, ulcera peptica sanguinante (previa conferma endoscopica) è stato utilizzato come ulcera sanguinante storia. Peptica sanguinamento dell'ulcera è stato definito utilizzando i codici ICD-9-CM 531,0, 531.2, 531.4, 531.6, 532.0, 532.4, 532,2, 532,6, 533,0 533,2, 533,4 e 533.6 in seguito alla conferma endoscopico dal 1 ° gennaio 2000 alla data indice.
definizione H. pylori
tasso di eradicazione
i pazienti inseriti in categoria di H. pylori
terapia di eradicazione sono stati definiti come coloro che hanno ricevuto la terapia tripla o quadrupla durante lo stesso ricoverato record di scarico o ambulatoriale visita dal 1 gennaio 2000 alla data indice. La durata della terapia è stata tra i 7 ei 14 giorni. H. pylori
infezione è trattata con terapia multifarmaco che si compone di inibitori della pompa protonica (PPI) o istamina recettore-2 bloccanti (H 2-bloccanti), claritromicina o tetraciclina, amoxicillina o metronidazolo, e potenzialmente di bismuto. I PPI somministrato a pazienti che sono stati valutati in questo studio sono stati lansoprazolo, esomeprazolo, omeprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo e la H 2-bloccanti erano cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina, e Roxatidine [25].
Definizione di comorbidità
comorbidità dei pazienti sono stati identificati utilizzando schede di dimissione ospedaliera o da 3 o più sinistri di cura ambulatoriali con diagnosi di malattia coronarica (CAD): ICD-9-CM 410-414, malattia vascolare cerebrale (CVD): ICD 9-CM 430-438, malattia epatica cronica (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2, e 571.3x, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO): ICD-9-CM 490-492, 494, e 496, malattia renale cronica (CKD): ICD-9-CM 580-589, 250.4, 274.1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x, e 794,4, e la malattia da reflusso gastroesofageo (GERD): 530,81 o esofagite erosiva (EE):. 530,11
L'uso di farmaci
pazienti sono stati classificati dal loro uso di metformina, sulfonilurea, inibitori della glucosidasi, meglitinidi dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) inibitori, l'insulina, statine, inibitori del recettore dell'angiotensina (ARB), enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) inibitori, aspirina, cicloossigenasi-2 (COX-2) inibitori specifico d', e farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) con almeno 2 prescrizione prima della data indice di diagnosi di cancro gastrico [26]. l'analisi statistica

per il confronto di proporzioni, χ
2 sono stati utilizzati statistiche. Un modello di regressione logistica condizionale è stata utilizzata per stimare la grandezza relativa in relazione all'uso di TZD. L'esposizione è stata definita come pazienti che hanno ricevuto almeno 2 prescrizioni per un TZD in qualsiasi momento tra il 1 gennaio 2000 e la data indice [26]. Nell'analisi, i partecipanti sono stati classificati in una delle 2 categorie di esposizione TZD: nonuse, uso passato, e l'uso recente. Inoltre, abbiamo diviso il tempo-persona-prodotto in uso recente (compresi i farmaci in corso e l'interruzione del farmaco prima gastrica diagnosi di cancro < 6 mesi), l'uso passato (la sospensione del farmaco per la diagnosi del cancro gastrico ≥ 6 mesi), e il mancato utilizzo . I partecipanti sono stati classificati in utilizzatori di dosaggi inferiori alla mediana (< 260 DDD) e gli utenti dei dosaggi uguali o superiori alla mediana (≥ 260 DDD). Nel dose e analisi della risposta duration, abbiamo calcolato le odds ratio (OR) per una maggiore (≥ 260 DDD) o inferiore (< 260 DDD), e per la durata ≥ 1 anno o <cumulativa di trattamento; 1 anno. L'OR ed i loro intervalli di confidenza al 95% (CI) sono stati calcolati usando pazienti mai esposti come riferimento. Tutte le analisi statistiche implementate in questo studio sono state effettuate utilizzando un pacchetto SAS statistica (Sistema SAS per Windows, versione 9.2; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Risultati
Record da 357 cancro gastrico e 1.428 selezionate abbinati controlli sono stati inclusi nelle analisi di rischio di cancro gastrico. La tabella 1 presenta la distribuzione delle caratteristiche demografiche, quali l'età, il sesso, la storia ulcera peptica, ulcera sanguinante storia, H. pylori
tasso di eradicazione, comorbidità, e farmaci dei casi di cancro gastrico e controlli. I pazienti avevano tassi significativamente più alti della storia ulcera peptica e la storia di ulcera sanguinante. Nessuna differenza significativa tra i pazienti ed i controlli è stato trovato per l'eradicazione di H. pylori
rate.Table 1 Caratteristiche, comorbilità, e l'uso di farmaci tra casi e controlli
Variabili

casi

Controlli
valore
P
N = 357
%
N = 1.428
%
Età al DM
0,483
30-60
69
15.90
300
17.28
≥60
288
66.36
1.128
64.98
Sex
1.000
Maschio
215
49.54
568
32.72
femminile
142
32.72
860
49.54
ulcera peptica storia
172
39.63
334
19.24
< 0,001
ulcera sanguinante storia
61
14.06
156
8.99
< 0,001
HP tasso di eradicazione
33
7,60
139
8.01
0,779
comorbidità
CAD
120
27.65
603
34.74
0.003
CVD
84
19.35
466
26.84
< 0,001
CLD
78
17.97
337
19.41
0,484
BPCO
98
22.58
465
26.79
0.063
CKD
77
17.74
431
24.83
0.001
GERD o EE
21
4.84
91
5.24
0,733
farmaci
Pioglitazone
25
5.76
154
8.87
0,033
Rosiglitazone
34
7.83
211
12.15
0,010
metformina
236
54.38
990
57.03
0.241
sulfonilurea
256
58.99
1.022
58.87
0,958
glucosidasi inibitori
36
8.29
293
16.88
< 0,001
meglitinidi (glinidi)
35
8.06
241
13.88
< 0,001
inibitori DPP-4
1
0,23
85
4,90
< 0,001
insulina
37
8.53
265
15.26
< 0,001
statine
86
19.82
531
30.59
< 0,001
ARB
88
20.28
534
30.76
< 0,001
ACE-inibitori
126
29.03
560
32.26
0,173
Aspirina
118
27.19
610
35.14
< 0,001
COX 2 inibitori
27
6.22
189
10.89
0.003
FANS
74
17.05
432
24.88
< 0.001
DM
diabete mellito, HP Helicobacter pylori, CAD
malattia coronarica, CVD
malattia vascolare cerebrale, CLD
malattia epatica cronica, la BPCO
malattia polmonare ostruttiva cronica, insufficienza renale cronica
cronica malattie renali, malattia da reflusso gastroesofageo
malattia da reflusso gastroesofageo, esofagite erosiva EE
, inibitori DPP-4
dipeptidil peptidasi 4 inibitori, sartani
sartani, ACE-inibitori
inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, COX -2 inibitori
cicloossigenasi-2 inibitori specifici, FANS
non steroidei farmaci anti-infiammatori. N
numero.
Il rapporto tra l'uso di TZD e cancro gastrico è illustrato nelle tabelle 2 e 3. Un totale di 7% dei pazienti e il 10,8% dei controlli aveva usato almeno 2 prescrizioni per pioglitazone, come mostrato nella Tabella 2. Qualsiasi uso di pioglitazone (OR = 0.62, P < 0,05) è stato associato ad una diminuzione del greggio o per il cancro gastrico. Tuttavia, dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti (tra cui l'età, il sesso, la storia ulcera peptica, ulcera sanguinante storia, H. pylori
tasso di eradicazione, comorbidità, e farmaci), qualsiasi uso di pioglitazone (OR = 0.93, P >
0.05) aveva alcuna associazione significativa con la diminuzione cancro gastrico. Quando l'uso pioglitazone è stato classificato dalla dose cumulativa, il greggio o era 0,77 (p >
0,05) per il gruppo con l'utilizzo <pioglitazone cumulativa; 260 DDD, ed è stato 0.49 (p < 0,05) per il gruppo con pioglitazone cumulativo uso ≥ 260 DDD, rispetto al non utilizzo. Dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti, nessuna tendenza significativa è stata osservata verso diminuire il rischio di cancro gastrico con l'aumento dosi cumulative ≥ 260 DDD (OR = 0.70, P >
0,05). Quando l'uso pioglitazone è stato classificato dalla durata complessiva, il greggio o era 0,73 (p >
0,05) per il gruppo con l'utilizzo <pioglitazone cumulativa; 1 anno, ed era 0,47 (P < 0,05) per il gruppo con pioglitazone cumulativo utilizzare ≥1 anno, rispetto al non-uso. Dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti, nessuna tendenza significativa è stata osservata verso diminuire il rischio di cancro gastrico con l'aumentare della durata cumulativa ≥1 anno (OR = 0.68, P >
0,05), come mostrato nella tabella 2.Table 2 associazioni tra uso di pioglitazone e rischio di cancro gastrico in uno studio caso-controllo nested basato sulla popolazione
Variabili
Pioglitazone
casi

Controlli
greggio o

† posizione o
‡ in posizione o
N = 357
%
N = 1.428
%

non uso
332
93,0
1.274
89,2
1.00
1.00
1.00
Qualsiasi uso
25
7.0
154
10,8
0,62 * 0,65 *

0.93
uso recente
11
3.1
75
5.3
0.56 *
0.54
0,70
uso passato
14
3.9
79
5.5
0,68 * 0,77

1.28
dosaggio cumulativo
< 260 DDD
15
4.2
75
5.3
0,77
0,78
1.19
≥ 260 DDD 10
2.8
79
5.5
0,49 * 0,52

0,70
durata cumulativa
< 1 anno
17
4.8
89
6.2
0.73
0,74
1.14
≥ 1 anno
8
2.2
65
4.6
0,47 * 0,51

0.68
†:. multivariata modello aggiustato per età, sesso, storia ulcera peptica, ulcera sanguinante storia, Helicobacter pylori
tasso di eradicazione, e comorbidità
‡:.. modello multivariato aggiustato per età, sesso, storia ulcera peptica, ulcera sanguinante storia, Helicobacter pylori
tasso di eradicazione, comorbilità e farmaci
O
odds ratio, N
numero di
* P < 0.05.
Tabella 3 associazioni tra l'uso di rosiglitazone e il rischio di cancro gastrico in uno studio caso-controllo nested basato sulla popolazione
Variabili
Rosiglitazone
Casi
Controlli
greggio o
† posizione o
‡ in posizione o
N = 357
%
N = 1.428
%
non uso
323
90,5
1.217
85,2
1.00
1.00
1.00
Qualsiasi uso
34
9.5
211
14,8
0,61 * 0,75

1.21
recente uso 10
2.8
25
1.8
1.51
1,50
1.88
uso passato
24
6,7
186
13,0
0,49 * 0,62 *

0.93
dosaggio cumulativo
< 260 DDD
23
6.4
94
6.6
0.92
1.14
1.69
≥ 260 DDD
11
3.1
117
8.2
0,35 * 0,44 *

0,79
durata cumulativa
< 1 anno
26
7.3
116
8.1
0.85
1.04
1.56
≥ 1 anno
8
2.2
95
6,7
0,32 * 0,40 *

0.74
†:. modello multivariato aggiustato per età, sesso, storia ulcera peptica, ulcera sanguinante storia, Helicobacter pylori
tasso di eradicazione, e comorbidità
‡: modello multivariato aggiustato per età, sesso, storia ulcera peptica, ulcera sanguinante storia, Helicobacter pylori
tasso di eradicazione, comorbilità e farmaci
O
odds ratios, N
numero di * P < . 0,05
Un totale di 9,5% dei pazienti e il 14,8% dei controlli avevano usato una certa quantità di almeno 2 prescrizioni per rosiglitazone, come mostrato nella Tabella 3. Qualsiasi uso di rosiglitazone (OR = 0.61, P < 0.05) è risultato associato ad un ridotto greggio o per il cancro gastrico. Dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti, qualsiasi uso di rosiglitazone (OR = 1.21, P >
0,05) aveva alcuna associazione significativa con la diminuzione cancro gastrico. Quando l'uso di rosiglitazone è stato classificato dalla dose cumulativa, il greggio o era 0,92 (p >
0,05) per il gruppo con l'utilizzo <rosiglitazone cumulativa; 260 DDD, ed è stato 0.35 (p < 0,05) per il gruppo con rosiglitazone cumulativo uso ≥ 260 DDD, rispetto ai non-uso. Dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti, nessuna tendenza significativa è stata osservata verso diminuire il rischio di cancro gastrico con l'aumento dosi cumulative ≥ 260 DDD (OR = 0,79, P >
0,05). Quando l'uso di rosiglitazone è stato classificato dalla durata complessiva, il greggio o era 0,85 (p >
0,05) per il gruppo con l'utilizzo <rosiglitazone cumulativa; 1 anno, ed era 0,32 (P < 0,05) per il gruppo con rosiglitazone cumulativo utilizzare ≥ 1 anno rispetto al non-uso. Dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti alcuna tendenza significativa verso diminuire il rischio di cancro gastrico è stato osservato con l'aumentare della durata cumulativa ≥ 1 anno (OR = 0.74, P >
0,05), come mostrato nella Tabella 3.
Discussione
nostro studio è il primo studio epidemiologico clinici per determinare se TZD hanno un effetto protettivo contro il cancro gastrico. I risultati hanno dimostrato un'associazione nullo tra l'effetto di TZD e cancro gastrico nei pazienti diabetici in Taiwan.
Nella nostra analisi, né l'uso recente né passato utilizzo colpito l'associazione con il rischio complessivo di cancro gastrico. Tuttavia, l'aumento medio dosaggi giornalieri di pioglitazone ≥ 260 DDD (OR = 0.70, P > 0,05) e rosiglitazone ≥ 260 DDD (OR = 0.79, P > 0,05) sono stati associati con un minor rischio di cancro gastrico dopo aggiustamento fattori confondenti, quali come ad esempio l'età, il sesso, la storia ulcera peptica, ulcera sanguinante storia, H. pylori
tasso di eradicazione, comorbidità, e farmaci, che ha indicato un effetto protettivo da gastrica insorgenza del cancro con più alti dosaggi TZDs, ma questo non ha raggiunto la significatività statistica . Una tendenza simile è stata osservata quando la durata cumulativa ≥ 1 anno in pioglitazone (OR = 0.47 P < 0,05) e rosiglitazone (OR = 0,32 P < 0,05) sono stati associati con un minor rischio di cancro gastrico. Tuttavia, la riduzione del rischio sostanzialmente diminuita quando aggiustamento per fattori confondenti; la significatività statistica è scomparso. Ciò non è coerente con gli studi precedenti in vitro su TZD, che ha mostrato antiproliferation e prodifferentiation effetti [19, 27, 28].
Nelle precedenti relazioni sulla associazione tra l'uso TZD e cancro gastrico in vitro o in vivo condotto da Leung et al. [27], l'effetto di crescita soppressivo di alti dosaggi di PGJ2 (10 UM) e ciglitazone (20 UM) sono stati accompagnati per induzione di apoptosi con un modesto aumento della frammentazione del DNA. ligandi PPAR-gamma soppressi sia in vitro che in vivo la crescita del cancro gastrico, e possono svolgere un ruolo cruciale nella terapia del cancro e la prevenzione [18, 27]. Questi risultati hanno dimostrato anche dose-dipendente riduzione della COX-2 mRNA dopo il trattamento con ligandi PPAR-γ. Nel nostro studio, abbiamo utilizzato un dosaggio cumulativo (≥ 260 DDD) e la durata (≥ 1 anno) per valutare l'effetto di pioglitazone o rosiglitazone al verificarsi di cancro gastrico in uno studio clinico epidemiologico, ma ha mostrato un'associazione nullo tra TZD e l'occorrenza del cancro gastrico.
PPAR-γ è un fattore di trascrizione ligando-dipendenti coinvolti in diversi processi, tra cui l'infiammazione e la carcinogenesi. Diversi potenziali meccanismi sono stati proposti e studiati. La base per uso terapeutico come un farmaci anti-diabetici è a causa l'attivazione di PPAR-γ porta a migliorare la sensibilità all'insulina e la glicemia più bassa durante l'iperglicemia. PPAR-γ, in combinazione con ligandi PPAR-γ riduce gli effetti di interleuchina-1 (IL-1), IL-6 e TNF-α (TNF-α) [29]. In uno studio in vitro, i risultati PPAR-gamma in down-regolazione dell'espressione di citochine proinfiammatorie e l'inibizione della crescita delle cellule tumorali [9]. È stato suggerito che i ligandi PPAR sono utili come farmaci anti-infiammatori per le malattie infiammatorie. Gli effetti antineoplastici sono mediati attraverso diverse vie, tra cui la soppressione della COX-2, l'inibizione della antiapoptotico cellule B linfoma-2 (Bcl-2) Bcl-extra-grande famiglia e ciclina /(Bcl-XL) E1, e l'attivazione di p53 [27]. Questa attivazione del legante PPAR può sopprimere l'attività di NF-kB [30]. I risultati del nostro studio non sono coerenti con il meccanismo biologico assunto di TZD, anche se come il meccanismo di utilizzo TZD può diminuire il rischio di cancro gastrico non è ben compreso o esplicitamente approvato.
Konturek et al. e Slomiany et al. confermato un collegamento diretto tra H. pylori
infezione pazienti affetti da cancro gastrico e sovraespressione di PPAR-γ e citochine pro-infiammatorie in tale mucosa gastrica infetto [20, 31]. Gupta et al. [32] hanno dimostrato che ligandi PPAR-gamma attenuati in modo significativo H. pylori
apoptosi indotta; questo effetto è stato invertito da co-trattamento con uno specifico antagonista PPAR-γ. H. pylori
infezione è destinato a diventare il primo obiettivo in strategie di prevenzione, in particolare nei paesi ad alto rischio di cancro gastrico [33], come Taiwan. Nel nostro studio, abbiamo regolato i potenziali fattori confondenti, come il H. pylori
tasso di eradicazione, la storia ulcera peptica, ulcera e la storia sanguinante, per determinare l'associazione di TZD e l'insorgenza del cancro gastrico. Noi altri fattori confondenti anche controllate, includiamo comorbidità quali CAD, CVD, CLD, BPCO, insufficienza renale cronica, malattia da reflusso gastroesofageo, e EE, e farmaci, come metformina, sulfonilurea, inibitori della glucosidasi, meglitinidi, inibitori DPP-4, l'insulina, statine, ARB , ACE-inibitori, aspirina, FANS inibitori, e COX-2-specifici per ridurre al minimo i limiti di studi caso-controllo nested.
uno dei punti di forza del nostro studio è l'uso di una banca dati informatizzata, che è basata su popolazione, ed è altamente rappresentativo. TZD sono disponibili solo su prescrizione medica. Poiché i dati TZD uso sono stati ottenuti da un database storico che ha raccolto tutte le informazioni di prescrizione prima della data di diagnosi di cancro gastrico, il recall bias per l'uso TZD è stato evitato. In secondo luogo, l'esposizione principale di interesse è stato l'uso di pioglitazone o rosiglitazone, entrato mercato di Taiwan nel giugno 2001 e marzo 2000, rispettivamente, ed è coperto all'interno della nostra paziente iscrizione nel database.
Si deve usare cautela nei estrapolare i nostri risultati ad altre popolazioni. esistono alcune limitazioni nel nostro studio. In primo luogo, non abbiamo ottenere la H. pylori
status e anche non ha avuto informazioni sul fatto che i pazienti hanno ricevuto mai H. pylori
eradicazione prima del 1997. H. pylori
infezione è associata con lo sviluppo del cancro gastrico, e eliminazione precoce di H. pylori
può ridurre il rischio di cancro gastrico [34]. Pertanto, abbiamo regolato fattori confondenti, come il H. pylori
tasso di eradicazione, per ridurre al minimo queste limitazioni. In secondo luogo, la mancanza di dati aderenza farmaco paziente è stato osservato nel database per i pazienti DM con pioglitazone o rosiglitazone; Pertanto, gli effetti della droga potrebbero essere stati sopravvalutati. In terzo luogo, non ha ottenuto i fattori di rischio stile di vita, come il fumo, l'obesità, l'attività fisica, o una storia familiare di cancro gastrico, che possono influenzare l'associazione di DM per cancro gastrico. In quarto luogo, l'associazione dei TZD per cancro gastrico potrebbe essere confuso per la gravità dei DM e dei livelli di controllo del glucosio dei pazienti; tuttavia, ci mancava questi dati. Non siamo riusciti a verificare se TZD ha avuto un migliore effetto ipoglicemizzante rispetto ai non-TZD uso. In quinto luogo, non abbiamo avuto lo status socio-economico dei nostri pazienti. Tuttavia, confondendo con status socio-economico è minimo perché il sistema NHI a Taiwan ha una copertura completa, e permette ai pazienti di visitare qualsiasi clinica o in ospedale liberamente senza prescrizione di un medico generico. La gente di Taiwan hanno poche barriere al servizio medico in termini di accessibilità e di costo [35]. In sesto luogo, a causa del numero relativamente esiguo di casi;

• Up-regolazione di CLDN1 nel carcinoma gastrico è correlato con ridotta sopravvivenza
• L'effetto prognostico di etnia per il cancro gastrico ed esofageo: l'esperienza basato sulla popolazione in British Columbia, Canada