Asociación de tiazolidinedionas con cáncer gástrico en diabetes mellitus tipo 2: un estudio de casos y controles de base poblacional

Asociación de tiazolidinedionas con cáncer gástrico en diabetes mellitus tipo 2: un estudio de casos y controles de base poblacional
Resumen Antecedentes

Se ha demostrado que los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) tienen ligandos fisiológicos y farmacológicos. El objetivo es evaluar la asociación entre las tiazolidinedionas (TZD) y la aparición de cáncer gástrico.
Métodos
se realizó un estudio de casos y controles de base poblacional. Los datos fueron recolectados retrospectivamente a partir de la Base de Datos Nacional de Investigación de Seguros de Salud (NHIRD). Los casos consistieron en toda la diabetes mellitus (DM) de los pacientes de edades 30 a 99 años, y que tenía un primer diagnóstico de cáncer gástrico tiempo en el estudio de cohortes. Los controles fueron emparejados a los casos por edad, sexo y fecha índice. La odds ratio ajustada (OR) y el intervalo de confianza del 95% (IC) se calcularon mediante regresión logística múltiple.
Resultados
Los registros de cáncer gástrico 357 y 1.428 controles, emparejados seleccionados incluyeron en los análisis de riesgo de cáncer gástrico. Un total de 7% o el 9,5% de los casos y el 10,8% o el 14,8% de los controles había utilizado cualquier cantidad de al menos 2 recetas de pioglitazona o rosiglitazona, respectivamente. Después de ajustar por factores de confusión posibles, pioglitazona (OR = 0,93; p > 0,05
) y rosiglitazona (OR = 1,21; p > 0,05
), no tuvo asociación significativa de la disminución de cáncer gástrico. Después de ajustar por factores de confusión posibles, pioglitazona (OR = 0,70; p > 0,05
) o rosiglitazona (OR = 0,79; p > 0,05
), tenía ninguna tendencia significativa hacia la disminución del riesgo de cáncer gástrico con el aumento de las dosis acumulativas ≥ 260 dosis diarias definidas (DDD), respectivamente. Por otra parte, el ajuste para posibles factores de confusión pioglitazona (OR = 0,68; p > 0,05
) o rosiglitazona (OR = 0,74; p > 0,05
) no tenía ninguna tendencia significativa hacia la disminución del riesgo de cáncer gástrico con el aumento de las dosis acumulativas ≥ 1 año, respectivamente.
Conclusiones
Nuestros resultados no mostraron evidencia para apoyar que los derivados de TZD en pacientes con DM reduce la incidencia de cáncer gástrico.
receptores activados por el proliferador de peroxisomas Palabras clave
tiazolidinedionas gástrica Diabetes de casos y controles de cáncer mellitus antecedentes
carcinoma gástrico es el segundo cáncer más común en el mundo [1]. El diagnóstico de cáncer y la diabetes en los mismos se produce con más frecuencia [2]. Hay numerosos factores que pueden afectar a la asociación positiva entre la diabetes y el cáncer. Los posibles factores de riesgo comunes a ambas enfermedades son la edad, el sexo, la actividad física, la obesidad, la dieta, el alcohol y el tabaquismo [3-6]. Numerosos estudios se han realizado para investigar los objetivos y fármacos terapéuticos capaces de prevenir y tratar el carcinoma gástrico y otros tumores malignos. La evidencia de los estudios de observación muestra que los agentes hipoglucemiantes orales están asociados ya sea con un riesgo aumentado o reducido de cáncer [7].
Receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) indican una familia de receptores nucleares que están relacionados con las hormonas tiroideas, sensibilidad a la insulina , la diferenciación de adipocitos, y los receptores de retinoides [8, 9]. Tres subtipos de PPAR, PPAR-α, β, γ se han identificado. Se ha demostrado que PPAR-γ tiene ligandos fisiológicos y farmacológicos [9]. tiazolidinedionas antidiabéticas (TZDs), tales como pioglitazona y rosiglitazona, pertenecen a PPAR-γ sintético, lo que puede disminuir la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos y hepatocitos, y aumentar la acción de las hormonas de insulina [10]. PPAR-γ está implicado como un objetivo terapéutico putativo para el cáncer en una variedad de tumores como varias observaciones han sugerido que la estimulación de la función de PPAR-γ puede inhibir la carcinogénesis y tumor crecimiento celular [11, 12]. Los ligandos de PPAR-γ se han demostrado para suprimir la propagación de estos tipos de cáncer in vitro [13 a 16]. Una categoría muy conocida de ligandos es la TZDs, que incluyen rosiglitazona y 15-desoxi-prostaglandina-J2 (15d-PGJ (2)) [17]. Lu et al. [18] ha informado anteriormente de que la troglitazona suprime el cáncer de estómago a través de la activación de PPAR-γ. Se ha informado de que el cáncer de estómago es suprimida por apoptosis mediada por γ-ligando PPAR [19].
Konturek et al. [20] ha demostrado recientemente que PPAR-γ está implicado en Helicobacter pylori (H. pylori)
relacionados con la PI carcinogénesis gástrica, y que un agonista de PPAR-γ puede tener potencial en un papel de cáncer terapéutico. En contraste con el enlace entre el ligando de PPAR-γ y el estudio de carcinoma gástrico in vitro, los resultados de otros estudios clínicos siguen siendo desconocidos. Sin
gran ensayo clínico o estudio observacional representativa a nivel nacional se ha llevado a cabo para abordar esta cuestión. Por lo tanto, se realizó un estudio de casos y controles basado en la Base de Datos Nacional de Investigación de Seguros de Salud (NHIRD) en Taiwán. El resultado principal de interés es evaluar la asociación entre las TZD (pioglitazona y rosiglitazona) y la aparición de cáncer gástrico.
Métodos Fuente de datos

Este estudio de cohorte en todo el país se basó en los datos del paciente obtenidos de la Salud Nacional Base de datos de Seguros (NHID), que es administrado por el Instituto Nacional de Salud de Taiwán Investigación (INDH). El NHID contiene datos de atención de salud para el 99% de la población de Taiwán (aproximadamente 23 millones de personas). Los archivos de ejemplo del SNS, que están establecidas y administradas por la INDH, consisten en el uso integral y la información de inscripción para una muestra seleccionada al azar de 1.000.000 beneficiarios del SNS, que representa aproximadamente el 5% de todos los inscritos en Taiwán en 2000. La INDH es el único instituto que está aprobado para llevar a cabo muestreos de una parte representativa de toda la población. A pesar de las protecciones de privacidad se mantienen, los datos de reembolso de los pacientes incluidos en la muestra se recupera y se utiliza para la investigación académica después de obtener la aprobación. El NHID contiene información, incluyendo datos demográficos, las fechas de las visitas clínicas, códigos de diagnóstico, y detalles de las recetas. El Clasificaciones Internacional de Enfermedades, Revisión 9, se utilizó Modificación Clínica (CIE-9-MC) para definir las enfermedades durante el periodo de este estudio. Este estudio ha sido aprobado por el INDH.
Estudio de diseño
Un enfoque de casos y controles anidados es una alternativa útil a la cohorte de análisis para estudiar la exposición dependiente del tiempo [21]. Las estimaciones de riesgo de la cohorte y el análisis de casos y controles anidado deben ser similares si los factores de confusión se controlan en ambos análisis. La fuerza del diseño del estudio de casos y controles anidados puede ser particularmente útil en casos raros [22].
Estudio de pacientes
La diabetes mellitus (DM) pacientes fueron identificados con los registros de altas de hospitalización, o por 3 o más reivindicaciones de atención ambulatoria con un diagnóstico de ICD-9-CM: 250. Desde el NHID, los pacientes que tenían DM, y estaban utilizando pioglitazona y rosiglitazona entre enero 1 de 2000 y el 31 de diciembre de 2010, fueron comparados con los pacientes que no fueron tratados con pioglitazona o rosiglitazona DM . Los pacientes que habían recibido alguna vez una gastrectomía o vagotomía se excluyeron de los análisis. Los pacientes con un diagnóstico previo de cáncer gástrico o el síndrome de Zollinger-Ellison, y los que tenían menos de 30 años de edad y más de 99 años de edad también fueron excluidos. Se excluyeron aquellos que aún tenía un ingreso en el hospital con un diagnóstico de alta de la diabetes mellitus insulino-dependiente (250.x1 ICD-9-CM, 250.x3) o se recibe un certificado de enfermedad catastrófica emitido por el Departamento de Salud de la diabetes tipo 1.
exposición a la pioglitazona o rosiglitazona
la información sobre todos los medicamentos con TZD fue extraído de la base de datos de prescripción de las INDH. La dosis diaria definida (DDD) es la dosis de mantenimiento promedio supuesta por día para los fármacos que se administran a los adultos y usados ​​de acuerdo con sus principales indicaciones. Las DDD recomendados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) [23] se utilizaron para cuantificar el uso de TZD. DDD acumulada se calcula como la suma de las DDD dispensados ​​de cualquier TZD (pioglitazona o rosiglitazona) desde el 1 de enero de 2000 y la fecha índice. Los datos recogidos compuestos de la fecha de la prescripción, la dosis diaria, y el número de días de suministro de medicamentos. La exposición principal de interés fue el uso de pioglitazona o rosiglitazona, que entró en el mercado de Taiwán en junio de 2001 y marzo de 2000, respectivamente.
Definición de cáncer gástrico
Todos los pacientes de edades 30-99 años en el estudio de cohortes, con el primera aparición de cáncer de estómago ICD-9-CM 150,0-150,9 durante el período de 11 años, se incluyeron como casos basados ​​en los registros de altas de hospitalización. Se excluyeron los pacientes con un diagnóstico previo de cáncer gástrico. Un diagnóstico de cáncer gástrico en la confirmación histológica NHID que han de notificarse al Registro de la Base de Datos del Paciente con Enfermedades Catastróficas. Todos los casos potenciales fueron validados por un enlace a través del Registro Nacional del Cáncer.
Definición de grupo de control
Una muestra de riesgo-set (muestra de control y en la cohorte de estudio original que permanecieron libres de los resultados en el momento en que un caso ocurrido) emparejados por edad (a menos de 5 años), el sexo, y el número de días de seguimiento, se utilizó como controles para la cohorte. Para los diabéticos tipo 2 recién diagnosticados, de casos y controles también fueron agrupados en base a la duración del tratamiento antidiabético (dentro de los 30 días) al momento del diagnóstico del cáncer. Para los pacientes diabéticos recién diagnosticados, el esquema que coincidía con la duración del seguimiento también se considera la duración diabética. Para los pacientes prevalentes con duración desconocida, se seleccionaron los controles con la misma duración del seguimiento para reducir el efecto de confusión de la duración de la diabetes. Se seleccionaron hasta cuatro controles para cada paciente [24].
Definición de la historia de úlcera péptica y úlcera sangrante historia
Todas las úlceras pépticas diagnosticadas por endoscopia en pacientes con DM antes de la fecha de diagnóstico de cáncer gástrico, de acuerdo con la atención ambulatoria y los registros de altas de hospitalización, se utilizaron para la historia de úlcera péptica. Las úlceras pépticas se definieron como las úlceras gástricas (CIE-9-MC 531), úlceras duodenales (CIE-9-MC 532), y úlceras pépticas no específicos (ICD-9-CM 533) siguientes confirmación endoscópica desde el 1 de enero de 2000 y el índice fecha. Con base en los registros de altas de hospitalización antes de la fecha de diagnóstico de cáncer gástrico, se utilizó hemorragia por úlcera péptica (tras la confirmación endoscópica) como úlcera sangrante historia. hemorragia por úlcera péptica se definió utilizando los códigos ICD-9-CM 531,0, 531,2, 531,4, 531,6, 532,0, 532,2, 532,4, 532,6, 533,0 533,2, 533,4 y 533,6 tras la confirmación endoscópica del 1 de enero, 2000 a la fecha índice.
definición H. pylori
tasa de erradicación
pacientes colocados en la categoría de pylori
la terapia de erradicación del H. se definieron como aquellos que recibieron la terapia triple o cuádruple en el mismo paciente interno o externo censo de vertidos visita del 1 de enero el año 2000 a la fecha índice. La duración del tratamiento fue de entre 7 y 14 días. H. pylori
infección se trata con el régimen de múltiples fármacos que consiste en inhibidores de la bomba de protones (IBP) o histamina-2 bloqueadores del receptor (H 2-bloqueantes), claritromicina o tetraciclina, amoxicilina o metronidazol, y potencialmente bismuto. Los IBP administrados a los pacientes que fueron evaluados en este estudio fueron lansoprazol, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol y el H y 2-bloqueantes fueron cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina y roxatidina [25].
Definición de comorbilidades
comorbilidades del paciente se identificaron utilizando los registros de altas de hospitalización o de 3 o más reivindicaciones de atención ambulatoria con el diagnóstico de enfermedad arterial coronaria (CAD): ICD-9-CM 410-414, enfermedad vascular cerebral (ECV): CIE 9-MC 430-438, enfermedad hepática crónica (EPC): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2, y 571.3x, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): ICD-9-CM 490-492, 494, y 496, la enfermedad renal crónica (ERC): ICD-9-CM 580 a 589, 250.4, 274.1, 283.11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x, y 794,4, y la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE): 530.81 o esofagitis erosiva (EE):. 530.11
el uso de medicación
Los pacientes fueron clasificados por su uso de la metformina, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, meglitinidas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) inhibidores, la insulina, estatinas, bloqueadores del receptor de angiotensina (ARA II), enzima convertidora de angiotensina (ACE) inhibidores, la aspirina, la ciclooxigenasa-2 (COX-2) inhibidores específicos de, y fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) con al menos 2 prescripción antes de la fecha índice de diagnóstico de cáncer gástrico [26]. el análisis estadístico

Para las comparaciones de proporciones, χ
se han usado 2 estadísticas. Un modelo de regresión logística condicional se utilizó para estimar la magnitud relativa en relación con el uso de TZD. La exposición se definió como pacientes que recibieron al menos 2 recetas para una TZD en cualquier momento entre el 1 de enero de 2000 y el índice de la fecha [26]. En el análisis, los participantes fueron clasificados en una de las 2 categorías de exposición: TZD no uso, uso en el pasado, y el uso reciente. Por otra parte, hemos dividido la persona-tiempo-producto en el consumo reciente (incluyendo la medicación actual y la interrupción de la medicación antes del diagnóstico <cáncer gástrico; 6 meses), el uso anterior (la interrupción del tratamiento con el diagnóstico de cáncer gástrico ≥ 6 meses), y el no uso . Los participantes fueron clasificados en los usuarios de dosis menor que la mediana (< 260 DDD) y los usuarios de las dosis iguales o mayores que la mediana (≥ 260 DDD). En el análisis de la respuesta de la dosis y duración-, se calcularon los odds ratios (OR) para la más alta (≥ 260 DDD) o menor (< 260 DDD), y por la duración ≥ 1 año o <acumulada de tratamiento; 1 año. El sus intervalos de confianza del 95% o y (IC) se calcularon utilizando los pacientes sin exposición como referencia. Todos los análisis estadísticos implementados en el presente estudio se realizaron utilizando un paquete estadístico SAS (Sistema de SAS para Windows, versión 9.2; SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.).
Resultados
Los registros de cáncer gástrico 357 y 1.428 seleccionados coinciden los controles se incluyeron en los análisis de riesgo de cáncer gástrico. La Tabla 1 presenta la distribución de las características demográficas, como edad, sexo, antecedentes de úlcera péptica, úlcera sangrante historia, H. pylori
tasa de erradicación, comorbilidades, y la medicación de los casos de cáncer gástrico y controles. Los pacientes tenían tasas significativamente más altas de la historia de úlcera péptica y hemorragia por úlcera historia. No se encontraron diferencias significativas entre los pacientes y los controles para la erradicación de H. pylori
rate.Table 1 Características, comorbilidades, y el uso de medicamentos entre los casos y los controles
variables

Casos

Controles
valor
P
N = 357
%
N = 1.428
%
Edad en DM
0,483
30-60
69
15.90
300
17.28
≥60
288
66.36
1.128
64.98
Sexo Masculino
1.000

215
49.54
568
32.72
Mujer
142
32.72
860
49.54
la historia de úlcera péptica
172
39.63
334
19.24 Hotel < 0,001
úlcera sangrante historia
61
14.06
156
8.99
< 0,001
tasa de erradicación de HP
33
7,60
139
8,01
0.779
comorbilidades
CAD
120
27.65
603
34.74
0,003
ECV
84
19.35
466
26.84 Hotel < 0,001
CLD
78
17,97
337
19.41
0,484
EPOC
98
22,58
465
26.79
0,063
ERC
77
17.74
431
24.83
0,001
GERD o EE
21
4,84
91
5,24
0,733
Medicamentos
pioglitazona
25
5,76
154
8,87
0,033
rosiglitazona
34
7,83
211
12.15
0,010
metformina
236
54.38
990
57.03
0,241
sulfonilurea
256
58.99
1.022
58.87
0,958
inhibidores de glucosidasa
36
8,29
293
16.88 Hotel < 0,001
meglitinidas (glinidas): perfil 35
8,06
241
13.88 Hotel < 0,001
inhibidores de la DPP-4
1
0,23
85
4,90 Hotel < 0,001
insulina
37
8,53
265
15.26 Hotel < 0,001
Las estatinas
86
19.82
531
30.59 Hotel < 0,001
ARA II
88
20.28
534
30,76 Hotel < 0,001 inhibidores de la ECA

126
29.03
560
32.26
0,173
aspirina
118
27.19
610
35,14 Hotel < 0,001
COX 2 inhibidores
27
6.22
189
10.89
0,003
AINE
74
17.05
432
24.88 Restaurant < 0,001
DM
diabetes mellitus, HP Helicobacter pylori, CAD
enfermedad arterial coronaria, enfermedad cardiovascular
enfermedad vascular cerebral, la EPC
enfermedad hepática crónica, EPOC
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad renal crónica
crónica enfermedad renal, reflujo gastroesofágico
enfermedad por reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva EE
, inhibidores de la DPP-4
dipeptidil peptidasa 4 inhibidores, los ARA
bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores de la ECA
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, la COX -2 inhibidores de la ciclooxigenasa-2
inhibidores específicos, AINE
no esteroideos antiinflamatorios. N
número.
La relación entre el uso de TZD y el cáncer gástrico se muestra en las Tablas 2 y 3. Un total de 7% de los pacientes y el 10,8% de los controles habían usado al menos 2 recetas de pioglitazona, como se muestra en la Tabla 2. Cualquier uso de pioglitazona (OR = 0,62, P < 0,05) se asoció con una disminución o crudo para el cáncer gástrico. Sin embargo, después de ajustar por factores de confusión posibles (incluyendo edad, sexo, antecedentes de úlcera péptica, úlcera sangrante historia, H. pylori
tasa de erradicación, las comorbilidades y medicamentos), cualquier uso de pioglitazona (OR = 0,93; p >
0,05) tenían ninguna asociación significativa con la disminución de cáncer gástrico. Cuando el uso de pioglitazona se clasifica por dosis acumulativa, el OR crudo fue de 0,77 (P >
0,05) para el grupo con el uso de pioglitazona <acumulativa; 260 DDD, y fue 0,49 (P < 0,05) para el grupo con pioglitazona acumulada uso ≥ 260 DDD, en comparación con la no utilización. Después de ajustar por factores de confusión posibles, no se observó una tendencia significativa hacia la disminución del riesgo de cáncer gástrico con el aumento de las dosis acumulativas ≥ 260 DDD (OR = 0,70; p > 0,05
). Cuando el uso de pioglitazona se clasifica por duración acumulada, el OR crudo fue de 0,73 (P >
0,05) para el grupo con el uso de pioglitazona <acumulativa; 1 año, y fue de 0,47 (P < 0,05) para el grupo con pioglitazona acumulada utilizar ≥1 año, en comparación con la no utilización. Después de ajustar por factores de confusión posibles, no se observó una tendencia significativa hacia la disminución del riesgo de cáncer gástrico con el aumento de la duración acumulada ≥1 año (OR = 0,68; p > 0,05
), como se muestra en la Tabla 2 2.Table Asociaciones entre el uso de pioglitazona y el riesgo de cáncer gástrico en un estudio de casos y controles de base poblacional
variables
pioglitazona
casos Controles


crudo o

† OR ajustada
‡ OR ajustada
N = 357
%
N = 1.428
%

No uso
332
93,0
1.274
89,2
1.00
1.00 1.00

Cualquier uso
25
7,0
154
10,8
0.62 * 0.65 *

0,93
El uso reciente página 11
3.1
75
5.3
0,56 * 0,54

0,70
usado en el pasado página 14
3.9
79
5.5
0,68 * 0,77

1,28
dosis acumulativa Hotel < 260 DDD
15
4.2
75
5.3
0,77 0,78

1,19
≥ 260 DDD
10
2.8
79
5.5
0,49 * 0,52

0,70
duración acumulada Hotel < 1 año
17
4,8
89
6.2
0,73 0,74

1.14
≥ 1 año
8
2.2
65
4.6
0,47 * 0,51

0,68
†:. multivariante modelo ajustado por edad, sexo, antecedentes de úlcera péptica, úlcera sangrante historia, Helicobacter pylori
tasa de erradicación, y las comorbilidades
‡:.. modelo multivariado ajustado por edad, sexo, antecedentes de úlcera péptica, úlcera sangrante historia, Helicobacter pylori
tasa de erradicación, las comorbilidades y medicamentos
O
odds ratios, N
número
* P < 0.05.
Tabla 3 Las asociaciones entre el uso de rosiglitazona y el riesgo de cáncer gástrico en un estudio de casos y controles de base poblacional
variables
Rosiglitazona
Casos Controles

crudo o
† OR ajustada
‡ OR ajustada
N = 357
%
N = 1.428
%
no uso
323
90,5
1.217
85,2
1.00 1.00

1.00
Cualquier uso
34
9,5
211
14,8
0,61 * 0,75

1,21
El uso reciente
10
2.8
25
1,8
1,51
1.50 1.88

usado en el pasado
24
6,7
186
13,0
0.49 * 0.62 *

0,93
dosis acumulativa Hotel < 260 DDD
23
6.4
94
6.6
0,92 1,14

1,69
≥ 260 DDD página 11
3.1
117
8.2
0,35 * 0,44 *

0,79
duración acumulada Hotel < 1 año
26
7.3
116
8.1
0.85
1,04 1,56

≥ 1 año
8
2.2
95
6,7
0.32 * 0.40 *

0,74
†:. modelo multivariado ajustado por edad, sexo, antecedentes de úlcera péptica, úlcera sangrante historia, Helicobacter pylori
tasa de erradicación, y las comorbilidades
‡: modelo multivariado ajustado por edad, sexo, antecedentes de úlcera péptica, úlcera sangrante historia, Helicobacter pylori
tasa de erradicación, comorbilidades y medicamentos
O
odds ratio, N
número * P < . 0,05
Un total de 9,5% de los pacientes y el 14,8% de los controles habían usado alguna cantidad de al menos 2 recetas para rosiglitazona, como se muestra en la Tabla 3. Las actividades de uso de la rosiglitazona (OR = 0,61, P < 0,05) se asoció con una disminución o crudo para el cáncer gástrico. Después de ajustar por factores de confusión posibles, cualquier uso de la rosiglitazona (OR = 1,21; p > 0,05
) tenían ninguna asociación significativa con la disminución de cáncer gástrico. Cuando el uso de rosiglitazona se clasifica por dosis acumulativa, el OR crudo fue de 0,92 (P >
0,05) para el grupo con el uso de rosiglitazona <acumulativa; 260 DDD, y fue de 0,35 (P < 0,05) para el grupo con rosiglitazona acumulada uso ≥ 260 DDD, en comparación con la no utilización. Después de ajustar por factores de confusión posibles, no se observó una tendencia significativa hacia la disminución del riesgo de cáncer gástrico con el aumento de las dosis acumulativas ≥ 260 DDD (OR = 0,79; p > 0,05
). Cuando el uso de rosiglitazona se clasifica por duración acumulada, el OR crudo fue de 0,85 (P >
0,05) para el grupo con el uso de rosiglitazona <acumulativa; 1 año, y fue 0,32 (P < 0,05) para el grupo con rosiglitazona acumulada utilizar ≥ 1 año, en comparación con la no utilización. Después de ajustar por factores de confusión posibles se observó ninguna tendencia significativa hacia la disminución del riesgo de cáncer gástrico con el aumento de la duración acumulada ≥ 1 año (OR = 0,74; p > 0,05
), como se muestra en la Tabla 3. Discusión

Nuestro presente estudio es el primer estudio epidemiológico clínico para determinar si las TZD tienen un efecto protector frente al cáncer gástrico. Los resultados han demostrado una asociación nula entre el efecto de las TZD y cáncer gástrico en pacientes diabéticos en Taiwán.
En nuestro análisis, ni tampoco el uso reciente uso en el pasado afectado a la asociación con el riesgo total de cáncer gástrico. Sin embargo, el aumento de dosis medias diarias de ≥ pioglitazona 260 DDD (OR = 0,70; p > 0,05) y ≥ rosiglitazona 260 DDD (OR = 0,79; p > 0,05) se asociaron con un menor riesgo de cáncer gástrico después de ajustar los factores de confusión, tales como tales como la edad, sexo, antecedentes de úlcera péptica, úlcera sangrante historia, H. pylori
tasa de erradicación, las comorbilidades y medicamentos, lo que indica un efecto protector de la incidencia de cáncer gástrico con las dosis más altas TZD, pero esto no alcanzó significación estadística . Se observó una tendencia similar cuando la duración acumulada ≥ 1 año de pioglitazona (OR = 0,47 P < 0,05) y rosiglitazona (OR = 0,32 P < 0,05) se asociaron con un menor riesgo de cáncer gástrico. Sin embargo, la reducción del riesgo sustancialmente disminuida al ajustar por factores de confusión; la significación estadística desapareció. Esto no es consistente con estudios previos in vitro sobre las TZD, que mostraron antiproliferación y prodifferentiation efectos [19, 27, 28].
En informes anteriores sobre la asociación entre el uso de TZD y el cáncer gástrico in vitro o in vivo realizado por Leung et al. [27], el efecto supresor del crecimiento de las dosis altas de PGJ2 (10 uM) y ciglitazona (20 uM) fueron acompañados por inducción de la apoptosis con un modesto aumento en la fragmentación del ADN. ligandos PPAR-gamma suprimen tanto in vitro y el crecimiento in vivo de cáncer gástrico en, y pueden desempeñar un papel crucial en la terapia del cáncer y la prevención [18, 27]. Estos resultados también mostraron una reducción dependiente de la dosis en la COX-2 expresión de ARNm después del tratamiento con ligando de PPAR-γ. En nuestro estudio, hemos utilizado una dosis acumulativa (≥ 260 DDD) y duración (≥ 1 año) para evaluar el efecto de la pioglitazona o rosiglitazona en la aparición de cáncer gástrico en un estudio clínico epidemiológico, pero mostró una asociación nula entre las TZD y la ocurrencia de cáncer gástrico.
PPAR-γ es un factor de transcripción dependiente de ligando implicado en diversos procesos, incluyendo la inflamación y la carcinogénesis. Se han propuesto e investigado varios mecanismos potenciales. La base para el uso terapéutico como fármacos anti-diabéticos se debe a la activación de PPAR-γ conduce a mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir la glucosa en suero durante la hiperglucemia. PPAR-γ, en combinación con ligandos de PPAR-γ reduce los efectos de la interleucina-1 (IL-1), IL-6, y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) [29]. En un estudio in vitro, los resultados de PPAR-gamma en la regulación por disminución de la expresión de citocinas proinflamatorias y la inhibición de crecimiento de células tumorales [9]. Se ha sugerido que los ligandos de PPAR son útiles como fármacos anti-inflamatorios para enfermedades inflamatorias. Los efectos antineoplásicos están mediados por múltiples vías incluyendo la supresión de la COX-2, la inhibición de la antiapoptótico de células B de linfoma de 2 (Bcl-2) /Bcl-extra-grande (Bcl-XL), la familia y la ciclina E1, y la activación de p53 [27]. Esta activación del ligando PPAR puede suprimir la actividad de NF-kappa B [30]. Los resultados de nuestro estudio no son consistentes con el mecanismo biológico supuesta de TZDs, aunque cómo el mecanismo de uso TZD puede disminuir el riesgo de cáncer gástrico no se entiende bien o verificada.
Konturek et al. y Słomiany et al. confirma una relación directa entre la infección por H. pylori
pacientes con cáncer gástrico y la sobreexpresión de PPAR-γ y citocinas proinflamatorias en dicha mucosa gástrica infectada [20, 31]. Gupta et al. [32] mostró que los ligandos de PPAR-gamma significativamente atenuada H. pylori
la apoptosis inducida; este efecto se invirtió por co-tratamiento con un antagonista específico PPAR-γ. H. pylori
infección probablemente se convierta en el primer objetivo de las estrategias de prevención, sobre todo en los países de alto riesgo de cáncer gástrico [33], tales como Taiwán. En nuestro estudio, hemos ajustado los posibles factores de confusión, como el H. pylori
tasa de erradicación, historia de úlcera péptica, hemorragia por úlcera y de la historia, para determinar la asociación de las TZD y la aparición de cáncer gástrico. Tenemos otros factores de confusión también controlados, incluimos comorbilidades tales como CAD, las enfermedades cardiovasculares, la EPC, EPOC, enfermedad renal crónica, reflujo gastroesofágico, y EE, y medicamentos, como metformina, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, meglitinidas, inhibidores DPP-4, insulina, estatinas, los ARA , inhibidores de la ECA, aspirina, inhibidores de AINE, y la COX-2 específicos para reducir al mínimo las limitaciones de los estudios de casos y controles anidados.
Uno de los puntos fuertes de nuestro estudio es el uso de una base de datos informatizada, que se basa en la población, y es muy representativa. TZD están disponibles sólo con receta médica. Dado que los datos de uso de TZD se obtuvieron de una base de datos histórica que recoge toda la información de prescripción antes de la fecha de diagnóstico de cáncer gástrico, se evitó el sesgo de recuerdo para su uso TZD. En segundo lugar, la exposición primaria de interés fue el uso de pioglitazona o rosiglitazona, que entró en el mercado de Taiwán en junio de 2001 y marzo de 2000, respectivamente, y está cubierto dentro de nuestra inscripción de pacientes en la base de datos.
Se debe tener cuidado al extrapolar los resultados a otras poblaciones. Existen ciertas limitaciones en nuestro estudio. En primer lugar, no obtener el H. pylori
estado y también tenía ninguna información sobre si los pacientes nunca recibieron erradicación del H. pylori
antes de 1997. H. pylori
se asocia con el desarrollo del cáncer gástrico, y erradicación temprana de H. pylori
puede reducir el riesgo de cáncer gástrico [34]. Por lo tanto, ajustamos factores de confusión, tales como el H. pylori
tasa de erradicación, para minimizar estas limitaciones. En segundo lugar, la falta de adherencia al tratamiento de datos de pacientes se observó en la base de datos de pacientes con DM utilizando pioglitazona o rosiglitazona; por lo tanto, pueden haber sido sobrestimado los efectos de drogas. En tercer lugar, no se obtuvieron los factores de riesgo del estilo de vida, como el tabaquismo, la obesidad, la actividad física, o antecedentes familiares de cáncer gástrico, lo que puede afectar a la asociación de DM para el cáncer gástrico. En cuarto lugar, la asociación de las TZD al cáncer gástrico podría ser confundida por la gravedad de los niveles de control de la glucosa de los pacientes de MS y; Sin embargo, nos ha faltado estos datos. No hemos podido examinar si las TZD tenía un mejor efecto reductor de la glucosa en comparación con el uso no-TZD. En quinto lugar, que no tienen la condición socioeconómica de nuestros pacientes. Sin embargo, la confusión por el nivel socioeconómico es mínima porque el sistema SNS en Taiwán tiene una amplia cobertura, y permite a los pacientes para visitar cualquier clínica u hospital libremente sin remisión de un médico de medicina general. La gente en Taiwan tienen pocas barreras a los servicios médicos en cuanto a la accesibilidad y el coste [35]. En sexto lugar, debido al número relativamente pequeño de casos;

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