Foreningen af ​​thiazolidindioner med mavekræft i type 2-diabetes mellitus: en populationsbaseret case-kontrol study

Foreningen af ​​thiazolidindioner med gastrisk kræft i type 2-diabetes mellitus: en populationsbaseret case-kontrol undersøgelse
abstrakt
Baggrund
Det er blevet vist, at peroxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR) har fysiologiske og farmakologiske ligander. Formålet er at vurdere sammenhængen mellem thiazolidindioner (TZD'er) og forekomsten af ​​mavekræft.
Metoder
Vi gennemførte et populationsbaseret nested case-kontrol undersøgelse. Data blev efterfølgende indsamlet fra National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD). De tilfælde bestod af alle diabetes mellitus (DM) patienter i alderen 30 til 99 år, og som havde en første gang diagnose af mavekræft i undersøgelsen kohorte. Kontrollerne blev matchet til tilfælde fordelt på alder, køn og indeks dato. Den justerede odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) blev estimeret ved hjælp af multipel logistisk regression.
Resultater
Records fra 357 mavekræft og 1428 udvalgte matchede kontroller blev inkluderet i analyserne af gastrisk kræftrisiko. I alt 7% eller 9,5% af tilfældene og 10,8% eller 14,8% af kontrollerne havde brugt enhver mængde på mindst 2 recepter for pioglitazon eller rosiglitazon hhv. Efter justering for mulige konfoundere, pioglitazon (OR = 0,93, P >
0,05) og rosiglitazon (OR = 1,21, P >
0,05), havde ingen signifikant sammenhæng med faldende mavekræft. Efter justering for mulige konfoundere, pioglitazon (OR = 0,70, P >
0,05) eller rosiglitazon (OR = 0,79, P >
0,05), havde ingen signifikant tendens til faldende mavekræft risiko med stigende kumulative doser ≥ 260 definerede døgndoser (DDD), henholdsvis. Desuden justering for mulige konfoundere pioglitazon (OR = 0,68, P >
0,05) eller rosiglitazon (OR = 0,74, P >
0,05) havde ingen signifikant tendens til faldende mavekræft risiko med stigende kumulative doser ≥ 1 år, henholdsvis.
konklusioner
Vores resultater viste ikke beviser til støtte at TZD derivater i DM patienter reducerer mavekræft forekomst.
Nøgleord
peroxisomproliferatoraktiverede receptorer Thiazolidinedionerne mavekræft Case-kontrol Diabetes mellitus Baggrund
Gastric karcinom er den anden mest almindelige kræftform i verden [1]. Diagnosen kræft og diabetes i de samme mennesker forekommer oftere [2]. Talrige faktorer kan påvirke den positive sammenhæng mellem diabetes og kræft. Potentielle risikofaktorer fælles for begge sygdomme omfatter alder, køn, fysisk aktivitet, fedme, kost, alkohol og rygning [3-6]. Talrige undersøgelser har været udført for at forske terapeutiske mål og narkotika i stand til at forebygge og behandle gastrisk karcinom og andre maligniteter. Beviser fra observationsstudier viser, at orale hypoglykæmiske midler er forbundet med enten en øget eller nedsat risiko for kræft [7].
Peroxisomproliferatoraktiverede receptorer (PPAR'er) viser en familie af nukleare receptorer, der er relateret til skjoldbruskkirtelhormoner, insulinfølsomhed , adipocytdifferentiering, og retinoidreceptorer [8, 9]. Tre PPAR-undertyper, PPAR-α, β, γ er identificeret. Det er blevet vist, at PPAR-γ har fysiologiske og farmakologiske ligander [9]. Antidiabetiske thiazolidindioner (TZD'er), såsom pioglitazon og rosiglitazon, tilhører syntetisk PPAR-γ, som kan nedsætte insulinresistens i perifert væv og hepatocytter, og øge virkningen af ​​insulin hormoner [10]. PPAR-γ er impliceret som et formodet terapeutisk mål for cancer i en lang række tumorer som adskillige observationer har antydet, at stimulering af PPAR-γ-funktionen kan inhibere carcinogenese og tumorcellevækst [11, 12]. Ligander af PPAR-γ har vist sig at undertrykke formeringen af ​​disse kræftformer in vitro [13-16]. En velkendt gruppe af ligander er TZD'er, som omfatter rosiglitazon og 15-deoxy-prostaglandin-J2 (15d-PGJ (2)) [17]. Lu et al. [18] har tidligere rapporteret, at troglitazon undertrykker mavekræft gennem aktivering af PPAR-γ. Det var blevet rapporteret, at mavekræft undertrykkes af PPAR-γ-ligand-medieret apoptose [19].
Konturek et al. [20] har for nylig vist, at PPAR-γ er impliceret i Helicobacter pylori (H. pylori)
relaterede gastrisk carcinogenese, og at en PPAR-γ-agonist kan have potentiale i en terapeutisk cancer rolle. I modsætning til forbindelsen mellem PPAR-γ-ligand og gastrisk karcinom in vitro-undersøgelse, resultaterne af andre kliniske studier forbliver ukendt.
Ingen stor klinisk undersøgelse eller nationalt repræsentative observationsstudie er blevet udført for at løse dette problem. Vi gennemførte således et nested case-control undersøgelse baseret på National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD) i Taiwan. Det vigtigste resultat af interesse er at vurdere sammenhængen mellem TZD'er (pioglitazon og rosiglitazon) og forekomsten af ​​mavekræft.
Metoder
Datakilde
Denne landsdækkende kohorteundersøgelse var baseret på patientens data fra National Health Forsikring Database (NHID), som forvaltes af Taiwan National Health Research Institute (NHRI). Den NHID indeholder sundhedspleje data for 99% af befolkningen i Taiwan (ca. 23 millioner mennesker). NHI sample filer, som er oprettet og forvaltes af NHRI, bestå af omfattende brug og tilmelding information til en tilfældigt udvalgt stikprøve på 1.000.000 NHI modtagere, svarende til ca. 5% af alle indrullerede i Taiwan i 2000. NHRI er det eneste institut, der er godkendt til at foretage prøvetagninger af en repræsentativ del af hele befolkningen. Selvom beskyttelse af personlige oplysninger opretholdes, blev godtgørelsen data for patienter stikprøven hentes og bruges til akademisk forskning efter at have indhentet godkendelse. Den NHID indeholder omfattende information, herunder demografiske data, dato for kliniske besøg, diagnostiske koder og oplysninger om recepter. Den internationale klassifikationer af sygdomme, Revision 9 blev Clinical Modification (ICD-9-CM), der anvendes til at definere sygdomme i løbet af denne undersøgelse. Denne undersøgelse er blevet godkendt af NHRI.
Undersøgelse design
En nested case-kontrol tilgang er et nyttigt alternativ til Kohorteanalyse at studere tidsafhængig eksponering [21]. Risikofaktorerne skøn fra kohorte og indlejret case-kontrol analyse bør være ens, hvis forstyrrende faktorer styres i begge analyser. Styrken af ​​nested case-control studie design kan være særligt nyttigt i sjældne tilfælde [22].
Undersøgelse patienter
Diabetes mellitus (DM) patienter blev identificeret ved hjælp af indlæggelse udledning optegnelser, eller ved 3 eller flere ambulante pleje fordringer med en diagnose af ICD-9-CM: 250. fra NHID, patienter, der havde DM, og blev ved hjælp af pioglitazon og rosiglitazon mellem den 1. januar, 2000 til 31. december, 2010 er i forhold til DM patienter, som ikke blev behandlet med pioglitazon eller rosiglitazon . Patienter, der nogensinde havde modtaget en gastrektomi eller vagotomi blev udelukket fra analyserne. Patienter med en tidligere diagnose af gastrisk kræft eller Zollinger-Ellison syndrom, og dem, der var mindre end 30 år og mere end 99 år blev også udelukket. Vi yderligere udelukket dem, der havde en hospitalsindlæggelse med en udledning diagnose af insulinkrævende diabetes mellitus (ICD-9-CM 250.x1, 250.x3) eller modtaget en katastrofal sygdom udstedt af Department of Health for type 1 diabetes.
Udsættelse for pioglitazon eller rosiglitazon
Information om alle TZD'er recept blev ekstraheret fra NHRI recept database. Den definerede døgndosis (DDD) er den antaget gennemsnitlige vedligeholdelsesdosis per dag for lægemidler administreres til voksne og anvendes i henhold til deres vigtigste indikationer. De DDD anbefalet af World Health Organization (WHO) [23] blev anvendt til at kvantificere brugen af ​​TZD'er. Akkumuleret DDD blev estimeret som summen af ​​dispenserede DDD af enhver TZD'er (pioglitazon eller rosiglitazon) fra 1. januar 2000 til indeks dato. De indsamlede data bestod datoen for recept, daglig dosis, og antallet af dage med udbuddet af narkotika. Den vigtigste eksponering af interesse var brugen af ​​pioglitazon eller rosiglitazon, der trådte Taiwans marked i juni 2001 og marts 2000.
Definition af mavekræft
Alle patienter i alderen 30-99 år i undersøgelsen kohorte, med første forekomst af mavekræft ICD-9-CM 150,0-150,9 under den 11-årige periode blev inkluderet som sager baseret på indlæggelse udledning poster. Patienter med en tidligere diagnose af mavekræft blev udelukket. En diagnose af mavekræft i NHID krævede histologiske bekræftelse skal indberettes til registret i den Katastrofale Sygdom Patient Database. Alle potentielle sager blev valideret af en kobling gennem National Cancer Registry.
Definition af kontrolgruppen
En risiko-sæt prøve (kontrolprøve fra dem i den oprindelige undersøgelse kohorte der forblev fri for resultatet på det tidspunkt, når en sag indtruffet) modsvares af alder (inden for 5 år), køn, og antallet af dage med opfølgning, blev anvendt som kontroller til kohorten. For nydiagnosticerede type 2-diabetes-patienter, tilfælde og kontroller blev også matchet baseret på antidiabetisk varighed behandling (inden for 30 dage) ved kræft diagnose. For nydiagnosticerede diabetespatienter, at ordningen, der matchede opfølgende varighed også overvejet diabetiske varighed. For gængse patienter med ukendt varighed, valgte vi kontrol med samme opfølgende varighed for at reducere confounding effekt af diabetes varighed. Op til fire kontroller blev udvalgt til hver patient [24].
Definition af mavesår historie og mavesår blødning historie
Alle endoskopisk-diagnosticerede mavesår i DM patienter forud for datoen for gastrisk kræftdiagnose, ifølge ambulant pleje og indlæggelse udledning optegnelser, blev anvendt til mavesår historie. Mavesår blev defineret som mavesår (ICD-9-CM 531), sår på tolvfingertarmen (ICD-9-CM 532), og ikke-specifikke mavesår (ICD-9-CM 533) følgende endoskopisk bekræftelse fra 1. januar 2000 til indekset dato. Baseret på indlæggelse udledning records forud for datoen for gastrisk kræftdiagnose blev mavesår blødning (efter endoskopisk bekræftelse), der anvendes som mavesår blødning historie. Mavesår blødning blev defineret ved hjælp af ICD-9-CM kode 531,0, 531,2, 531,4, 531.6, 532,0, 532,2, 532.4, 532,6, 533,0 533,2, 533,4 og 533.6 efter endoskopisk bekræftelse fra 1. januar 2000 til indekset dato.
Definition H. pylori
udryddelse sats
Patienter placeret i den kategori af H. pylori
eradikationsterapi blev defineret som dem, der fik tredobbelt eller firdoble terapi i samme indlæggelse udledning rekord eller ambulant besøg fra 1. januar 2000 til indekset dato. Behandlingsvarigheden var mellem 7 og 14 dage. H. pylori
infektion behandles med multilægemiddelresistens regime, der består af protonpumpehæmmere (PPI) eller histamin receptor-2 blokkere (h 2-blokkere), clarithromycin eller tetracyclin, amoxicillin eller metronidazol, og potentielt bismuth. PPI'erne administreres til patienter, der blev evalueret i denne undersøgelse, var lansoprazol, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol og og H 2-blokkere var cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin, og roxatidin [25].
Definition af co-morbiditet
Patient co-morbiditet blev identificeret ved hjælp af indlæggelse udledning optegnelser eller ved 3 eller flere ambulante pleje fordringer med diagnosen koronararteriesygdom (CAD): ICD-9-CM 410-414, cerebral vaskulær sygdom (CVD): ICD 9-CM 430-438, kronisk leversygdom (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2, og 571.3x, kronisk obstruktiv lungesygdom (COPD): ICD-9-CM 490-492, 494, og 496, kronisk nyresygdom (CKD): ICD-9-CM 580-589, 250,4, 274,1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x, og 794,4, og gastroøsofageal reflukssygdom (GERD): 530,81 eller erosiv esophagitis (EE):. 530,11
brug af medicin
Patienter blev kategoriseret efter deres brug af metformin, sulfonylurea, glucosidaseinhibitorer, meglitinider, dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitorer, insulin, statiner, angiotensionreceptorblokkere (ARB'er), angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmere, acetylsalicylsyre, cyclooxygenase-2 (COX-2) -specifikke hæmmere og ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) med mindst 2 recept forud for datoen for mavekræft diagnose [26] indeks.
Statistisk analyse
for sammenligninger af forholdet, χ
2 statistik blev anvendt. En betinget logistisk regressionsmodel blev anvendt til at estimere den relative størrelse i forhold til brugen af ​​TZD'er. Eksponering blev defineret som patienter, der fik mindst 2 recepter for en TZD til enhver tid mellem den 1. januar 2000, og indekset dato [26]. I analysen blev deltagerne inddelt i én af to TZD'er eksponeringskategorier: nonuse, forbi brug, og nylig brug. Desuden vi delte den person-tid-produkt i nylig brug (herunder aktuelle medicinering og seponering af medicin forud for mavekræft diagnose < 6 måneder), tidligere brug (seponering til mavekræft diagnose ≥ 6 måneder), og manglende brug . Deltagerne blev inddelt i brugere af doser mindre end medianen (< 260 DDD) og brugere af doser lig eller større end medianen (≥ 260 DDD). I dosis- og varighedsvægtede respons analyse, vi beregnede odds ratio (OR) for højere (≥ 260 DDD) eller lavere (< 260 DDD), og for samlede varighed ≥ 1 år eller <behandling; 1 år. OR og deres konfidensintervaller 95% (CI) blev beregnet ved hjælp af patienter uden eksponering som reference. Alle statistiske analyser gennemført i den foreliggende undersøgelse blev udført ved hjælp af en SAS statistisk pakke (SAS til Windows version 9.2, SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultater
Records fra 357 mavekræft og 1428 valgt matchede kontroller blev inkluderet i analyserne af gastrisk kræftrisiko. Tabel 1 viser fordelingen af ​​demografiske karakteristika, såsom alder, køn, mavesår historie, ulcus blødning historie, H. pylori
udryddelse sats, co-morbiditet, og medicinering af gastriske kræfttilfælde og kontroller. Patienterne havde signifikant højere mavesår historie og ulcus blødning historie. Ingen signifikant forskel mellem de patienter og kontrollerne blev fundet for H. pylori
udryddelse rate.Table 1 Karakteristika, co-morbiditet, og medicinforbrug blandt sager og kontroller
Variabler

Cases

Controls
P-værdi
N = 357
%
N = 1428
%
Age ved DM
0,483
30-60
69
15,90
300
17.28
≥60
288
66,36
1128
64,98
Sex
1,000
Mand
215
49,54
568
32,72
Female
142
32,72
860
49,54
mavesår historie
172
39,63
334
19,24
< 0,001
mavesår blødning historie
61
14.06
156
8.99
< 0,001
HP eradikationsrate
33
7.60
139
8.01
0,779
co-morbiditet
CAD
120
27,65
603
34,74
0.003
CVD
84
19,35
466
26,84
< 0,001
CLD
78
17,97
337
19,41
0,484
KOL
98
22,58
465
26.79
0,063
CKD
77
17,74
431
24,83
0,001
GERD eller EE
21
4,84
91
5.24
0,733
Medicin
Pioglitazone
25
5,76
154
8.87
0,033
Rosiglitazon
34
7,83
211
12.15
0,010
Metformin
236
54,38
990
57.03
0,241
sulfonylurea
256
58,99
1022
58,87
0,958
glucosidaseinhibitorer
36
8,29
293
16.88
< 0,001
meglitinider (Glinides)
35
8.06
241
13,88
< 0,001
DPP-4-hæmmere
1
0,23
85
4,90
< 0,001
Insulin
37
8.53
265
15,26
< 0,001
Statiner
86
19,82
531
30.59
< 0,001
ARB'er
88
20,28
534
30,76
< 0,001
ACE-hæmmere
126
29.03
560
32,26
0,173
Aspirin
118
27,19
610
35,14
< 0,001
COX 2 hæmmere
27
6.22
189
10.89
0.003
NSAID
74
17.05
432
24,88
< 0,001
DM
diabetes mellitus, HP Helicobacter pylori, CAD
koronararteriesygdom, CVD
cerebral vaskulær sygdom, CLD
kronisk leversygdom, COPD
kronisk obstruktiv lungesygdom, CKD
kronisk nyresygdom, GERD
gastroøsofageal refluks sygdom, EE
erosiv esophagitis, DPP-4 hæmmere
dipeptidylpeptidase 4-hæmmere, ARB'er
angiotensin-receptor-blokkere, ACE-hæmmere
ACE-hæmmere, COX -2 inhibitorer
cyclooxygenase-2-specifikke inhibitorer, NSAID'er
non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler. N
nummer.
Forholdet mellem brugen af ​​TZD'er og mavekræft er vist i tabel 2 og 3. I alt 7% af patienterne og 10,8% af kontrollerne havde brugt mindst 2 recepter for pioglitazon, som vist i tabel 2. Enhver brug af pioglitazon (OR = 0,62, P < 0,05) var forbundet med en nedsat rå OR for mavekræft. Men efter justering for mulige konfoundere (herunder alder, køn, mavesår historie, ulcus blødning historie, H. pylori
udryddelse sats, co-morbiditet, og medicin), enhver anvendelse af pioglitazon (OR = 0,93, P >
0,05) havde ingen signifikant sammenhæng med faldende mavekræft. Når pioglitazon brug blev kategoriseret efter kumulativ dosering, den rå eller var 0,77 (P >
0,05) for gruppen med kumulativ pioglitazon brug < 260 DDD og var 0,49 (P < 0,05) for gruppen med kumulativ pioglitazon brug ≥ 260 DDD, sammenlignet med ikke-brug. Efter justering for mulige confoundere, blev ingen signifikant tendens i retning af faldende mavekræft risiko med stigende kumulative doser ≥ 260 DDD (OR = 0,70, P >
0,05). Når pioglitazon brug blev kategoriseret efter samlede varighed, den rå eller var 0,73 (P >
0,05) for gruppen med kumulativ pioglitazon brug < 1 år, og var 0,47 (P < 0,05) for gruppen med kumulative pioglitazon bruge ≥1 år, sammenlignet med ikke-brug. Efter justering for mulige confoundere, blev ingen signifikant tendens i retning af faldende mavekræft risiko med stigende samlede varighed ≥1 år (OR = 0,68, P >
0,05), som vist i tabel 2.Table 2 Foreninger mellem pioglitazon brug og gastrisk kræftrisiko i en population-baserede nested case-kontrol undersøgelse
Variabler
Pioglitazone
Cases

Controls
Rå OR

† Justeret OR
‡ Justeret OR
N = 357
%
N = 1428
%

nonuse
332
93,0
1274
89,2
1.00
1.00
1.00
Enhver brug
25
7.0
154
10,8
0,62 *
0,65 *
0,93 Nyt brug
11
3,1
75
5,3
0,56 *
0,54
0,70
Past brug
14
3,9
79
5,5
0,68 *
0,77
1,28
Samlet dosering
< 260 DDD
15
4.2
75
5,3
0,77
0,78
1.19
≥ 260 DDD
10
2,8
79
5.5
0,49 *
0,52
0,70
Samlet varighed
< 1 år
17
4,8
89
6,2
0,73
0,74
1,14
≥ 1 år
8
2,2
65
4.6
0,47 *
0,51
0,68
†:. Multivariate model justeret for alder, køn, mavesår historie, ulcus blødning historie, Helicobacter pylori
udryddelse sats, og co-morbiditet
‡:.. Multivariate model justeret for alder, køn, mavesår historie, ulcus blødning historie, Helicobacter pylori
udryddelse sats, co-morbiditet, og medicin
ELLER
odds ratio, N
nummer
* P < 0.05.
Tabel 3 Foreninger mellem rosiglitazon brug og gastrisk kræftrisiko i en population-baserede nested case-kontrol undersøgelse
Variabler
rosiglitazon
Cases
Controls
Rå OR
† Justeret OR
‡ Justeret OR
N = 357
%
N = 1428
%
nonuse
323
90,5
1217
85,2
1.00
1.00
1.00
Enhver brug
34
9,5
211
14,8
0,61 *
0,75
1.21 Nyt brug
10
2,8
25
1.8
1,51
1,50
1,88
Tidligere brug
24
6,7
186
13,0
0,49 *
0,62 *
0,93
Akkumuleret dosis
< 260 DDD
23
6,4
94
6,6
0,92
1.14
1,69
≥ 260 DDD
11
3,1
117
8,2
0,35 *
0,44 *
0,79
Samlet varighed
< 1 år
26
7,3
116
8,1
0,85
1,04
1,56
≥ 1 år
8
2,2
95
6,7
0,32 *
0,40 *
0,74
†:. Multivariate model justeret for alder, køn, mavesår historie, ulcus blødning historie, Helicobacter pylori
udryddelse sats, og co-morbiditet
‡: Multivariate model justeret for alder, køn, mavesår historie, ulcus blødning historie, Helicobacter pylori
udryddelse sats, co-morbiditet, og medicin
ELLER
odds ratio, N
nummer * P < . 0,05
alt 9,5% af patienterne og 14,8% af kontrollerne havde brugt nogle mængde på mindst 2 recepter på rosiglitazon, som vist i tabel 3. Enhver brug af rosiglitazon (OR = 0,61, P < 0,05) var forbundet med en nedsat rå OR for mavekræft. Efter justering for mulige confoundere, enhver brug af rosiglitazon (OR = 1,21, P >
0,05) havde ingen signifikant sammenhæng med faldende mavekræft. Når rosiglitazon brug blev kategoriseret efter kumulativ dosering, den rå eller var 0,92 (P >
0,05) for gruppen med kumulativ rosiglitazon brug < 260 DDD og var 0,35 (P < 0,05) for gruppen med kumulativ rosiglitazon brug ≥ 260 DDD, sammenlignet med ikke-brug. Efter justering for mulige confoundere, blev ingen signifikant tendens i retning af faldende mavekræft risiko med stigende kumulative doser ≥ 260 DDD (OR = 0,79, P >
0,05). Når rosiglitazon brug blev kategoriseret efter samlede varighed, den rå eller var 0,85 (P >
0,05) for gruppen med kumulativ rosiglitazon brug < 1 år, og var 0,32 (P < 0,05) for gruppen med kumulative rosiglitazon bruge ≥ 1 år sammenlignet med ikke-brug. Efter justering for mulige konfoundere ingen signifikant tendens til faldende gastrisk kræftrisiko blev bemærket med stigende samlede varighed ≥ 1 år (OR = 0,74, P >
0,05), som vist i tabel 3.
Diskussion
Vores nuværende undersøgelse er den første klinisk epidemiologisk undersøgelse for at afgøre, om TZD'er har en beskyttende virkning mod gastriske cancer. Resultaterne har vist en null sammenhæng mellem effekten af ​​TZD'er og mavekræft hos diabetikere i Taiwan.
I vores analyse, hverken nylig brug eller tidligere brug påvirket foreningen med den samlede risiko for mavekræft. Men øget betyde daglige doser af pioglitazon ≥ 260 DDD (OR = 0,70, P > 0,05) og rosiglitazon ≥ 260 DDD (OR = 0,79, P > 0,05) var forbundet med en lavere risiko for mavekræft efter justering confoundere, såsom som sådan som alder, køn, mavesår historie, ulcus blødning historie, H. pylori
udryddelse sats, co-morbiditet, og medicin, som viste en beskyttende virkning fra mavekræft forekomst med højere TZD'er doser, men det nåede ikke statistisk signifikans . Der blev observeret en lignende tendens, når den samlede varighed ≥ 1 år i pioglitazon (OR = 0,47 P < 0,05) og rosiglitazon (OR = 0,32 P < 0,05) var forbundet med en lavere risiko for mavekræft. Men den risikoreduktion væsentligt formindsket, når der korrigeres for forstyrrende faktorer; den statistiske signifikans forsvundet. Dette er ikke i overensstemmelse med tidligere in vitro undersøgelser af TZD'er, som viste antiproliferative og prodifferentiation effekter [19, 27, 28].
I tidligere rapporter om sammenhængen mellem TZD brug og gastrisk cancer in vitro eller in vivo-undersøgelser foretaget af Leung et al. [27], væksten undertrykkende virkning af høje doser af PGJ2 (10 uM) og ciglitazon (20 uM) blev ledsaget af apoptose induktion med en beskeden stigning i DNA-fragmentering. PPAR-y-ligander undertrykt både in vitro og in vivo væksten af ​​mavekræft, og kan spille en afgørende rolle i behandlingen af ​​kræft og forebyggelse [18, 27]. Disse resultater viste også dosisafhængig reduktion i COX-2-mRNA-ekspression efter behandling med PPAR-γ-ligand. I vores undersøgelse har vi brugt en kumulativ dosis (≥ 260 DDD) og varighed (≥ 1 år) for at evaluere effekten af ​​pioglitazon eller rosiglitazon om forekomsten af ​​mavekræft i en klinisk epidemiologisk undersøgelse, men viste en null sammenhæng mellem TZD'er og forekomsten af gastrisk cancer.
PPAR-γ er en ligand-afhængig transskription faktor involveret i forskellige processer, herunder inflammation og carcinogenese. Flere potentielle mekanismer er blevet foreslået og undersøgt. Grundlaget for terapeutisk anvendelse som en antidiabetisk lægemidler skyldes aktivering af PPAR-γ medfører forbedre insulinfølsomhed og lavere serumglucose under hyperglykæmi. PPAR-γ i kombination med PPAR-γ ligander sænker virkningerne af interleukin-1 (IL-1), IL-6, og tumornekrosefaktor-α (TNF-α) [29]. I et in vitro-undersøgelse, PPAR-y resulterer i nedregulering af ekspressionen af ​​proinflammatoriske cytokiner og inhibering af tumorcellevækst [9]. Det er blevet foreslået, at PPAR-ligander er nyttige som anti-inflammatoriske lægemidler til inflammatoriske sygdomme. De antineoplastiske virkninger medieres af flere veje, herunder suppression af COX-2, inhibering af antiapoptotisk B-celle-lymfom-2 (Bcl-2) /Bcl-ekstra stor (Bcl-XL) -familien og cyclin E1, og aktivering af p53 [27]. Denne aktivering af PPAR-liganden kan undertrykke aktiviteten af ​​NF-KB [30]. Resultaterne af vores undersøgelse ikke er i overensstemmelse med det formodede biologiske mekanisme TZD'er, selv hvordan den mekanisme af TZD brug kan nedsætte mavekræft risiko er ikke godt forstået eller verificeres.
Konturek et al. og Słomiany et al. bekræftede en direkte forbindelse mellem H. pylori
infektion gastrisk kræftpatienter og overekspression af PPAR-γ og proinflammatoriske cytokiner i sådan inficeret gastrisk mucosa [20, 31]. Gupta et al. [32] viste, at PPAR-y-ligander betydeligt svækket H. pylori
-induceret apoptose; denne virkning blev vendt ved co-behandling med et specifikt PPAR-γ-antagonist. H. pylori
infektion bliver sandsynligvis det første mål i forebyggelsesstrategier, især i høje gastrisk lande kræft risiko [33], som Taiwan. I vores undersøgelse, vi justeret de potentielle konfoundere, såsom H. pylori
eradikationsrate, mavesår historie, og ulcus blødning historie, for at bestemme associering TZD'er og forekomsten af ​​mavekræft. Vi har også kontrolleret andre forstyrrende faktorer, omfatter co-morbiditet, såsom CAD, CVD, CLD, KOL, CKD, GERD, og ​​EE, og medicin, såsom metformin, sulfonylurinstof, glucosidaseinhibitorer, meglitinider, DPP-4 hæmmere, insulin, statiner, ARB'er , ACE-hæmmere, acetylsalicylsyre, NSAID, og ​​COX-2-specifikke inhibitorer for at minimere de begrænsninger af indlejrede case-kontrol-studier.
en af ​​styrkerne ved vores undersøgelse er brugen af ​​en database, som er befolkning-baseret, og er yderst repræsentativ. TZD'er er kun tilgængelige ved recept. Fordi TZD anvendelse data blev indhentet fra en historisk database, der har indsamlet alle recept oplysninger før datoen for gastrisk kræftdiagnose blev recall bias for TZD'er brug undgås. For det andet, den primære eksponering af interesse var brugen af ​​pioglitazon eller rosiglitazon, der trådte Taiwans marked i juni 2001 og marts 2000 henholdsvis og er dækket inden for vores patientrekruttering i databasen.
Bør udvises forsigtighed i ekstrapolere vores resultater til andre befolkningsgrupper. Visse begrænsninger i vores undersøgelse eksisterer. Først havde vi ikke få H. pylori
status og havde heller ingen oplysninger om, hvorvidt patienterne nogensinde modtaget H. pylori
udryddelse før 1997. H. pylori
infektion er associeret med gastrisk udvikling af kræft, og tidlig udryddelse af H. pylori
kan reducere risikoen for mavecancer [34]. Derfor har vi justeret confounders, såsom H. pylori
eradikationsrate, at minimere disse begrænsninger. For det andet blev en mangel på patient medicin vedhæftning data noteret i databasen for DM patienter ved hjælp af pioglitazon eller rosiglitazon; derfor kan narkotika virkninger er blevet overvurderet. For det tredje har vi ikke få livsstilsrelaterede risikofaktorer, såsom rygning, fedme, fysisk aktivitet, eller familie historie af gastrisk kræft, hvilket kan påvirke sammenslutning af DM for mavekræft. For det fjerde kan sammenslutningen af ​​TZD'er til mavekræft forveksles med sværhedsgraden af ​​DM og patienternes niveauer af glukose kontrol; Men manglede vi disse data. Vi kunne ikke undersøge, om TZD'er haft et bedre blodsukkersænkende effekt sammenlignet med ikke-TZD brug. Femte, havde vi ikke den socioøkonomiske status for vores patienter. Men confounding ved socioøkonomisk status er minimal, fordi NHI-system i Taiwan har omfattende dækning, og giver patienter at besøge nogen klinik eller hospital frit uden henvisning fra en praktiserende læge. Folk i Taiwan har få barrierer for lægevagt med hensyn til tilgængelighed og omkostninger [35]. Sjette, på grund af de relativt små antal tilfælde;

• Opregulering af CLDN1 i mavekræft er korreleret med reduceret overlevelse
• Den prognostiske effekt af etnicitet til gastrisk og kræft i spiserøret: befolkningen-baserede erfaring i British Columbia, Canada