Združenie tiazolidíndiónov s rakovinou žalúdka v diabetes mellitus 2. typu: a populačný case-control štúdie

Združenie tiazolidíndiónov s rakovinou žalúdka v diabetes mellitus 2. typu: a case-control populačné štúdie
abstraktné
pozadia
Bolo preukázané, že peroxisomal proliferátorom aktivované receptory (PPAR) majú fyziologické a farmakologické ligandy. Cieľom je posúdiť vzťah medzi tiazolidíndiónmi (TZDs) a výskytom rakoviny žalúdka.
Metódy
Vykonali sme nested case-control populačnej štúdie. Dáta boli spätne získať z národnej zdravotná poisťovňa Research Database (NHIRD). Tieto prípady sa skladala zo všetkého diabetes mellitus (DM) pacientov vo veku 30 až 99 rokov a ktorý mal prvýkrát diagnózu rakoviny žalúdka v kohorty. Kontroly boli vyrovnané na prípady podľa veku, pohlavia a dátum indexu. Upravený pomer šancí (OR) a 95% interval spoľahlivosti (CI) sa odhadli pomocou viacerých logistickej regresie.
Výsledky
Záznamy z 357 rakovinou žalúdka a 1,428 vybraných uzavreté kontroly boli zahrnuté do analýzy rizika rakoviny žalúdka. Celkom 7% alebo 9,5% prípadov a 10,8% alebo 14,8% z kontrol použil akékoľvek množstvo aspoň 2 recepty na pioglitazón alebo rosiglitazón, resp. Po zohľadnení možných confounders, pioglitazónom (OR = 0,93, P >
0,05) a rosiglitazón (OR = 1,21, P >
0,05), nemal signifikantný asociácie klesajúci rakovinu žalúdka. Po zohľadnení možných confounders, pioglitazónu (OR = 0,70, P >
0,05) alebo rosiglitazón (OR = 0,79, P >
0,05), nemal žiadny významný trend znižovania žalúdočnej riziko rakoviny s rastúcim kumulatívnych dávkach ≥ 260 definované dennej dávky (ODD), príslušne. Okrem toho úprave pre prípadné zmätočné pioglitazónu (OR = 0,68, P >
0,05) alebo rosiglitazón (OR = 0,74, P >
0,05) nemal žiadny významný trend znižovania žalúdočné riziko rakoviny sa zvyšujúcou sa dávkou ≥ 1 rok, resp.
Závery
Naše výsledky neukázali dôkazy na podporu, ktorá TZD deriváty u pacientov s DM znižuje výskyt rakoviny žalúdka.
Kľúčové
peroxisomal proliferátorom aktivovaných receptory tiazolidíndiónom rakovinou žalúdka Case-control diabetes mellitus pozadia
žalúdočné karcinóm je druhou najčastejšou rakovinou na svete [1]. Diagnóza rakoviny a cukrovky v rovnakých ľudí sa vyskytuje častejšie [2]. Početné faktory môžu mať vplyv na pozitívnu asociácie medzi diabetom a rakovinou. Potenciálne rizikové faktory spoločné pre obe chorobám patrí vek, pohlavie, fyzickej aktivity, obezita, strava, alkohol a fajčenie [3-6]. Početné štúdie boli vykonané na výskum terapeutických cieľov a lieky, ktoré sú schopné prevenciu a liečbu karcinómu žalúdka a iných nádorových ochorení. Dôkazy z pozorovacích štúdií ukazujú, že perorálne antidiabetiká sú spojené buď zvýšeným alebo zníženým rizikom rakoviny [7].
Peroxisomový receptorov aktivovaných proliferátorom (PPAR) označujú rodinu jadrových receptorov, ktoré sú spojené s hormónmi štítnej žľazy, citlivosť na inzulín , diferenciácie adipocytov, a retinoid receptory [8, 9]. Tri podtypy PPAR, PPAR-α, β, γ boli identifikované. Ukázalo sa, že PPAR-γ má fyziologické a farmakologické ligandov [9]. Antidiabetické tiazolidíndiónmi (TZDs), ako je napríklad pioglitazón a rosiglitazón, patria syntetické PPAR-y, ktoré môžu znižovať inzulínovú rezistenciu v periférnych tkanivách a hepatocytoch, a zvýšiť účinok inzulínu hormóny [10]. PPAR-γ je zapojený ako domnelého terapeutický cieľ pre rakoviny u rôznych nádorov, ako niekoľko pozorovanie naznačujú, že stimulácia funkcie PPAR-y môže inhibovať karcinogenéze a rast nádorových buniek [11, 12]. Ligandy PPAR-y bolo preukázané, že potláča množenie týchto nádorov in vitro [13-16]. Jeden známy kategórie ligandov je TZDs, ktoré zahŕňajú rosiglitazón a 15-deoxy-prostaglandínu-J2 (15d-PGJ (2)) [17]. Lu a kol. [18], ktoré už predtým podal správu troglitazón potláča rakovinu žalúdka prostredníctvom aktivácie PPAR-y. Bolo oznámené, že rakovina žalúdka je potlačená PPAR-γ-ligandom-sprostredkovanú apoptosu [19].
Kontúrok et al. [20] v poslednej dobe dokázané, že PPAR-γ sa podieľa na Helicobacter pylori (H. pylori)
-příbuzné žalúdočné karcinogenéze, a že PPAR-γ agonisty môžu mať potenciál v terapeutickú úlohu rakoviny. Na rozdiel od spojenia medzi PPAR-y ligandu a žalúdočné karcinóm in vitro štúdii, výsledky ďalších klinických štúdií zostávajú neznáme.
Žiadne veľké klinické štúdie alebo národno reprezentatívne pozorovacie štúdie bola vykonaná na riešenie tohto problému. Preto sme vykonali vnorené štúdiu case-control založený na národnej zdravotná poisťovňa Research Database (NHIRD) na Taiwane. Hlavným výsledkom záujmu je, aby posúdila súvislosť medzi TZDs (pioglitazón a rosiglitazón) a výskyt rakoviny žalúdka.
Metódy
Zdroj dát
celonárodnej kohortovej štúdiu boli údajov o pacientoch získaných z národného zdravia poistenie Database (NHID), ktorý je riadený Taiwan National Health Research Institute (NHRI). NHID obsahuje údaje o zdravotnej starostlivosti pre 99% obyvateľov Taiwanu (približne 23 miliónov ľudí). Ukážkové súbory NHI, ktoré sú zriadené a spravované NHRI, sa skladajú z komplexné využitie a zápisu informácií pre náhodnej vzorky 1.000.000 príjemcov SZÚ, čo predstavuje približne 5% všetkých enrollees na Taiwane v roku 2000. NHRI je jedinou inštitúciou, ktorá je schválený na vykonávanie odbery reprezentatívna časť celej populácie. Aj keď sú udržiavané ochrany súkromia, dátumu platby pre pacientov vzorky boli získané a použité pre akademický výskum po získaní súhlasu. NHID obsahuje komplexné informácie, vrátane demografických dát, dáta z klinických návštev, diagnostické kódy a podrobnosti o receptov. Medzinárodná klasifikácia chorôb, revízie 9, klinická modifikácie (ICD-9-CM) bol použitý pre definovanie ochorenie v priebehu tejto štúdie. Táto štúdia bola schválená NHRI.
Dizajn štúdie
vnorené case-control prístupu je užitočnou alternatívou k kohorta analýzu na štúdium časovo závislé expozícii [21]. Tieto odhady rizika z kohorty a vnorené analýzy case-control by mala byť podobná, ak sú riadené vedľajšie faktory v oboch analýz. Sila vnorené case-control štúdie dizajnu môže byť obzvlášť užitočná vo výnimočných prípadoch [22].
Štúdia pacientov
diabetes mellitus (DM) pacientov bolo identifikovaných pomocou lôžkových záznamy vypúšťaním alebo 3 alebo viac nárokov ambulantnej starostlivosti s diagnózou ICD-9-CM: 250. z NHID pacienti, ktorí mali DM a používali pioglitazón a rosiglitazón obdobie od 1. januára 2000 do 31. decembra 2010 boli v porovnaní s DM pacientov, ktorí neboli liečení pioglitazónom alebo rosiglitazón , Pacienti, ktorí ešte nikdy obdržala gastrektómii alebo vagotómia boli vylúčené z analýzy. Pacienti s predchádzajúcou diagnózou rakoviny žalúdka alebo Zollinger-Ellisonovho syndrómu a tých, ktorí boli menej ako 30 rokov a viac ako 99 rokov boli tiež vylúčené. Ďalej sme vylúčili tých, ktorí mali hospitalizácii s diagnózou vybíjanie inzulín-dependentný diabetes mellitus (ICD-9-CM 250.x1, 250.x3) alebo dostal certifikát katastrofálne choroba vydaný ministerstvom zdravotníctva k diabetu 1. typu.
expozície na pioglitazón alebo rosiglitazon-
Informácie o všetkých TZDs predpis sa extrahuje z databázy NHRI predpis. Definované denná dávka (DDD) je predpokladaný priemerný udržiavacia dávka za deň podávaných liekov pre dospelých a využívať v súlade s ich hlavnou indikáciou. Tieto DDD odporúčané Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO) [23] boli použité na kvantifikáciu použitie TZDs. Kumulatívne DDD bola odhadnutá ako súčet vydaných DDD akejkoľvek TZDs (pioglitazón alebo rosiglitazón) od 1. januára 2000 do dátumu indexu. Zhromaždené údaje zahŕňala dátum predpisu, denné dávky, a počet dní dodávky drog. Hlavná expozícia záujmu bolo použitie Pioglitazón alebo rosiglitazón, ktorá vstúpila v Taiwane trh v júni 2001 a marci 2000, resp.
Definícia rakovinou žalúdka
Všetci pacienti vo veku 30-99 rokov v kohorty, pričom prvý výskyt rakoviny žalúdka ICD-9-CM 150.0-150.9 počas obdobia 11 rokov, boli zaradené ako prípady založené na lôžkových záznamov vybíjanie. U pacientov s predchádzajúcou diagnózou karcinómu žalúdka boli vylúčené. Diagnóza rakoviny žalúdka v NHID požadovanej histologické potvrdenie, ktoré majú byť oznámené registra Katastrofálne choroba databázy pacientov. Všetky potenciálne prípady boli potvrdené väzbou prostredníctvom Národného onkologického registra.
Vymedzenie kontrolnej skupiny
vzorka rizík nastavené (kontrolná vzorka od tých v pôvodnom kohorty, ktorí zostali bez výsledku v čase, keď prípad došlo) uzavreté podľa veku (do 5 rokov), pohlavie a počet dní následného sledovania bola použitá ako kontrola kohorty. U novo diagnostikovaných pacientov s diabetom 2. typu, u a ovládacie prvky boli tiež uzavreté na základe antidiabetiká trvania liečby (do 30 dní) pri diagnóze rakoviny. U pacientov s diabetom novo diagnostikovaných, režim, ktorý by zodpovedal náväznú trvanie tiež považovaný za diabetická trvania. U prevládajúci pacientov s neznámou dobou trvania, sme vybrali ovládacie prvky s rovnakou dobou trvania follow-up pre zníženie zmätočného účinku trvania diabetu. Až štyri kontroly boli vybrané pre každého pacienta [24].
Definícia žalúdočný vred a história vred krvácajúce dejinách
Všetky endoskopicky diagnostikovaných peptických vredov u pacientov s DM pred dátumom žalúdka diagnostike rakoviny, podľa ambulantnej starostlivosti a lôžkové záznamy výbojky, boli použité pre vredovej históriu vredy. Peptické vredy boli definované ako žalúdočných vredov (ICD-9-CM 531), vredy ezofágu (ICD-9-CM 532) a nešpecifické vredu v tráviacom systéme (ICD-9-CM 533) po endoskopickom potvrdenie od 1. januára 2000 do indexu dátum. na lôžkových záznamov výbojových pred dátumom žalúdka diagnostike rakoviny na báze, peptický vred krvácanie (po endoskopickej potvrdenie) bol použitý ako vred krvácanie histórii. Žalúdočný vred krvácanie bolo definované pomocou ICD-9-CM kódy 531,0, 531,2, 531.4, 531,6, 532,0, 532,2, 532.4, 532.6, 533,0 533,2, 533,4 a 533.6 po endoskopickom potvrdení od 1. januára 2000 do dátumu indexu.
definícia H. pylori
vykorenenie miera
pacientov umiestnených do kategórie H. pylori
eradikačnej terapie boli definované ako tí, ktorí dostávali troch a štvorlôžkových terapiu počas rovnakého lôžkové záznamu vypúšťanie alebo ambulantné návštevy od 1. januára 2000 dáta indexu. Dĺžka liečby sa pohybovala medzi 7 a 14 dní. H. pylori
infekcie sa zmieša s mnohopočetné režimom, ktorý sa skladá z inhibítorov protónovej pumpy (PPI) alebo receptor histamínu-2 blokátory (H 2-blokátory), klaritromycín alebo tetracyklín, amoxicilínom alebo metronidazolom a potenciálne bizmutu. PPI podávať pacientom, ktoré boli hodnotené v tejto štúdii boli lanzoprazol, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol a rabeprazol a H 2-blokátory boli cimetidín, famotidín, nizatidin, ranitidín, a roxatidin [25].
Definícia komorbidít
komorbidity pacientov boli identifikované s použitím lôžkových záznamy vybíjanie alebo 3 alebo viac nárokov ambulantnej starostlivosti s diagnózou ischemickej choroby srdca (ICHS): ICD-9-CM 410-414, mozgová cievne ochorenia (CVD): ICD 9-CM 430-438, chronické ochorenie pečene (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2 a 571.3x, chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP): ICD-9-CM 490 až 492, 494, a 496, chronického ochorenia obličiek (CKD): ICD-9-CM 580 až 589, 250,4, 274,1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x, a 794,4 a refluxná choroba pažeráka (GERD): 530,81 alebo erozívna ezofagitída (EE) :. 530,11
užívanie liekov
Pacientky boli rozdelené do kategórií podľa ich použitia je metformín, sulfonylmočovina, inhibítory glukozidázy, meglitinidmi, dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) inhibítory, inzulín, statíny, blokátory angiotenzínového receptora (ARB), enzým konvertujúci angiotenzín (ACE) inhibítory, aspirín, inhibítory cyklooxygenázy-2 (COX-2) -specifické inhibítory, a nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), s najmenej 2 recept pred dátumom indexu žalúdka diagnózy rakoviny [26].
Štatistická analýza Apartmán v porovnaní rozmerov, χ
2 boli použité štatistiky. Podmienený logistický regresný model bol použitý pre odhad relatívnu veľkosť vo vzťahu k použitiu TZDs. Expozícia bola definovaná ako pacienti, ktorí medzi 1. januárom 2000 a dátumom indexu [26] dostali aspoň 2 recepty na TZD kedykoľvek. V analýze, účastníci boli rozdelení do jednej z 2 TZDs expozičných kategórií: nepoužívania, okolo použitia, a nedávne použitie. Ďalej sme rozdelili osoba úväzok-výrobok do užívania v poslednej dobe (vrátane súčasných liekov a vysadení lieku pred žalúdočnej diagnostike rakoviny < 6 mesiacov), v minulosti použitie (vysadení lieku na žalúdočné diagnostike rakoviny ≥ 6 mesiacov) a nepoužívania , Účastníci boli rozdelení do užívateľom dávkach menej ako medián (< 260 DDD) a užívatelia dávkach rovných alebo väčších ako je medián (≥ 260 DDD). Pri dávke a analýzy duration- odozvy, sme vypočítali pomery kurzových (OR) pre vyššiu (≥ 260 DDD) alebo nižšie (menej ako 260 DDD), a pre kumulatívne trvanie liečby ≥ 1 rok alebo < 1 rok. OR a ich 95% intervaly spoľahlivosti (CI) boli vypočítané s použitím pacientov bez expozície ako referencie. Všetky štatistické analýzy realizované v tejto štúdii boli vykonané pomocou štatistického balíka SAS (SAS System pre Windows, verzia 9.2; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Výsledky
Záznamy z 357 rakovinou žalúdka a 1,428 vybrané uzavreté kontroly boli zahrnuté do analýzy rizika rakoviny žalúdka. Tabuľka 1 ukazuje distribúciu demografické charakteristiky, ako je vek, pohlavie, vredovej choroby, vredu histórie krvácanie históriu, H. pylori
eradikáciu rýchlosti, komorbidít, a lieky žalúdočných prípadov rakoviny a ovládacie prvky. Pacienti mali významne vyšší výskyt žalúdočného vredu históriu a históriu vred krvácanie. Žiadny významný rozdiel medzi pacientmi a kontrolami bol zistený u H. pylori
eradikáciu rate.Table 1 Charakteristika, komorbidity a užívanie liekov medzi prípadmi a kontroluje
premenné
Puzdrá

Riadenie
hodnota P
N = 357
%
N = 1428
%
Age u DM
0,483
30-60
69
15,90
300
17.28
≥60
288
66,36
1128
64,98
Sex
1,000
Muž
215
49,54
568
32,72
Žena
142
32,72
860
49,54
peptický vred dejiny
172
39,63
334
19,24 Hotel < 0,001
vred krvácajúce dejiny
61
14,06
156
8,99
< 0,001
eradikáciu rýchlosťou HP
33
7,60
139
8,01
0,779
komorbidity
CAD
120
27,65
603
34,74
0,003
CVD
84
19,35
466
26,84 Hotel < 0,001
CLD
78
17,97
337
19,41
0,484
CHOCHP
98
22,58
465
26,79
0,063
ČKD
77
17,74
431
24,83
0,001
GERD alebo EE
21
4,84
91
5,24
0,733
liekov
Pioglitazón
25
5,76
154
8.87
0,033
rosiglitazónu
34
7,83
211
12,15
0,010
metformín
236
54,38
990
57,03
0,241
sulfonylurei
256
58,99
1022
58,87
0,958
glukozidázy inhibítory
36
8,29
293
16.88 Hotel &0,001
meglitinidmi (glinidy)
35
8,06
241
13,88 Hotel &0,001
DPP-4 inhibítory
1
0,23
85
4,90 Hotel < 0,001
Inzulín
37
8,53
265
15,26 Hotel < 0.001
Statíny
86
19,82
531
30,59 Hotel < 0.001
ARB
88
20,28
534
30.76 Hotel &0,001
ACE inhibítory
126
29,03
560
32.26
0,173
aspirín
118
27,19
610
35,14 Hotel < 0,001
COX 2 inhibítory
27
6,22
189
10,89
0,003
NSAID
74
17,05
432
24,88 Hotel &0,001
DM
diabetes mellitus, HP Helicobacter pylori, CAD
ischemická choroba srdca, CVD
mozgových cievnych ochorení, CLD
chronické ochorenie pečene, CHOCHP
chronickej obštrukčnej chorobe pľúc, CKD
chronický ochorenie obličiek, GERD
refluxná choroba pažeráka, EE
erozívna ezofagitída, inhibítory DPP-4
dipeptidyl peptidázy 4 inhibítory, ARB
blokátory receptorov angiotenzínu, ACE inhibítory
inhibítory ACE-, COX -2 inhibítory
cyklooxygenázy-2 špecifických inhibítorov NSAID
nesteroidné protizápalové lieky. N
číslo.
Vzťah medzi použitím TZDs a karcinómu žalúdka je uvedený v tabuľkách 2 a 3. Celkovo 7% pacientov a 10,8% z ovládacích prvkov sa používa aspoň 2 predpisov pre pioglitazón, ako je uvedené v tabuľke 2. Akékoľvek použitie informácií pioglitazónu (OR = 0,62, P < 0,05) bol spojený so zníženým surovej aj pre rakovinu žalúdka. Avšak, po úprave pre prípadné confounders (vrátane veku, pohlavia, peptického vredu históriu, vredovej krvácanie históriu, H. pylori
eradikáciu rýchlosťou, komorbidít a liekov), akékoľvek použitie informácií pioglitazónu (OR = 0,93, P >
0,05) nemal žiadny významný vzťah s klesajúcou rakovinu žalúdka. Keď bol užívania pioglitazónu do kategórií podľa kumulatívneho dávkovanie surový OR 0,77 (P >
0.05) pre skupinu s kumulatívnym použitím pioglitazónu < 260 DDD, a bol 0,49 (P < 0,05) v skupine s kumulatívneho pioglitazón použitie ≥ 260 DDD, v porovnaní s nepoužívania. Po zohľadnení možných confounders, žiadny významný trend bol pozorovaný na zníženie rizika rakoviny žalúdka sa stúpajúcim kumulatívnych dávkach ≥ 260 DDD (OR = 0,70, P >
0,05). Keď bol užívania pioglitazónu do kategórií podľa kumulatívneho trvania, surové alebo bol 0,73 (P >
0.05) pre skupinu s kumulatívnym použitím pioglitazónu < 1 rok, a to 0,47 (P menšie ako 0,05) v skupine s kumulatívne pioglitazónu použitia ≥1 rok, v porovnaní s non-použitie. Po zohľadnení možných confounders, žiadny významný trend bol pozorovaný na zníženie žalúdočnej riziko rakoviny sa zvyšuje celková dĺžka ≥1 rok (OR = 0,68, P >
0,05), ako je uvedené v tabuľke 2.Table 2 asociáciou medzi užívaním pioglitazónu a žalúdka riziko rakoviny vo vnorené case-control populačné štúdie
premenné
Pioglitazón
Prípady
Controls
Surová alebo

† vyosené alebo
‡ vyosené alebo
N = 357
%
N = 1428
%

nepoužívaní
332
93,0
1274
89,2
1,00
1,00
1,00
Akékoľvek použitie
25.
7,0
154
10,8
0,62 *
0,65 *
0,93
Nedávne užití
11
3,1
75
5,3
0,56 *
0,54 0,70

Pasca použitie
14
3,9
79
5,5
0,68 *
0,77
1,28
Kumulatívny dávkové Hotel < 260 DDD
15
4,2
75
5,3
0,77
0,78
1,19
≥ 260 DDD
10
2,8
79
5,5
0,49 *
0,52
0,70
celková dĺžka Hotel < 1 rok
17
4,8
89
6,2
0,73
0,74
1,14
≥ 1 rok
8
2,2
65
4,6
0,47 *
0,51
0,68
† :. Multivariate model očistení o vek, pohlavie, peptického vredu históriu, vredovej krvácanie histórie, Helicobacter pylori
eradikáciu rýchlosti a komorbidít
‡: .. Multivariate model očistení o vek, pohlavie, peptického vredu históriu, vredovej krvácanie histórie, Helicobacter pylori
eradikáciu rýchlosťou, komorbidít a lieky
OR
vzájomné pomery, N
číslo
* P < 0.05.
Tabuľka 3 asociácie medzi rosiglitazónom a žalúdočných rizikom rakoviny vo vnorené case-control populačné štúdie
Premenné
rosiglitazónom
Prípady
Ovládanie
Surová alebo
† vyosené alebo
‡ vyosené alebo
N = 357
%
N = 1428
%
nepoužívaní
323
90,5
1217
85,2
1,00
1,00
1,00
Akékoľvek použitie
34
9,5
211
14,8
0,61 *
0,75
1,21
Nedávne užití
10
2,8
25
1,8
1,51 1,50
1,88
Pasca použitie
24.
6,7
186
13,0
0,49 *
0,62 *
0,93
Kumulatívny dávkové Hotel < 260 DDD
23
6,4
94
6,6
0,92
1.14
1,69
≥ 260 DDD
11
3,1
117
8,2
0,35 *
0,44 *
0,79
celková dĺžka Hotel < 1 rok
26
7,3
116
8,1
0,85
1,04
1,56
≥ 1 rok
8
2,2
95
6,7
0,32 *
0,40 *
0,74
† :. Multivariate model očistení o vek, pohlavie, peptického vredu históriu, vredovej krvácanie histórie, Helicobacter pylori
eradikáciu rýchlosti a komorbidít
‡: Multivariate model očistený o vek, pohlavie, peptického vredu históriu, vredovej krvácanie histórie, Helicobacter pylori
eradikáciu rýchlosťou, komorbidít a lieky
OR
vzájomné pomery, N
číslo
* P < . 0,05
celkovo 9,5% pacientov a 14,8% z kontrol použil nejaké množstvo aspoň 2 pravidiel pre rosiglitazón, ako je uvedené v tabuľke 3. Akékoľvek použitie informácií rosiglitazón (OR = 0,61, P < 0,05) bol spojený so zníženým surovej aj pre rakovinu žalúdka. Po zohľadnení možných confounders, akékoľvek použitie informácií rosiglitazónom (OR = 1,21, P >
0,05) nemal žiadny významný vzťah s klesajúcou rakovinu žalúdka. Keď sa rosiglitazón použitie do kategórií podľa kumulatívneho dávkovania, surové alebo bol 0,92 (P >
0,05) v skupine rosiglitazónu kumulatívneho použitia < 260 DDD, a bol 0,35 (P < 0,05) v skupine rosiglitazónu kumulatívneho použitia ≥ 260 DDD, v porovnaní s nepoužívania. Po zohľadnení možných confounders, žiadny významný trend bol pozorovaný na zníženie rizika rakoviny žalúdka sa stúpajúcim kumulatívnych dávkach ≥ 260 DDD (alebo = 0,79, P >
0,05). Keď sa rosiglitazón použitie do kategórií podľa kumulatívneho trvania, surové alebo bol 0,85 (P >
0,05) v skupine rosiglitazónu kumulatívneho použitia < 1 rok, a to 0,32 (P < 0,05) v skupine rosiglitazónu kumulatívne používať ≥ 1 rok v porovnaní s nepoužívania. Po zohľadnení možných confounders nebola zaznamenaná žiadna významná tendencia k znižovaniu žalúdočnej riziko rakoviny sa zvyšujúcou sa celková dĺžka ≥ 1 rok (OR = 0,74, P >
0,05), ako je uvedené v tabuľke 3.
diskusiu
Náš súčasná štúdia je prvá klinická epidemiologická štúdia na určenie, či TZDs mať ochranný účinok proti rakovine žalúdka. Výsledky preukázali nulový vzťah medzi pôsobením TZDs a rakoviny žalúdka u pacientov s diabetom na Taiwane.
V našej analýze, ani použitie v poslednom čase ani minulej užívania ovplyvnilo vzťah s celkovým rizikom výskytu karcinómu žalúdka. Avšak, zvýšené znamená denné dávky pioglitazónu ≥ 260 DDD (OR = 0,70, P 0,05) a rosiglitazón ≥ 260 DDD (OR = 0,79, P 0,05) boli spojené s nižším rizikom rakoviny žalúdka po úprave confounders, ako as ako je vek, pohlavie, peptického vredu históriu, vredovej krvácanie históriu, H. pylori
eradikáciu rýchlosťou, komorbidít a lieky, ktoré je uvedené ochranný účinok pred žalúdočnej výskytu rakoviny s vyššími dávkami TZDs, ale nedosiahol štatistickú významnosť , Podobný trend bol pozorovaný, keď celkový čas trvania ≥ 1 rok v pioglitazónu (OR = 0,47 P menšie ako 0,05) a rosiglitazón (OR = 0,32 P menšie ako 0,05) boli spojené s nižším rizikom rakoviny žalúdka. Avšak, zníženie rizika výrazne zmenšil pri úprave mätúcich faktorov; Štatistická významnosť zmizol. To nie je v súlade s predchádzajúcimi in vitro štúdií na TZDs, čo sa prejavilo antiproliferatívne a prodifferentiation účinky [19, 27, 28].
V predchádzajúcich správach o súvislosti medzi užívaním TZD a rakoviny žalúdka in vitro alebo in vivo štúdiách pod taktovkou Leung et al. [27], rast Tlmivý účinok vysokých dávok PGJ2 (10 uM) a ciglitazonu (20 uM) sprevádzané indukcia apoptózy s miernym zvýšením fragmentácie DNA. PPAR-y ligandu potlačiť oba in vitro a in vivo rast rakoviny žalúdka, a môže hrať kľúčovú úlohu v liečbe a prevencii [18, 27] rakoviny. Tieto výsledky tiež ukázali, závislú od dávky zníženie expresie COX-2 mRNA po liečbe s PPAR-γ ligandu. V našej štúdii sme použili kumulatívnej dávky (≥ 260 DDD) a dĺžku (≥ 1 rok) na vyhodnotenie účinku Pioglitazón alebo rosiglitazón na výskyt rakoviny žalúdka v klinickej epidemiologické štúdie však ukázali, nulový vzťah medzi TZDs a výskytom rakoviny žalúdka.
PPAR-y je transkripčný faktor závislý na ligand zúčastňuje rôznych procesov, vrátane zápalu a rakoviny. Bolo navrhnuté a skúmalo niekoľko možných mechanizmov. Základom pre terapeutické použitie ako antidiabetických liečiv je to, že aktivácia PPAR-y vedie k zlepšeniu citlivosti na inzulín a zníženie hladiny glukózy v sére počas hyperglykémia. PPAR-γ, v kombinácii s PPAR-γ ligandov znižuje účinky interleukínu-1 (IL-1), IL-6, a tumor nekrotizujúci faktor-α (TNF-alfa) [29]. V štúdii in vitro výsledky PPAR-y v down-regulácii expresie prozápalových cytokínov a inhibíciu rastu nádorových buniek [9]. Bolo navrhnuté, že PPAR ligandy sú užitočné ako protizápalové látky pre zápalových ochorení. Tieto antineoplastické účinky sú sprostredkované niekoľkými ciest, vrátane potlačenie COX-2, inhibícia antiapoptotickým B-lymfómu-2 (Bcl-2) /Bcl-extra veľké (Bcl-XL), rodina a cyklin E1 a aktivácia p53 [27]. Táto aktivácia PPAR ligand môže potlačiť aktivitu NF-kB [30]. Výsledky našej štúdie nie sú v súlade s predpokladanou biologickú mechanizmu TZDs, aj keď, ako mechanizmus použitie TZD môže znížiť riziko rakoviny žalúdka nie je dobre známa a overená.
Kontúrok et al. a Slomiany et al. potvrdila priamu väzbu medzi H. pylori
infekcií pacientov a nadmernú expresiu PPAR-y, karcinómu žalúdka a prozápalových cytokínov, tak infikované žalúdočnej sliznice [20, 31]. Gupta et al. [32] ukázal, že PPAR-y ligandov významne oslabenej baktérie H. pylori
indukovanej apoptózy; tento účinok bol obrátený súčasného podávania určitého PPAR-y antagonistu. H. pylori
infekcie sa pravdepodobne stane prvý cieľ v stratégiách prevencie, a to najmä v rizikových krajinách s vysokými rakovina žalúdka [33], ako je Taiwane. V našej štúdii sme upravili potenciálne zmätočné, ako je H. pylori
vykorenenie rýchlosťou, peptického vredu históriu a vredovej krvácanie histórie, aby sa zistilo pridruženia TZDs a výskyt rakoviny žalúdka. Taktiež sme sledovali ostatné vedľajšie faktory zahŕňajú komorbidity, ako je CAD, CVD, CLD, CHOCHP, ČKD, GERD, a EE a lieky, ako je metformín, sulfonylmočoviny, inhibítory glukozidázy, meglitinidmi, DPP-4 inhibítory, inzulín, statíny, ARB ACE inhibítory, kyselina acetylsalicylová, NSAID a COX-2-špecifické inhibítory, aby sa minimalizovala obmedzenia vnorených štúdií prípad kontroly.
Jedna zo silných stránok našej štúdie je použitie počítačovej databázy, ktorá je plošné, a je vysoko reprezentatívna. TZDs sú dostupné iba na lekársky predpis. Pretože dáta TZD užití boli získané z historického databázy, ktoré zhromažďujú všetky informácie predpis pred dátumom žalúdočnej diagnostike rakoviny, bolo vyhnúť odvolanie zaujatosť pre TZDs použitie. Po druhé, hlavné expozície záujmu bolo použitie Pioglitazón alebo rosiglitazón, ktorá vstúpila v Taiwane trh v júni 2001 a marci 2000, v uvedenom poradí, a je pokrytý v rámci nášho zápisu o pacientov v databáze.
Trebárs dbať na zvýšenú opatrnosť pri extrapolácii naše výsledky pre iné zásoby. Určité obmedzenia v našej štúdii existujú. Po prvé, sme nezískal H. pylori
status a tiež mal žiadnu informáciu o tom, či pacienti kedy dostal H. pylori
vykorenenie pred 1997. H. pylori
infekcie je spojené s rozvojom rakoviny žalúdka, a čoskoro eradikáciu H. pylori
môže znížiť riziko vzniku rakoviny žalúdka [34]. Preto sme upravili confounders, ako je H. pylori
eradikácie rýchlosťou, aby sa minimalizovala tieto obmedzenia. Po druhé, nedostatok pacient liek adherencie dát bola zaznamenaná do databázy pre pacientov s DM s použitím pioglitazón alebo rosiglitazón; Preto môže dôjsť k nadhodnoteniu účinky liekov. Po tretie, sme neobdržali životného štýlu rizikové faktory, ako je fajčenie, obezita, fyzická aktivita, alebo s rodinnou anamnézou rakoviny žalúdka, čo môže ovplyvniť asociáciu DM k rakovine žalúdka. Po štvrté, združenie TZDs s rakovinou žalúdka by mohli byť skreslené závažnosti DM a úrovňou pacientov kontroly glukózy; Avšak, nám chýbalo tieto dáta. Nemohli sme skúmať, či TZDs mal lepší hypoglykemického účinku v porovnaní s non-TZD použitie. Za piate, sme nemali sociálno-ekonomické postavenie našich pacientov. Avšak, mätúcich podľa sociálno-ekonomický stav je minimálna, pretože systém NHI na Taiwane má komplexné pokrytie, a umožňuje pacientom k návšteve akúkoľvek kliniku alebo nemocnicu voľne bez odporúčania praktického lekára. Ľudia v Taiwane majú len málo prekážok brániacich lekárska služba z hľadiska dostupnosti a nákladov [35]. Po šieste, vzhľadom na relatívne malého počtu prípadov;

• Up-regulácia CLDN1 v karcinómu žalúdka je v korelácii sa zníži survival
• Prognostický Vplyv etnického pôvodu na žalúdočné a rakoviny pažeráka: skúsenosť populačnej v Britskej Kolumbii, Canada