Združenje tiazolidindionoma z rakom želodca v sladkorno boleznijo tipa 2: študija, ki temelji na prebivalstvo primerov in kontrol

Združenje tiazolidindionoma z rakom želodca v sladkorno boleznijo tipa 2: študija primerov in kontrol, ki temelji prebivalstvo
abstraktnih
Ozadje
Izkazalo se je, da peroksisom proliferator-aktiviranih receptorjev (PPAR) imajo fiziološke in farmakološke ligande. Cilj je oceniti povezavo med tiazolidindionoma (TZDs) in nastankom raka želodca.
Metode
smo izvedli študijo ugnezdeni primera za nadzor, ki temelji prebivalstva. Podatki so bili naknadno zbrane iz baze podatkov National Health Insurance raziskave (NHIRD). Primeri, sestavljena iz vseh sladkorne bolezni (DM), starih od 30 do 99 let, ki je imel prvo časovno diagnozo raka želodca v študiji kohorte. Kontrole so bili povezani z primerih tudi starost, spol in datum indeksa. Prilagojena razmerje obetov (OR) in 95% interval zaupanja (CI) so bili ocenjeni s pomočjo multiple logistične regresije.
Rezultati
Zapisi iz 357 raka želodca in 1.428 izbranih ujema kontrole so bili vključeni v analizo tveganja za raka želodca. Skupno 7% ali 9,5% primerov in 10,8% oziroma 14,8% kontrol je uporabil katero koli količino vsaj 2 receptov za pioglitazon ali rosiglitazon, oz. Po prilagoditvi za morebitne confounders, pioglitazona (OR = 0,93, P >
0,05) in rosiglitazona (OR = 1,21, P >
0,05), ni pomembno združenje zmanjšuje raka na želodcu. Po prilagoditvi za morebitne confounders, pioglitazona (OR = 0,70, P >
0,05) ali rosiglitazon (OR = 0,79, P >
0,05), ni pomembno trend v smeri zmanjševanja želodčne tveganje za nastanek raka z naraščajočo kumulativnih odmerkih ≥ 260 opredeljene dnevni odmerki (DDDs), v tem zaporedju. Poleg tega je prilagoditev za morebitno nagnjenost pioglitazona (OR = 0,68, P >
0,05) ali rosiglitazon (OR = 0,74, P >
0,05) ni pomembno trend v smeri zmanjševanja tveganja za raka želodca z naraščajočimi kumulativnih odmerkih ≥ 1 leto, v tem zaporedju.
Sklepi
Naši rezultati ne kažejo dokazov za podporo, da TZD derivati ​​pri bolnikih DM zmanjšuje želodčne nastanek raka.
Ključne besede
peroksisom proliferator aktivira receptorje Tiazolidindioni želodčni rak Case-nadzor diabetes mellitus Ozadje
želodca karcinom je drugi najpogostejši rak na svetu [1]. Diagnozo raka in sladkorne bolezni v istih ljudeh pojavi pogosteje [2]. Številni dejavniki lahko vplivajo na pozitivno povezavo med diabetesom in rakom. Možni dejavniki tveganja za obe bolezni so starost, spol, telesna aktivnost, debelost, prehrana, alkohol in kajenje [3-6]. Številne študije so bile izvedene za raziskave terapevtske cilje in zdravil, ki bi lahko za preprečevanje in zdravljenje želodca karcinom in drugih malignih sprememb. Dokazi iz opazovalnih študij je razvidno, da so ustna hipoglikemična sredstva povezana bodisi s povečano ali zmanjšano tveganje za raka [7].
Peroksisom proliferator aktiviran receptorji (PPARs) kažejo družino jedrnih receptorjev, ki so povezane z ščitničnih hormonov, inzulinske senzibilnosti , adipocitnih diferenciacijo in retinoidnih receptorji [8, 9]. Tri PPAR podtipi, PPAR-α, β, γ so razpoznavna. Dokazano je, da ima PPAR-γ fiziološke in farmakološke ligande [9]. Anti-sladkorno boleznijo tiazolidindioni (TZDs), kot pioglitazon in rosiglitazon, pripadajo sintetičnim PPAR-y, ki lahko zmanjša odpornost na inzulin v perifernih tkivih in hepatocitov in poveča delovanje inzulina hormonov [10]. PPAR-γ je vpleten kot domnevni terapevtske tarče za raka pri različnih tumorjev, kot je več opažanja kažejo, da stimulacija funkcije PPAR-y lahko zavre karcinogenezi in tumorske rasti celic [11, 12]. Ligandov PPAR-y so dokazali, da zavirajo razmnoževanje teh vrst raka in vitro [13-16]. Eno dobro znano kategorija ligande je TZDs, ki vključujejo rosiglitazon in 15-deoksi-prostaglandin-J2 (15D-PGJ (2)) [17]. Lu sod. [18] že prej poročali, da troglitazon zavira raka želodca z aktivacijo PPAR-y. To je bil poročali, da je rak želodca zatreti z PPAR-γ-ligand posredovano apoptoze [19].
Konturek et al. [20] je nedavno pokazala, da je PPAR-γ vpleten v Helicobacter pylori (H. pylori)
-povezana želodčne Karcinogeneza, in da imajo lahko PPAR-γ agonista potencial v terapevtskem vlogi raka. V nasprotju s povezavo med PPAR-y ligand in želodca karcinom in vitro študije, rezultati drugih kliničnih študij ostajajo neznani.
Ni veliko klinično preskušanje ali nacionalni predstavnik opazovalne Študija je bila izvedena za reševanje tega vprašanja. Tako smo izvedli ugnezdeno študijo primera za nadzor, ki temelji na podatkovni bazi National Health Insurance raziskave (NHIRD) v Tajvanu. Glavni rezultat interesa je oceniti povezavo med TZDs (pioglitazonom in rosiglitazonijev) in nastanek raka na želodcu.
Metode
Vir podatkov
Ta nacionalnem kohortni študiji je temeljila na podatkih bolnikov, pridobljenih iz National Health zavarovanje Database (NHID), ki ga upravlja Tajvanu National Health Research Institute (NHRI). NHID vsebuje podatke zdravstvenega varstva za 99% prebivalcev Tajvana (približno 23 milijonov ljudi). V nhi vzorčne datoteke, ki so ustanovljene in jih je NHRI upravlja, sestavljen iz celovitega uporabo in vpis podatkov za naključno izbranem vzorcu 1.000.000 nhi upravičencev, kar predstavlja približno 5% vseh enrollees v Tajvanu leta 2000. NHRI je edina ustanova, ki je odobrena za izvedbo vzorčenja reprezentativnega dela celotne populacije. Čeprav se ohranijo zaščite zasebnosti, so bili podatki povračilo za vzorčene bolniki pridobivajo in uporabljajo za akademske raziskave po pridobitvi dovoljenja. NHID vsebuje izčrpne informacije, vključno z demografskimi podatki, datumi kliničnih obiskih, diagnostičnih kod in podrobnosti predpisov. Mednarodna klasifikacije bolezni, Revizija 9, je bila klinična sprememba (ICD-9-CM) se uporablja za opredelitev bolezni v času te študije. Ta študija je odobril NHRI.
Študija oblikovanje
A ugnezdeni pristop primerov in kontrol je uporabna alternativa kohorti analize za študij časovno odvisna od izpostavljenosti [21]. Ocene tveganja iz kohorte in vgnezden analizo primerov in kontrol morajo biti podobni, če so moteči dejavniki pod nadzorom v obeh analizah. Moč ugnezdenih zasnove študije primerov in kontrol je lahko še posebej koristno v redkih primerih [22].
Študija bolnikov
sladkorno boleznijo (DM) bolnikov smo identificirali s pomočjo bolnišnične evidence praznjenje, ali za 3 ali več ambulantnih zahtevkov za nego z diagnozo ICD-9-CM: 250. iz NHID, bolniki, ki so imeli DM, in so bili z uporabo pioglitazon in rosiglitazona med 1. januarjem 2000 in 31. decembrom 2010 je bilo v primerjavi z DM bolnikov, ki niso bili zdravljeni s pioglitazonom ali rosiglitazon . Bolniki, ki so že kdaj prejeli želodca ali vagotomy so bili izključeni iz analize. Bolniki s predhodnim diagnozo raka želodca ali Zollinger-Ellisonovega sindroma, in tisti, ki so stari manj kot 30 let in starejše od 99 let, so prav tako izključene. nadalje smo izločili tiste, ki so imeli bolnišnično zdravljenje z diagnozo razrešnice sladkorne bolezni odvisen od inzulina (ICD-9-CM 250.x1, 250.x3) ali prejela katastrofalno certifikat bolezen, ki ga je ministrstvo za zdravje, ki velja za diabetes tipa 1.
Izpostavljenost pioglitazon ali rosiglitazon
informacije o vseh TZDs recept je bila vzeta iz baze recept NHRI. Opredeljeno dnevni odmerek (DDD) je prevzela povprečni vzdrževalni odmerek na dan za zdravila, ki se daje odraslim in se uporabljajo v skladu z njihovimi glavnimi označb. V DDDs jih je objavila Svetovna zdravstvena organizacija (WHO) [23] priporoča bili uporabljeni za količinsko uporabo TZDs. Kumulativna DDD je bila ocenjena kot vsota izdanih DDDs katere koli TZDs (pioglitazon ali rosiglitazona) od 1. januarja 2000 do dneva indeksa. Zbrani podatki sestavljena datum recept, dnevnega odmerka, in število dni dobave drog. Glavna izpostavljenost zanimanja je uporaba pioglitazona ali rosiglitazon, ki je vstopil na trg Tajvana junija 2001 in marca 2000, v tem zaporedju.
Opredelitev raka želodca
Vsi bolniki v starosti 30-99 let v študiji kohorte, s prvi pojav raka želodca ICD-9-CM 150.0-150.9 v obdobju 11 let, so bili vključeni kot primere, ki temeljijo na bolnišničnih zapisov o razrešnici. Bolniki s predhodnim diagnozo raka želodca so izključili. Diagnozo raka želodca v NHID zahteva histološko potrditev, ki se poročajo v register v katastrofalnih Illness Database bolnikov. Vsi potencialni primeri so bili potrjeni s povezavo preko nacionalnega Registra raka.
Opredelitev kontrolne skupine
Vzorec nastavljena tveganja (kontrolni vzorec od tiste v prvotnem študijskem kohorte, ki je ostal brez rezultata, ko je zadeva prišlo) po starosti ustreza (v roku 5 let), spol in število dni spremljanja, je bil uporabljen kot kontrol za kohorte. Za novo diagnosticiranih tipa 2 bolnikih s sladkorno boleznijo, gre in kontrole so bili povezani prav tako temelji na trajanju zdravila za sladkorno bolezen (v 30 dneh) ob diagnozi raka. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo na novo diagnosticiranih, sistem, ki se ujema trajanje spremljevalnih upoštevati tudi diabetik trajanja. Za prevladujejo bolnikov z neznanim trajanjem, smo izbrali kontrole z enakim spremljevalnega čas za zmanjšanje osupljiv učinek trajanja sladkorne bolezni. Do štiri kontrole so bili izbrani za vsakega bolnika [24].
Opredelitev želodčne zgodovina razjeda in razjeda krvavitev Zgodovina
Vsi endoskopsko-diagnozo razjed v DM bolnikih pred datumom želodca diagnozo raka, po ambulantni oskrbi in bolnišničnih zapisov praznjenje, so bili uporabljeni za peptične razjede zgodovino. Peptične razjede so bile opredeljene kot želodčnih razjed (ICD-9-CM 531), dvanajstniku (ICD-9-CM 532), in nespecifičnih peptične razjede (ICD-9-CM 533) po endoskopski potrditvi od 1. januarja 2000 do indeksa datum. Na podlagi bolnišničnih zapisov o razrešnici pred datumom želodca diagnozo raka, so želodčne razjede krvavitev (po endoskopski potrditvi) kot razjede zgodovini krvavitve. Želodčne razjede krvavitev je bila določena z ICD-9-CM kod 531.0, 531.2, 531.4, 531.6, 532.0, 532.2, 532.4, 532.6, 533,0 533.2, 533.4 in 533.6 po endoskopski potrditvi od 1. januarja 2000 do dneva indeksa.
definicija H. pylori
stopnja izkoreninjenje
Bolniki dani v kategoriji H. pylori
eradikaciji so bile opredeljene kot tiste, ki so v istem bolnišnični rekordnem ali ambulantno izcedek obisku prejeli trojno ali štirikratno zdravljenja od 1. januarja 2000 datumom indeksa. Trajanje zdravljenja je bila med 7 in 14 dni. H. pylori
okužba se zdravijo z multiplo režim, ki je sestavljen iz zaviralci protonske črpalke (PPI) ali histamina receptor-2 zaviralcev (H 2 zaviralcev), klaritromicin ali tetraciklin, amoksicilinom ali metronidazolom in potencialno bizmut. V IPČ dajemo bolnikom, ki so bile ocenjene v tej študiji so lansoprazol, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol in rabeprazol in H 2-blokatorji so cimetidin, famotidin, nizatidin, ranitidin, in roxatidine [25].
Definicija od drugih bolezni
soobolenj bolnikov smo identificirali s pomočjo bolnišnične evidence praznjenje ali 3 ali več ambulantnih zahtevkov oskrbe z diagnozo bolezni koronarnih arterij (CAD): ICD-9-CM 410-414, možgansko žilne bolezni (CVD): ICD- 9-CM 430-438, kronična bolezen jeter (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2 in 571.3x, kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB): ICD-9-CM 490-492, 494 in 496, kronična ledvična bolezen (KLB): ICD-9-CM 580-589, 250,4, 274,1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x in 794,4 in gastroezofagealna refluksna bolezen (GERB): 530,81 ali erozijski ezofagitis (EE). 530,11
uporaba zdravil
so Bolniki razvrstimo po uporabi metforminom, sulfonilsečnino, zaviralci glukozidaze meglitinidov, peptidaze 4 (DPP-4) inhibitorji, insulin, statini, zaviralci receptorjev angiotenzina (ARB), angiotenzin-konvertaze (ACE) inhibitorjev, aspirina, ciklooksigenaze-2 (COX-2) -specifične inhibitorji in nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), z vsaj 2 recept pred dnevom indeksa za diagnozo želodčnega raka [26].
Statistična analiza
Za primerjave deležev, χ
so bili uporabljeni 2 statistični podatki. Pogojno logistične regresije model smo uporabili za oceno relativne velikosti v primerjavi z uporabo TZDs. Izpostavljenost je bila opredeljena kot bolniki, ki so prejeli najmanj 2 receptov za TZD kadarkoli med 1. januarjem 2000 in datumom indeksa [26]. V analizi so bili udeleženci razvrščeni v eno od 2 kategorijah TZDs izpostavljenosti: neuporabami mimo rabo, in nedavni uporabe. Poleg tega smo razdelili oseba delovni čas proizvod v zadnjem času (vključno s trenutnim zdravil in ukinitvi zdravila pred želodčno diagnozo raka < 6 mesecev), preteklo rabo (prenehanje jemanja zdravila v želodcu diagnozo raka, starih 6 mesecev), in neuporabe . Udeleženci so bili razvrščeni v uporabnike odmerke manjše od mediane (< 260 DDDs) in uporabniki odmerkih, ki so enake ali večje od mediane (≥ 260 DDDs). Pri od odmerka in duration- analizo odziva, smo izračunali razmerje odds (OR) za višjo (≥ 260 DDDs) ali manj (< 260 DDDs), in za čas trajanja ≥ 1 leto ali <kumulativne zdravljenja; 1 leto. Oddaljenih regij in njihovih 95% intervala zaupanja (CI) so bile izračunane z bolniki brez izpostavljenosti kot referenco. Vse statistične analize, ki se izvajajo v tej raziskavi so bile izvedene z uporabo statističnega paketa SAS (SAS sistem za Windows, verzija 9.2; SAS Institute, Cary, NC, ZDA).
Rezultati
Zapisi iz 357 raka želodca in 1.428 izbranih ujema kontrole so bili vključeni v analizo tveganja za raka želodca. Tabela 1 prikazuje porazdelitev demografske značilnosti, kot so starost, spol, peptični zgodovine razjede, razjede krvavitev zgodovine, H. pylori
stopnjo izkoreninjenje, drugih bolezni in zdravil primerov želodčnega raka in nadzora. Bolniki so imeli bistveno višje stopnje peptične razjede zgodovine in zgodovine razjeda krvavitve. Ni bistvene razlike med bolniki in kontrole je bilo ugotovljeno za H. pylori
izkoreninjenje rate.Table 1 Značilnosti, drugih bolezni, in uporaba zdravil med primerov in kontrol
spremenljivke
Primeri

komand
P vrednost
N = 357
%
N = 1428
%
Age na DM
0.483
30-60
69
15,90
300
17.28
≥60
288
66,36
1128
64.98
Sex
1.000
moški
215
49.54
568
32.72
ženska
142
32.72
860
49.54
peptične History razjeda
172
39.63
334
19.24
< 0,001
razjeda History krvavitev
61
14.06
156
8.99
< 0,001
HP stopnjo izkoreninjenje
33
7.60
139
8.01
0,779
soobolenj
CAD
120
27.65
603
34.74
0.003
CVD
84
19.35
466
26.84
< 0,001
CLD
78
17.97
337
19.41
0,484
KOPB
98
22.58
465
26.79
0,063
CKD
77
17.74
431
24.83
0,001
GERB ali EE
21
4,84
91
5.24
0.733
zdravil
pioglitazona
25
5,76
154
8.87
0.033
rosiglitazon
34
7.83
211
12.15
0,010
Metformin
236
54.38
990
57.03
0,241
sulfonilsečnino,
256
58.99
1022
58,87
0,958
zaviralci glukozidaze
36
8.29
293
16.88
< 0,001
meglitinidov (glinidov)
35
8.06
241
13.88
< 0,001
zaviralci DPP-4
1
0,23
85
4.90
< 0,001
Insulin
37
8.53
265
15.26
< 0,001
Statini
86
19.82
531
30.59
< 0,001
ARB
88
20.28
534
30.76
< 0,001
zaviralci ACE
126
29.03
560
32.26
0.173
aspirin
118
27.19
610
35.14
< 0,001
COX- 2 inhibitorjev
27
6.22
189
10.89
0.003
nesteroidna protivnetna zdravila
74
17.05
432
24.88
< 0,001
DM
sladkorna bolezen, HP Helicobacter pylori, CAD
bolezen koronarnih arterij, bolezni srca in ožilja
cerebralno-vaskularnih bolezni, CLD
kronične jetrne bolezni, KOPB
kronična obstruktivna pljučna bolezen, CKD
kronično bolezen ledvic, GERD
gastroezofagealno refluksno bolezen, EE
erozivni ezofagitis, zaviralci DPP-4
dipeptidil peptidaze 4 inhibitorji, ARB
receptorjev angiotenzina, zaviralci ACE
zaviralce angiotenzinske konvertaze, COX -2 zaviralci
ciklooksigenaze-2 posebne inhibitorje, nesteroidna protivnetna zdravila
nesteroidna protivnetna zdravila. N
številka.
Odnos med uporabo TZDs in raka želodca je prikazan v tabelah 2 in 3. skupno 7% bolnikov in 10,8% kontrol je uporabil vsaj 2 receptov za pioglitazon, kot je prikazano v tabeli 2. Vsaka-uporabe pioglitazona (OR = 0,62, P < 0,05) je bila povezana z zmanjšanim surovo ali raka želodca. Vendar pa je po prilagoditvi za morebitne confounders (tudi starost, spol, peptični zgodovine razjede, razjede zgodovine krvavitve, H. pylori
stopnjo izkoreninjenje, drugih bolezni in zdravil), vse-uporabe pioglitazona (OR = 0,93, P >
0,05) ni pomembno povezavi z zmanjšanjem raka želodca. Ko je bila uporaba pioglitazona razvrsti kumulativni odmerek, surovo ali je bila 0,77 (P >
0,05) za skupino s kumulativno uporabo pioglitazona < 260 DDDs, in je bila 0,49 (P < 0,05) za skupino s kumulativno pioglitazon uporaba ≥ 260 DDDs, v primerjavi z neuporabo. Po prilagoditvi za morebitne confounders ni bil pomemben trend opaziti v smeri zmanjševanja želodčne tveganje za nastanek raka s povečanjem kumulativnih odmerkih ≥ 260 DDDs (OR = 0,70, P >
0,05). Ko je bila uporaba pioglitazona razvrsti kumulativno trajanje, surovo ali je bila 0,73 (P >
0,05) za skupino s kumulativno uporabo pioglitazona < 1 leto, in je bila 0,47 (P < 0,05) za skupino s kumulativno pioglitazona izkoristili ≥1 leto, v primerjavi z neuporabo. Po prilagoditvi za morebitne confounders ni bil pomemben trend opaziti v smeri zmanjševanja tveganja za raka želodca s povečanjem Skupni čas ≥1 leto (OR = 0,68, P >
0,05), kot je prikazano v tabeli 2.Table 2 zvez med uporabo pioglitazona in želodca tveganje za nastanek raka na študije ugnezdeni primera nadzor, ki temeljijo na prebivalstvu
spremenljivk
Pioglitazon
Primeri
Kontrole
surove ali

† prilagoditi ali
‡ prilagoditi ali
N = 357
%
N = 1428
%

neuporabami
332
93,0
1274
89,2
1.00
1.00
1.00
vsako uporabo
25.
7,0
154
10,8
0,62 *
0,65 *
0,93
zadnjem času
11
3.1
75
5.3
0,56 *
0,54
0,70
Past uporaba
14
3.9
79
5.5
0,68 *
0,77
1,28
Kumulativna odmerka
< 260 DDDs
15
4.2
75
5.3
0,77
0,78
1.19
≥ 260 DDDs
10
2.8
79
5,5
0,49 *
0,52
0,70
Kumulativna trajanje
< 1 leto
17
4.8
89
6.2
0,73
0,74
1.14
≥ 1 leto
8
2.2
65
4.6
0,47 *
0,51
0,68
†. Multivariatno model, prilagojen za starost, spol, peptični zgodovine razjede, razjede zgodovine krvavitve, Helicobacter pylori
stopnjo izkoreninjenje in drugih bolezni
‡:.. Z modelom model, prilagojen za starost, spol, peptični zgodovine razjede, razjede zgodovine krvavitve, Helicobacter pylori
stopnjo izkoreninjenje, drugih bolezni in zdravil
ALI
kvote razmerja, N
številka
* P < 0.05.
Tabela 3 Združenja med uporabo rosiglitazona in tveganje za nastanek raka želodca v študije ugnezdeni primera nadzor, ki temeljijo na prebivalstvu
spremenljivk
rosiglitazon
Primeri
upravljalniki
surovo ali
† prilagoditi ali
‡ prilagoditi ali
N
= 357
%
N = 1428
%
neuporabami
323
90,5
1217
85,2
1.00
1.00
1.00
vsako uporabo
34
9.5
211
14,8
0,61 *
0,75
1.21
zadnjem času
10
2.8
25
1.8
1.51
1,50
1.88
Past uporaba
24
6,7
186
13,0
0,49 *
0,62 *
0,93
Kumulativna odmerka
< 260 DDDs
23
6.4
94
6.6
0.92
1.14
1.69
≥ 260 DDDs
11
3.1
117
8.2
0,35 *
0,44 *
0,79
Kumulativna trajanje
< 1 leto
26
7.3
116
8.1
0,85
1.04
1,56
≥ 1 leto
8
2.2
95
6.7
0,32 *
0,40 *
0,74
†. Multivariatno model, prilagojen za starost, spol, peptični zgodovine razjede, razjede zgodovine krvavitve, Helicobacter pylori
stopnjo izkoreninjenje in drugih bolezni
‡: model Multivariatno prilagojeni za starost, spol, peptični zgodovine razjede, razjede zgodovine krvavitve, Helicobacter pylori
stopnjo izkoreninjenje, drugih bolezni, in zdravila
ALI
razmerja obetov, n
številka * P < . 0.05
A skupaj 9,5% bolnikov in 14,8% kontrol je uporabil neko količino najmanj 2 receptov za rosiglitazon, kot je prikazano v tabeli 3. Vse-uporabo rosiglitazona (OR = 0,61, P < 0,05) je bila povezana z zmanjšanim surovo ali raka želodca. Po prilagoditvi za morebitne confounders, kakršno koli uporabo informacij rosiglitazona (OR = 1,21, P >
0,05) ni pomembno povezavi z zmanjšanjem raka želodca. Ko je bila uporaba rosiglitazona razvrsti kumulativni odmerek, surovo ali je bila 0,92 (P >
0,05) za skupino s kumulativno uporabo rosiglitazona < 260 DDDs in je bila 0,35 (P < 0,05) za skupino s kumulativna rosiglitazon Uporaba stari 260 DDDs, v primerjavi z neuporabo. Po prilagoditvi za morebitne confounders ni bil pomemben trend opaziti v smeri zmanjševanja želodčne tveganje za nastanek raka s povečanjem kumulativnih odmerkih ≥ 260 DDDs (OR = 0,79, P >
0,05). Ko je bila uporaba rosiglitazona razvrsti kumulativno trajanje, surovo ali je bila 0,85 (P >
0,05) za skupino s kumulativno uporabo rosiglitazona < 1 leto, in je bila 0,32 (P < 0,05) za skupino s kumulativno rosiglitazona uporabo ≥ 1 leto v primerjavi s neuporabe. Po prilagoditvi za morebitne confounders niso opazili pomemben trend v smeri zmanjševanja tveganja za raka želodca z naraščajočo Skupni čas ≥ 1 leto (OR = 0,74, P >
0,05), kot je prikazano v tabeli 3.
Razprava
Naša sedanja študija je prva klinična epidemiološka študija, da se ugotovi, ali ima TZDs zaščitni učinek proti raku želodca. Rezultati so pokazali, ničelno povezavo med vplivom TZDs in raka želodca pri bolnikih s sladkorno boleznijo v Tajvanu.
V naši analizi, niti nedavna uporaba niti mimo uporaba vplivala na povezavo s celotno tveganje za raka želodca. Vendar pa povečana pomeni dnevne odmerke pioglitazonom ≥ 260 DDDs (OR = 0,70, P > 0,05) in rosiglitazon ≥ 260 DDDs (OR = 0,79, P > 0,05) so bili povezani z manjšim tveganjem za nastanek raka želodca po prilagoditvi nagnjenost, kot tako, kot so starost, spol, peptični zgodovine razjede, razjede zgodovine krvavitve, H. pylori
stopnjo izkoreninjenje, drugih bolezni in zdravil, ki je naveden zaščitni učinek od želodca nastanka raka z višjimi TZDs odmerkih, vendar se to ni dosegla statistične pomembnosti . Podoben trend so opazili, ko je skupni čas ≥ 1 leto v pioglitazona (OR = 0,47 P < 0,05) in rosiglitazona (OR = 0,32 P < 0,05) so bili povezani z manjšim tveganjem za nastanek raka želodca. Vendar zmanjšanje tveganja bistveno zmanjšala pri prilagajanju na zavajajočih dejavnikov; statistični pomen izginila. To ni v skladu s prejšnjimi in vitro študij o TZDs, ki so pokazale antiproliferation in prodifferentiation učinke [19, 27, 28].
V prejšnjih poročilih o povezavi med uporabo TZD in rakom želodca in vitro ali in vivo so jih Leung izvedla et al. [27], rast omejevalno učinek visokih odmerkih PGJ2 (10 uM) in ciglitazon (20 uM), so skupaj z indukcijo apoptoze s skromno povečanje razdrobljenosti DNK. PPAR-y ligande zatreti tako in vitro kot in vivo rast raka želodca, in lahko igrajo ključno vlogo pri zdravljenju raka in preprečevanju [18, 27]. Ti rezultati so pokazali tudi od odmerka odvisno zmanjšanje COX-2 mRNA ekspresije po obdelavi s PPAR-γ ligand. V naši raziskavi smo uporabili kumulativno dozo (≥ 260 DDDs) in trajanje (≥ 1 leto), da se oceni vpliv pioglitazona ali rosiglitazona na pojav raka želodca v klinični epidemiološke študije, ampak je pokazala ničelno povezavo med TZDs in pojavljanje rak želodca.
PPAR-y je ligand odvisni transkripcijski faktor, vključen v različnih procesov, vključno z vnetji in karcinogenezo. Predlagali so, in raziskati več možnih mehanizmov. Podlaga za terapevtsko uporabo kot anti-diabetičnih zdravil, ker aktivacija PPAR-y vodi k izboljšanju občutljivosti na inzulin in nižjo koncentracijo glukoze v serumu med hiperglikemijo. PPAR-γ, v kombinaciji s PPAR-γ ligande znižuje učinke interlevkin-1 (IL-1), IL-6, in dejavnik tumorske nekroze-α (TNF-alfa) [29]. V in vitro študiji, rezultati PPAR-y v down-regulacije izražanja vnetnih citokinov in inhibicijo rasti tumorskih celic [9]. Predlagano je bilo, da so PPAR-ligandi uporabni kot protivnetna zdravila za vnetne bolezni. Antineoplastični učinki so posredovani z več poteh, vključno preprečevanju COX-2, inhibicijo antiapoptotic B limfomom-2 (Bcl-2) /Bcl-izredno velika (Bcl-XL) družine in ciklin E1 ter aktivacijo p53 [27]. To aktiviranje PPAR ligand lahko zavirajo aktivnost NF-κB [30]. Rezultati naše raziskave niso skladne s predvideno biološkega mehanizma TZDs, čeprav se, kako je lahko mehanizem uporabe TZD zmanjša tveganje za nastanek raka želodca pa ne razume ali preveriti.
Konturek et al. in Słomiany et al. potrdila neposredno povezavo med H. pylori
okužb želodca bolnikov z rakom in prekomerno PPAR-y in vnetnih citokinov v takem okuženem želodčne sluznice [20, 31]. Gupta et al. [32] pokazala, da PPAR-y ligande močno oslabljen H. pylori
inducirano apoptozo; Ta učinek je bil obrnjen s sočasnim zdravljenjem s specifičnega antagonista PPAR-y. H. pylori
okužba je verjetno, da postane prvi cilj v preventivnih strategij, še zlasti v velikih državah želodčnih tveganjem raka [33], kot je Tajvan. V naši raziskavi smo prilagodili potencialne nagnjenost, kot je H. pylori
stopnjo izkoreninjenje, peptični zgodovine razjede in razjede zgodovine krvavitve, da se določi združenje TZDs in nastanek raka želodca. Prav tako nadzorovane drugi moteči dejavniki, vključujejo drugih bolezni, kot so CAD, bolezni srca in ožilja, CLD, KOPB, CKD, GERB in EE, in zdravil, kot je metformin, sulfoniluree, zaviralci glukozidaze meglitinidov, zaviralci DPP-4, inzulin, statini, zaviralci angiotenzinskih receptorjev , zaviralci ACE, aspirin, nesteroidna protivnetna zdravila, in COX-2-specifični inhibitorji zmanjšati omejitve ugnezdenih študij primera nadzora.
Ena od prednosti naše raziskave je uporaba računalniško bazo podatkov, ki temeljijo na prebivalstvo, in je zelo reprezentativen. TZDs so na voljo le na recept. Ker so podatki TZD rabo pridobljen iz zgodovinske baze podatkov, ki zbirajo vse na recept podatke pred dnem želodca diagnozo raka, se je izogniti pristranskosti odpoklic za TZDs uporabo. Drugič, je bila primarna izpostavljenost interesa uporaba pioglitazona ali rosiglitazon, ki je vstopil na trg Tajvana junija 2001 in marca 2000, in ki je zajeta v naši vpisu bolnikov v bazi podatkov.
Previdnost je potrebna pri ekstrapolaciji naše rezultate za druge populacije. obstajajo določene omejitve v naši raziskavi. Prvič, nismo pridobili na H. pylori
stanja in tudi ni imela informacij o tem, ali je bolnik kdaj prejeli H. pylori
izkoreninjenje pred 1997. H. pylori
okužba, povezana z razvojem raka želodca, in zgodaj izkoreninjenje H. pylori
lahko zmanjša tveganje za nastanek raka želodca [34]. Zato smo prilagodili nagnjenost, kot na primer H. pylori
stopnjo izkoreninjenja, za zmanjšanje teh omejitev. Drugič, je pomanjkanje bolnikov podatkov lepljivega drog je navedeno v zbirki podatkov za bolnike DM uporabljajo pioglitazon ali rosiglitazon; Zato so lahko precenjeni učinki drog. Tretjič, nismo pridobili dejavnikov tveganja življenjskega sloga, kot so kajenje, debelost, telesna dejavnost, ali družinsko anamnezo raka želodca, ki lahko vplivajo na združenje DM za rakom želodca. Četrtič, lahko združenje TZDs raka želodca se presenetljivi glede na resnost DM in ravni pacientov nadzora glukoze; Vendar pa nismo imeli te podatke. Nismo mogli preveriti, ali je imel TZDs boljši zniževanje glukoze v krvi v primerjavi z ne-TZD uporabo. Petič, nismo imeli socialno-ekonomskega statusa naših bolnikov. Vendar pa zavajajočih s socialno-ekonomskim statusom je minimalna, saj ima sistem NHI v Tajvanu celovito pokritost in omogoča bolnikom, da obišče kliniko ali bolnišnico svobodno brez presoje splošnega zdravnika. Ljudje v Tajvanu še nekaj ovir za zdravstvene storitve v smislu dostopnosti in stroškov [35]. Šestič, zaradi relativno majhnega števila primerov;

• Up-regulacijo CLDN1 na raka želodca, povezana z zmanjšano survival
• Napovednih učinek etničnosti za želodca in požiralnika raka: izkušnje, ki temeljijo na prebivalstvo v Britanski Kolumbiji v Kanadi