Vereniging van thiazolidinedionen met maagkanker in type 2 diabetes mellitus: een populatie-gebaseerde case-control studie

Vereniging van thiazolidinedionen met maagkanker in type 2 diabetes mellitus: een populatie-gebaseerde case-control studie
Abstracte achtergrond
Het is aangetoond dat de peroxisoom proliferator-geactiveerde receptoren (PPAR) zijn fysiologische en farmacologische liganden. Het doel is om de associatie tussen thiazolidinedionen (TZD's) en het ontstaan ​​van maagkanker te beoordelen.
Methods
We hebben een basis van de bevolking geneste case-control studie. De gegevens werden retrospectief verzameld uit de National Health Insurance Research Database (NHIRD). De gevallen bestond van diabetes mellitus (DM) patiënten van 30-99 jaar, en die een eerste diagnose van maagkanker had de studiecohort. De controles werden gekoppeld aan gevallen door leeftijd, geslacht, en de index datum. De aangepaste odds ratio (OR) en 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) werden geschat door het gebruik van meerdere logistische regressie.
Resultaten
Records uit 357 maagkanker en 1428 geselecteerde gematchte controles werden opgenomen in de analyses van de maag risico op kanker. Een totaal van 7% of 9,5% van de gevallen en 10,8% of 14,8% van de controles waren een hoeveelheid van minstens 2 voorschriften voor pioglitazon en rosiglitazon, respectievelijk. Na correctie voor mogelijke verstorende factoren, pioglitazon (OR = 0,93; p >
0,05) en rosiglitazon (OR = 1,21; p >
0,05), had geen significante associatie van afnemende maagkanker. Na correctie voor mogelijke verstorende factoren, pioglitazon (OR = 0,70; p >
0,05) of rosiglitazon (OR = 0,79; p >
0,05), had geen significante trend in de richting van het verminderen van maagkanker het risico met toenemende cumulatieve doses ≥ 260 gedefinieerd dagdoseringen (DDD's), respectievelijk. Bovendien, gecorrigeerd voor mogelijke confounders pioglitazon (OR = 0,68; p >
0,05) of rosiglitazon (OR = 0,74; p >
0,05) had geen significante trend in de richting van het verminderen van de maag kankerrisico met stijgende cumulatieve doses ≥ 1 jaar, respectievelijk.
Conclusies
Onze resultaten leverde bewijs blijkt te steunen die TZD derivaten DM patiënten vermindert maagkanker voorkomen.
Trefwoorden
peroxisoom proliferator geactiveerde receptoren Thiazolidinedionen maagkanker Case-control Diabetes mellitus achtergrond
Maagcarcinoom is de tweede meest voorkomende kanker in de wereld [1]. De diagnose van kanker en diabetes bij dezelfde mensen vaker voorkomt [2]. Tal van factoren kunnen de positieve associatie tussen diabetes en kanker beïnvloeden. Potentiële risicofactoren voor beide ziekten zijn: leeftijd, geslacht, lichaamsbeweging, overgewicht, voeding, alcohol en roken [3-6]. Talrijke studies uitgevoerd om therapeutische doelstellingen en drugs kunnen voorkomen en behandelen maagcarcinoom en andere maligniteiten onderzoeken. Gegevens uit observationele studies blijkt dat orale hypoglycemische middelen worden tezamen met een verhoogd of verlaagd risico op kanker [7].
Peroxisoom proliferator geactiveerde receptoren (PPAR) geven een familie van nucleaire receptoren die verband houden met schildklierhormonen, insulinegevoeligheid , adipocytdifferentiatie en retinoïde receptoren [8, 9]. Drie PPAR subtypes PPAR-α, β, γ, zijn geïdentificeerd. Er is aangetoond dat PPAR-γ heeft fysiologische en farmacologische liganden [9]. Antidiabetische thiazolidinedionen (TZD), zoals pioglitazon en rosiglitazon, tot synthetische PPAR-γ, die insulineresistentie in perifere weefsels en hepatocyten kunnen verminderen en de werking van insuline hormonen [10] te verhogen. PPAR-γ is geïmpliceerd als een mogelijk therapeutisch doelwit voor kanker in een verscheidenheid van tumoren en verschillende observaties hebben gesuggereerd dat de stimulatie van PPAR-γ functie carcinogenese en tumor celgroei [11, 12] kunnen remmen. Liganden van PPAR-γ is aangetoond dat de voortplanting van deze kanker onderdrukken in vitro [13-16]. Een bekende categorie liganden is het TZD die rosiglitazon en 15-deoxy-prostaglandine-J2 omvatten (15d-PGJ (2)) [17]. Lu et al. [18] werd eerder gemeld dat troglitazon onderdrukt maagkanker door activering van PPAR-γ. Het was gerapporteerd dat maagkanker wordt onderdrukt door PPAR-γ-ligand gemedieerde apoptose [19].
Konturek et al. [20] heeft onlangs aangetoond dat PPAR-γ is betrokken bij Helicobacter pylori (H. pylori)
-gerelateerde maagkanker en een PPAR-γ agonist potentieel therapeutische rol kanker kunnen hebben. In tegenstelling tot het verband tussen de PPAR-γ-ligand en maagcarcinoom in vitro onderzoek, resultaten van andere klinische studies nog steeds onbekend. Verhuur No grootschalige klinische studie of landelijk representatief observationele studie is uitgevoerd om dit probleem aan te pakken. Zo voerden we een geneste case-control studie op basis van de National Health Insurance Research Database (NHIRD) in Taiwan. Het belangrijkste resultaat van belang is om de associatie tussen TZD (pioglitazon en rosiglitazon) en het ontstaan ​​van maagkanker te beoordelen.
Methoden
Bron Inloggen Deze landelijke cohort studie was gebaseerd op patiëntgegevens afkomstig van de National Health Insurance Database (NHID), die beheerd wordt door de Taiwanese National Health Research Institute (NHRI). De NHID bevat gezondheidszorg gegevens voor 99% van de bevolking van Taiwan (ongeveer 23 miljoen mensen). De NHI monster bestanden, die zijn opgericht en beheerd door de NHRI, bestaan ​​uit uitgebreide gebruik en inschrijving informatie over een willekeurig geselecteerde steekproef van 1.000.000 NHI begunstigden, wat neerkomt op ongeveer 5% van alle ingeschreven in Taiwan in 2000. De NHRI is het enige instituut dat is goedgekeurd voor de proeverijen voeren van een representatief deel van de gehele bevolking. Hoewel de privacybescherming worden onderhouden, werden de terugbetaling gegevens voor de bemonsterde patiënten opgehaald en gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek na het verkrijgen van goedkeuring. De NHID bevat uitgebreide informatie, met inbegrip van demografische gegevens, data van de klinische bezoeken, diagnostische codes, en de details van de voorschriften. De Internationale Classificatie of Diseases, 9 Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) werd gebruikt om ziekten te definiëren gedurende de studie. Deze studie is goedgekeurd door de NHRI.
Studie design Hotels A geneste case-control benadering is een handig alternatief voor de analyse cohort aan tijdsafhankelijke blootstelling [21] te bestuderen. De risico-inschattingen van cohort en geneste case-control analyse moet vergelijkbaar zijn als storende factoren worden gecontroleerd in beide analyses. De kracht van de geneste case-control studie ontwerp kan in het bijzonder nuttig zijn in zeldzame gevallen [22] zijn.
Studiepatiënten
Diabetes mellitus (DM) patiënten werden geïdentificeerd met behulp van klinische ontlading platen, of met 3 of meer ambulante zorg aanspraken met een diagnose van de ICD-9-CM: 250. van de NHID patiënten die DM gehad, en werden met behulp van pioglitazon en rosiglitazon tussen 1 januari 2000 en 31 december 2010 werden vergeleken met patiënten die niet werden behandeld met pioglitazon of rosiglitazon DM . Patiënten die ooit een gastrectomie hadden gekregen of vagotomie werden uitgesloten van de analyses. Patiënten met een diagnose van maagkanker of Zollinger-Ellison syndroom, en die minder dan 30 jaar en meer dan 99 jaar werden uitgesloten waren. We verder uitgesloten degenen die een ziekenhuisopname een katastrofisch ziekte is afgegeven door het ministerie van Volksgezondheid voor type 1 diabetes hadden met een lozing diagnose van insuline-afhankelijke diabetes mellitus (ICD-9-CM 250.x1, 250.x3) of ontvangen.
blootstelling aan pioglitazon of rosiglitazon
Informatie over alle TZDs recept werd geëxtraheerd uit de NHRI recept database. De bepaalde dagelijkse dosis (DDD) is de aangenomen gemiddelde onderhoudsdosis per dag voor geneesmiddelen toegediend aan volwassenen en gebruikt overeenkomstig hun belangrijkste indicaties. De DDD aanbevolen door de World Health Organization (WHO) [23] werd gebruikt om het gebruik van TZD kwantificeren. Cumulatieve DDD werd geschat als de som van afgezien DDD's van elke TZDs (pioglitazon of rosiglitazon) vanaf 1 januari 2000 aan de index datum. De verzamelde gegevens omvatten de datum van voorschrijven, dagelijkse dosering, en het aantal dagen van het aanbod van drugs. De voornaamste blootstelling van belang was het gebruik van pioglitazon of rosiglitazon, die Taiwan markt in juni 2001 en maart 2000, respectievelijk.
Definitie van maagkanker Leer Alle patiënten in de leeftijd 30-99 jaar in de studie cohort ingevoerd, met de eerste optreden van maagkanker ICD-9-CM 150,0-150,9 gedurende de periode van 11 jaar, werden opgenomen als gevallen gebaseerd op klinische kwijting platen. Patiënten met een diagnose van maagkanker werden uitgesloten. Een diagnose van maagkanker in de NHID vereiste histologische bevestiging te worden gemeld bij de griffie van de Katastrofisch Ziekte Patient Database. Alle potentiële gevallen werden gevalideerd door een koppeling via de National Cancer Registry.
Definitie van controlegroep
A-reeks risico monster (controle monster van die in de oorspronkelijke studie cohort die vrij van het resultaat bleef op het moment dat een zaak voorgedaan) gekoppeld aan leeftijd (binnen 5 jaar), geslacht, en het aantal dagen van follow-up, werd gebruikt als controles voor de cohort. Voor nieuw gediagnosticeerde diabetes type 2 patiënten, case en controles werden ook aangepast op basis van antidiabetica duur van de behandeling (binnen 30 dagen) bij de diagnose van kanker. Voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met diabetes, de regeling die de follow-up periode geëvenaard ook beschouwd als diabetische duur. Voor overwegend patiënten met onbekende duur, hebben we gekozen voor de controles met dezelfde follow-up duur van de verstorende effect van de duur van diabetes te verminderen. Tot vier controles werden geselecteerd voor elke patiënt [24].
Definitie van maagzweer geschiedenis en ulcus bloeden geschiedenis Leer Alle endoscopisch gediagnosticeerd maagzweren bij DM patiënten voorafgaand aan de datum van maagkanker diagnose, volgens de ambulante zorg en klinische ontslag verslagen, werden gebruikt voor maagzweer geschiedenis. Maagzweren werden gedefinieerd als maagzweren (ICD-9-CM 531), duodenale ulcera (ICD-9-CM 532) en niet-specifieke maagzweren (ICD-9-CM 533) na endoscopische bevestiging van 1 januari 2000 aan de index datum. Op basis van klinische kwijting verslagen voorafgaand aan de datum van maagkanker de diagnose, werd maagzweer bloeden (na endoscopische bevestiging) gebruikt als maagzweer bloeden geschiedenis. Maagzweer bloeden werd gedefinieerd op basis van ICD-9-CM codes 531,0, 531,2, 531,4, 531,6, 532,0, 532,2, 532,4, 532,6, 533,0 533,2, 533,4 en 533,6 volgende endoscopische bevestiging van 1 januari 2000 aan de index datum.
definitie H. pylori
eradicatie
Patiënten geplaatst in de categorie van de H. pylori
eradicatie werden gedefinieerd als degenen die tijdens dezelfde opname ontlading record of poliklinisch bezoek drievoudige of viervoudige therapie ontvangen van 1 januari 2000 de index datum. De duur van de therapie was tussen 7 en 14 dagen. H. pylori
infectie wordt behandeld met multidrug regime dat bestaat uit protonpompremmers (PPI) of histamine receptor-2 blokkers (H 2-blokkers), claritromycine of tetracycline, amoxicilline of metronidazol en eventueel bismut. PPI's toegediend aan patiënten die in deze studie werden onderzocht waren lansoprazol, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol en rabeprazol en de H 2-blokkers cimetidine, famotidine, nizatidine, ranitidine en roxatidine [25].
Definition comorbiditeiten
Patient comorbiditeiten werden geïdentificeerd met klinische ontlading platen of 3 of meer ambulante verzorging conclusies met de diagnose van coronaire hartziekte (CAD): ICD-9-CM 410-414, cerebrovasculaire ziekte (CVD): ICD 9-CM 430-438, chronische leverziekte (CLD): 070.2x, 070.3x, V02.61, 070,41, 070,44, 070,51, 070,54, V02.62, 571,4, 571,2, 571,5, 571,6, 571.0x, 571.1x, 571,2 en 571.3x, chronische obstructieve longziekte (COPD): ICD-9-CM 490-492, 494 en 496, chronische nierziekte (CKD): ICD-9-CM 580-589, 250,4, 274,1, 283,11, 403.x1, 404.x2, 404.x3, 440,1, 442,1, 447,3, 572,4, 642.1x, 646.2x en 794,4, en gastro-oesofageale refluxziekte (GERD): 530,81 of erosieve esophagitis (EE). 530,11
medicijngebruik
derscheid gemaakt door het gebruik van metformine, sulfonylureum, glucosidaseremmers, meglitiniden, dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4-remmers), insuline, statines, angiotensine receptor blokkers (ARBs), angiotensine-omzettend enzym (ACE) remmers, aspirine, cyclooxygenase-2 (COX-2) -specifieke remmers en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID) met ten minste 2 voorschrift voor de indexdatum maagkanker diagnose [26].
Statistische analyse
Voor vergelijkingen van percentages, χ
2 statistieken werden gebruikt. Een conditionele logistische regressie werd gebruikt om de relatieve grootte ten opzichte schatten dat het gebruik van TZD. Blootstelling werd gedefinieerd als patiënten die minstens 2 voorschriften van 1 januari, 2000 en de indexdatum [26] ontving een TZD op elk moment. In de analyse werden de deelnemers ingedeeld in één van de 2 blootstelling TZDs categorieën: niet-gebruik, gebruik in het verleden, en het recent gebruik. Verder hebben we de persoon-time-product verdeeld in recent gebruik (inclusief de huidige medicatie en het stopzetten van de medicatie voorafgaand aan maagkanker diagnose < 6 maanden), gebruik in het verleden (stopzetting aan maagkanker diagnose ≥ 6 maanden), en het niet gebruiken . De deelnemers werden ingedeeld in gebruikers doseringen kleiner dan de mediaan (< 260 DDD) en gebruikers van doseringen gelijk aan of groter dan de mediaan (≥ 260 DDD). In de dosis- en duration reactieanalyse berekenden we de odds ratio (OR) voor (≥ 260 DDD) of lager (< 260 DDD), en totale duur ≥ 1 jaar of <behandeling; 1 jaar. De OR en de 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) werden berekend met behulp van de patiënten met geen blootstelling als referentie. Alle statistische analyses in deze studie uitgevoerd werden uitgevoerd met behulp van een SAS statistisch pakket (SAS System for Windows, versie 9.2; SAS Institute, Cary, NC, USA).
Resultaten
Records uit 357 maagkanker en 1428 gekozen gematched controles werden in de analyses van maag kankerrisico. Tabel 1 geeft de verdeling van de demografische kenmerken, zoals leeftijd, geslacht, maagzweer geschiedenis, maagzweer bloeden geschiedenis, H. pylori
uitroeiing tarief, comorbiditeit, en de medicatie van maagkanker patiënten en controles. De patiënten hadden significant hogere tarieven van de maagzweer geschiedenis en maagzweer bloeden geschiedenis. Geen significant verschil tussen de patiënten en de controles werd gevonden voor de H. pylori
uitroeiing rate.Table 1 Kenmerken, comorbiditeit en medicatiegebruik tussen patiënten en controles
Variabelen
Cases

Controls
P-waarde
N = 357
%
N = 1428
%
Leeftijd DM
0,483
30-60
69
15.90
300
17.28
≥60
288
66,36
1128
64,98
Sex
1.000
Man
215
49,54
568
32,72
Female
142
32,72
860
49,54
maagzweer geschiedenis
172
39.63
334
19.24 Restaurant < 0,001
ulcus bloeden geschiedenis
61
14.06
156
8.99
< 0,001
HP eradicatie
33
7.60
139
8,01
0,779
Comorbidities
CAD
120
27.65
603
34,74
0.003
CVD
84
19.35
466
26.84 Restaurant < 0,001
CLD
78
17,97
337
19.41
0,484
COPD
98
22.58
465
26.79
0,063
CKD
77
17.74
431
24.83
0,001
GERD of EE
21
4,84
91
5,24
0,733
Medicijnen
pioglitazon
25

• Up-regulatie van CLDN1 bij maagkanker is gecorreleerd met een verminderde survival
• De prognostische effect van etniciteit voor maag- en slokdarmkanker: de bevolking op basis van ervaring in British Columbia, Canada