GASTRICHIP: D2 resektion och hyper intraperitoneal kemoterapi vid lokalt avancerad magsäckscancer: en randomiserad och multicenter fas III-studie

GASTRICHIP: D2 resektion och hyper intraperitoneal kemoterapi vid lokalt avancerad magsäckscancer: en studie randomiserad och multicenter fas III Bild Sammanfattning
Bakgrund
I Europa förblir magcancer diagnostiseras i framskridet stadium (serosala och /eller lymfkörtelengagemang ). Trots botande förvaltning kombinerar perioperativ systemisk kemoterapi och gastrektomi med D1-D2 lymfkörtel dissekering, 5-årsöverlevnaden av T3 och /eller N + patienter kvar under 30%. Mer än 50% av upprepningar är peritonealdialys och /eller lokoregional. Användningen av adjuvant hyper intraperitoneal kemoterapi som eliminerar fria cancerceller som kan frigöras i bukhålan under gastrektomi och förhindrar peritoneala karcinomatos återfall, var omfattande utvärderats av flera randomiserade studier som genomfördes i Asien. Två meta-analys rapporterade att adjuvant hyper intraperitoneal kemoterapi minskar avsevärt peritoneala upprepningar och förbättrar den totala överlevnaden. Som det var tidigare gjort för utvärdering av en utvidgning av lymfkörteln dissekering, verkar det mycket viktigt att validera på europeiska eller kaukasiska patienter resultaten som observerats i studier utförda i Asien.
Metoder /design
GASTRICHIP är en prospektiv, öppen, randomiserad multicenter fas III-studien med två armar som syftar till att utvärdera effekterna av hyper intraperitoneal kemoterapi med oxaliplatin på patienter med magcancer involverar slemhinnorna och /eller lymfknutor och /eller med positiv cytologi vid peritoneal tvättning, behandlades med perioperativ systemisk kemoterapi och D1-D2 botande gastrektomi. Peroperatively, i slutet av kurativ kirurgi, patienter randomiseras efter preoperativt skriftligt medgivande har givits för att delta. Primärt effektmått kommer att vara total överlevnad från dagen för kirurgi till dagen för dödsfall eller till slutet av uppföljningen (5 år). Sekundär endpoint blir 3- och 5-års återkommande överlevnad, platsen för återfall, sjuklighet och livskvalitet. En underordnad studie kommer att jämföra förekomsten av positiva peritoneal cytologi före och efter gastrektomi i två armar av studien, och bedöma dess inverkan på 5-års överlevnad. Antalet patienter som ska randomiserade beräknades till 306.
Trial registreringsnummer
EudraCT nummer: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov identifierare. NCT01882933
Nyckelord
Gastric adenokarcinom hyper intraperitoneal kemoterapi Oxaliplatin peritoneal karcinomatos bakgrund
magen är den fjärde vanligaste cancerformen mag [1], den andra huvudorsaken till dödsfall i cancer i världen [2], och den femte vanligaste cancerformen hos Europa [3] kirurgi.

kirurgi förblir kurativ behandling av val för magcancer. Den består av en radikal delsumma eller total gastrektomi med D1 eller D2 lymfkörtel dissekering. En logisk och rimlig alternativ (expert konsensus) är därför att genomföra D1 dissektion i samband med BLOMSTJÄLK dissektion (vanlig leverartären, vänstra gastric artär och proximal mjälten artär). Denna utvidgning motsvarar D2 dissektion för antral cancer. När denna typ av dissektion utan splenektomi eller pancreactectomy utförs för cancer i kroppen eller övre tredjedelen av magen är det vanligen benämnd D1.5 dissektion. Förlängning av lymfkörteln dissekering är fortfarande kontroversiell. Två randomiserade studier och en metaanalys har visat någon fördel från D2 dissektion, även om en betydande fördel observerades i en undergrupp av patienter med lymfkörtelmetastaser [4-6]. På senare tid, två väldesignade, studier enda arm [7, 8] visade att en modifierad form av D2 dissektion eller D1.5 dissektion, utan splenektomi eller pankreatektomi (vilket ökar postoperativ morbiditet och mortalitet) har bättre resultat när det gäller överlevnad än D1 dissektion, med acceptabla nivåer av sjuklighet och dödlighet.
Neoadjuvant, adjuvans och perioperativa behandlingar
Systemisk perioperativ kemoterapi rekommenderas för kurativ behandling av magcancer i Europa sedan publiceringen av MAGIC [9] och Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie Digestive (FFCD) [10] prövningar. Dessa studier inkluderade 503 och 224 patienter respektive uppvisar en magcancer eller adenocarcinom i den övre magmunnen behandlas med kirurgi i samband eller inte, med två eller tre preoperativa, och tre postoperativa cykler av systemisk kemoterapi (ECF eller 5-fluorouracil (5-FU ) cisplatin). Den 5-åriga överlevnadsgraden var 36% respektive 38% i den experimentella armen, jämfört med 23% respektive 24% i kontrollarmen (enbart kirurgi). Den postoperativa kemoterapi var inte alltid möjligt: ​​endast 40% av patienterna följde postoperativa behandlingsregimen i MAGIC försök och 50% i FNCLCC-FFCD rättegång
Adjuvant kemoradioterapi visade sig vara effektiv i en fas III-studie av. MacDonald et al. [11] Det testade kemoterapi (FUFA: 5-FU /folinsyra) före och efter kemoradioterapi (FUFA + 45 Gy) och visat sin effektivitet när det gäller medianöverlevnad (36 vs
27 månader). Två tredjedelar av patienterna inkludera var i stadier T3 eller T4 och 85% hade nod positivt. Den huvudsakliga kritiken av denna studie är att i 54% av fallen lymfkörtel dissektion var D0. För många experter, begränsar detta därför tillämpligheten av adjuvant kemoterapi-strålbehandling efter resektion. Detta kemoradioterapi kan betraktas som ett alternativ för vissa patienter i god allmän och kostvanor med lymfkörtel invasionen har genomgått tillräcklig lymfkörtel dissekering. En retrospektiv studie antydde att ersätta FUFA med förenklad LV5FU2 (Leucovorin /5-FU) minskar toxicitet [12]. En annan icke-randomiserad jämförande studie bedömde postoperativ kemoradioterapi för patienter som genomgått D2 dissektion av över 85%, och rapporterade en nytta av denna adjuvant behandling för stegen IIIA, IIIB och IV [13]. Review, en färsk metaanalys av 17 randomiserade studier, med totalt 3,838 patienter rapporterade en fördel när det gäller överlevnad använda systemisk postoperativ kemoterapi 5-FU vs
enbart kirurgi [HR 0,83 (95% CI 0,74-0,94)] [14].
peritoneal återfall
Magsäckscancer cancer~~POS=HEADCOMP har den högsta andelen av peritoneal återfall av alla cancer i matsmältningsapparaten. Efter kurativ kirurgi, är den främsta orsaken till behandlingssvikt peritoneal återfall som enligt litteraturen förekommer i 40 till 60% av fallen, trots omfattande kirurgi inklusive D2 lymfkörtel dissektion [15, 16].
Flera faktorer som är gynnsamma för peritoneal återfall har identifierats: invasion av serosa (T3, T4 tumörer) [17, 18], detektion av fria cancerceller i peritoneal tvättvätskan [19, 20], invasion av lymfkörtlarna [21], och klackring celler adenokarcinom [22].
Bakgrund för hyper intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) Review felfrekvensen för kurativ kirurgisk behandling för patienter med magcancer beror främst på peritoneal återfall. Det skulle därför vara lämpligt att erbjuda förebyggande behandling för att minska risken för peritoneal återfall hos riskpatienter och därmed minska felfrekvensen. Den HIPEC Tekniken används alltmer i kurativ behandling av primär och matsmältnings peritoneal karcinomatos, i samband med cytoreduktiv kirurgi [23-25]. Det rekommenderas för behandling av Pseudomyxoma peritonei och peritoneal mesoteliom [25, 26] och det är för närvarande utvärderas i Frankrike för användning vid kurativ och förebyggande behandling av kolorektal och äggstocks karcinomatos i flera fas III-studier som finansieras av franska kliniska forskningsprojekt finansieringsprogram (PHRC): Prodige 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov antal NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov nummer:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov antal NCT01376752)
intraperitoneal kemoterapi har fördelen av att sätta den intraperitoneala tumören vävnad (som i början av tillväxten är små eller icke-vaskulariserade) och gratis cancerceller i direkt kontakt med höga koncentrationer av cytostatika, begränsa systemiska koncentrationer och därmed risken för toxicitet. den cytotoxiska effekten av upphettning till 42,5 ° C har visats in vitro
[27] och det har också visats att hypertermi ökar effektiviteten hos vissa molekyler (mitomycin C, cisplatin, oxaliplatin), antingen genom att öka deras cytotoxicitet, eller genom att öka deras inträngning i tumörvävnad [ ,,,0],28, 29] Resultat för HIPEC.
används som ett läkande och förebyggande behandling för magsäckscancer Hus till gastric karcinomatos, är en sammanslutning av fullständig tumörreducerande kirurgi (CCS) och HIPEC den enda terapeutisk strategi för att uppnå långsiktig överlevnad . En retrospektiv studie av 159 patienter med magsäcks karcinomatos behandlas med CCS och HIPEC, rapporterade en 5-års överlevnad på 23%. Dessa utökade överlevnad erhölls i rigoröst utvalda patienter med lokalt, resectable karcinomatos [30]. En nyligen genomförd studie randomiserad fas III visade fördelen med HIPEC (cisplatin och mitomycin C) i samband med CCS. Medianöverlevnaden var 11 månader i CCS + HIPEC grupp jämfört med 6,5 månader i gruppen som fick CCS enbart (p = 0,046) [31]. Fördelen med HIPEC var större hos patienter med synkron karcinomatos.
Flera asiatiska författare har rapporterat en potentiell fördel använda intraperitoneal kemoterapi med eller utan hypertermi, som ett komplement till kurativ kirurgi, i avsaknad av karcinomatos [32-34].
Fujimoto et al. [35] rekryterade 141 patienter och visade att HIPEC signifikant minskade incidensen av peritoneal återfall (p < 0,001), och ökade överlevnadsgraden (p = 0,03) utan några postoperativa komplikationer. Yonemura et al. [36] randomiserades 139 patienter till 3 armar: enbart kirurgi, kirurgi med HIPEC och intraperitoneal kemoterapi utan hypertermi. Den 5-åriga överlevnadsgraden var 61% i HIPEC grupp i motsats till 43% och 42% i de andra två grupperna. 2001 Kim och Bae [37] publicerade resultaten av en kontrollerad studie på 103 patienter med en magcancer med invasionen av serosa, som genomgick kirurgisk resektion ensam eller i samband med HIPEC. 5-års överlevnad var signifikant högre i försöksgruppen när stadium IV patienter uteslöts (p = 0,0379). De vanligaste typerna av återfall var lokoregional i HIPEC gruppen och peritonealdialys i kontrollgruppen. Yan et al. [38] publicerade en metaanalys som också visat att användning HIPEC som en adjuvant behandling förbättrats avsevärt överlevnaden hos patienter med magcancer (HR = 0,60; CI 95% = 0,43 till 0,83; p = 0,002). Denna metaanalys föreslog att intraperitoneal kemoterapi levereras intraoperativt med hypertermi var en mer effektiv metod än den fördröjda regimen. På senare tid, en annan metaanalys visade också nyttan av att använda HIPEC för patienter med avancerad magsäckscancer i en adjuvant [39]. Fördelen med att använda HIPEC som en adjuvant behandling för avancerad magsäckscancer har rapporterats i flera randomiserade studier och en metaanalys [38]. Men dessa studier inkluderade patienter som var nästan uteslutande av asiatiskt ursprung. Det har formellt visat att asiatiska och kaukasiska gastric cancer skiljer sig när det gäller epidemiologi, diagnostik, behandling och prognos. När det gäller lymfkörteln dissekering till exempel har flera randomiserade studier i Asien och Japan validerade D2 dissektion. I Europa har två randomiserade studier genomförs för att bedöma nyttan av D2 dissekering och slutsatserna av dessa studier skiljer sig från de asiatiska studier [8, 40].
Tanke på att botande behandling fel i västvärlden beror främst på peritoneal återfall och att en metaanalys består nästan uteslutande av asiatiska studier antyder fördelen med HIPEC som en adjuvant behandling, skulle en europeisk undersökning om en kaukasiska populationen verkar vara motiverat.
metoder /konstruktion
protokoll översikt
GASTRICHIP är en prospektiv, öppen, randomiserad multicenter fas III-studie som syftar till att utvärdera effekterna av HIPEC med oxaliplatin på patienter med magcancer involverar slemhinnorna och /eller lymfknutor och /eller med positiv cytologi vid peritoneal tvättning, behandlas av D1-D2 kurativ gastrektomi (Figur 1 - Flödesschema schema~~POS=HEADCOMP studien). Patienterna kommer att slumpmässigt i en 1: 1-förhållande till: Arm A: kurativ gastrektomi med D1-D2 lymfkörtel dissekering + HIPEC med oxaliplatin mot Arm B: läkande gastrektomi med D1-D2 lymfkörtel dissektion utan HIPEC. Figur 1 GASTRICHIP studie flödesschema.
Mått på utfall och bedömningar
Primär resultatet
Överlevnad kommer att mätas från och med dagen för kirurgi till dagen för dödsfall eller till slutet av uppföljningen (5 år).
Sekundära utfall
Effekt (3-åriga och 5-åriga återfallsfria överlevande) och lokalisering av återfall, sjuklighet och livskvalitet
kriterier Huvud inklusionskriterier
Patienter 18 <. ålder ≤ 75 år gammal med Karnofsky index ≥ 70% med histologiskt framgår resectable T3 eller T4 magcancer som en läkande gastrektomi är planerad, med invasion i slemhinnorna och /eller lymfkörtelmetastaser (bestämd från data som erhållits genom endoskopisk ultraljud och bröst, buk och bäcken Computed Tomography (CT) scan) och /eller positiv peritoneal cytologi (samplas under den preoperativa laparoskopi) och /eller perforerade magcancer och /eller Siewert III adenocarcinom i den övre magmunnen som en gastrektomi av exklusiv buken laparotomi planeras [41 .]
uteslutningskriterierna
följande kriterier kommer utesluta patienter: tidigare maligna tumörer med detekterbara tecken på återfall, gastric stubbe adenokarcinom, förekomst av andra sjukdomar, särskilt allvarliga kroniska sjukdomar eller organsvikt, graviditet eller amning, kontra till någon drog finns i kemoterapibehandling, livshotande toxicitet före operationen, fjärrmetastaser (lever, lunga. äggstockar, etc.), tumör infiltration av huvudet eller kroppen i bukspottkörteln, patienter som ett adenocarcinom i den övre magmunnen Siewert I eller II, förekomsten av eventuella makroskopiska peritoneala implantat, patienter med kliniskt signifikanta ascites (> 500 cc), även om cytologi är negativ för cancerceller, i frånvaro av andra icke-maligna orsaker till ascites.
randomisering
vid tidpunkten för gastrektomi, om patienten har gett informerat, skriftligt medgivande och uppfyller inklusionskriterier, kommer han att vara peroperatively randomiserade , med hjälp av ett interaktivt webbsvarssystem. Randomisering balanseras och stratifierat genom att undersöka center; på grund av centrets inflytande i de flesta studier som utvärderade HIPEC, och av närvaron eller frånvaron av signetring celler, baserat på resultaten från de preoperativa biopsier på grund av den senaste tidens demonstration av dess speciella prognos och dess relativa chemoresistance.
behandlingar
Perioperativ behandling
Alla validerade perioperativa behandlingar av magcancer kommer att tillåtas. För patienter som får neoadjuvant kemoterapi, kommer operation planeras två till fyra veckor efter den sista loppet av systemisk kemoterapi.
Före och efter operationen kemoterapi administreras till en patient måste vara densamma förutom vid toxicitet, eller progression.
Preterapeutisk upparbetning
patienter berättigade till studien kommer att ses i kliniker efter explorativ laparoskopi för att kontrollera inklusionskriterierna och uteslutning. Patienten kommer att krävas för att ge skriftligt informerat samtycke att delta i denna kliniska studie innan icke rutinscreeningtest eller utvärderingar genomförs. Patienter som berättigar till studien kommer att ses i kliniker efter explorativ laparoskopi för att kontrollera inklusionskriterierna och uteslutning. Följande bedömningar ska utföras: Performance Status, övre tarm endoskopi, endoskopisk ultraljud, bröst-Abdomino-Bäcken datortomografi, PET Scan (tillval), laboratorieprov: serum CEA, CA19.9 och CA72.4 (tillval); hemoglobin, leukocyter, neutrofiler, blodplättar, glykemi, AST, ALT, LDH, totalbilirubin, alkalin fosfatas, serumalbumin, totalprotein, plasma APTT, PT och INR; kreatininclearance och serumkreatinin. Staging videolaparoscopy i bukhålan och peritoneal cytologi tester kommer att genomföras enligt samma förfarande som under gastrektomi. Patienter med makroskopisk peritoneal karcinomatos inte syns under preoperativa morfologiska undersökningar kommer att uteslutas från studien.
Preoperativ upparbetning sälja Patienter bör omvärderas inom 21 dagar före kirurgiskt ingrepp. Följande bedömningar ska utföras: Performance Status, bröst-Abdomino-Bäcken datortomografi, PET Scan (tillval), laboratorieprov: serum CEA, CA19.9 och CA72.4 (tillval); hemoglobin, leukocyter, neutrofiler, blodplättar, glykemi, AST, ALT, LDH, totalbilirubin, alkalin fosfatas, serumalbumin, totalprotein, plasma APTT, PT och INR; kreatininclearance och serumkreatinin, livskvalitet bedömning (QLQ-C30 och QLQ-STO 22).
Patienter med tecken på metastatisk sjukdom kommer att uteslutas från studien.
kirurgisk teknik
Vid öppnandet av buken , kirurgisk undersökning kommer att utföras för att jämföra data som samlas in vid preoperativ videolaparoscopy med nuvarande operativa resultaten inklusive effekter som kommer från preoperativ kemoterapi, nämligen downstaging såvitt T parametern gäller, förekomst av serosala delaktighet och dess omfattning, avsaknad av långt . metastaser och genomförbarheten av en D1-D2 resektion med kurativt syfte sälja peritoneal tvättning kommer då att utföras: buken kommer att bevattnas med 200 ml 0,9% NaCl-lösning (normal koksaltlösning), kvar i bukhålan under 2 minuter och sedan all vätska kommer sugas från de fyra abdominopelvic kvadranter [övre vänstra kvadranten (LUQ) - övre högra kvadranten (RUQ) - Vänster nedre kvadranten (LLQ) - Höger nedre kvadranten (RLQ)]. All den uppsamlade vätskan kommer att skickas till motsvarande labbet, där prover för regelbunden cytologisk analys, cellblock och immunohistokemi (tillhörande cytologisk undersökning) kommer att skickas till Centre de Biologie et de Pathologie Est -. Hospices Civils de Lyon

• Karakterisering av magsäcks cellinjer etablerade från CEA424 /SV40 T-antigen-transgena möss med eller utan en mänsklig CEAtransgene
• Lineage analys av tidiga och avancerade rörformiga adenokarcinom i magen: kontinuerliga eller diskontinuerliga