GASTRICHIP: D2 Resektion intraperitonealer Chemotherapie und Hyperthermie bei lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom: eine randomisierte und multizentrische Phase-III-Studie

GASTRICHIP: D2 Resektion intraperitonealer Chemotherapie und Hyperthermie bei lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom: eine randomisierte und multizentrische Phase-III-Studie
Zusammenfassung
Hintergrund
In Europa bleibt Magenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (serösen und /oder Lymphknotenbefall diagnostizierten ). Trotz kurative Management kombiniert perioperative systemische Chemotherapie und Gastrektomie mit D1-D2 Lymphknotendissektion, 5-Jahres-Überlebensraten von T3 und /oder N + Patienten bleiben unter 30%. Mehr als 50% der Rezidive sind Peritonealdialyse und /oder lokoregionaler. Die Verwendung von Adjuvans Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie, die frei von Krebszellen beseitigt, die in Bauchhöhle während der Gastrektomie freigesetzt werden können und verhindert Peritonealkarzinose Rezidive, wurde von mehreren randomisierten Studien durchgeführt, in Asien intensiv ausgewertet. Zwei Meta-Analyse berichtet, dass eine adjuvante Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie signifikant die Peritonealdialyse Rezidive reduziert und verbessert signifikant die Gesamtüberlebenszeit. Wie es zuvor für die Bewertung der Ausdehnung der Lympknotendissektion fertig war, scheint es sehr wichtig, auf europäischer oder kaukasischen Patienten die Ergebnisse in Studien in Asien durchgeführt beobachtet zu validieren.
Methoden /Design
GASTRICHIP eine prospektive ist, offene, randomisierte, multizentrischen Phase-III-Studie mit zwei Armen, die die Auswirkungen von Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie mit Oxaliplatin bei Patienten mit Magenkrebs Beteiligung der Serosa und /oder Lymphknotenbefall und /oder mit positiver Zytologie bei Peritonealdialyse Waschen zu bewerten soll, mit perioperative behandelt systemische Chemotherapie und D1-D2 kurativer Gastrektomie. Peroperativ, am Ende der kurativen Operation werden die Patienten randomisiert werden nach präoperativ schriftliche Genehmigung für die Teilnahme gegeben. Der primäre Endpunkt wird ab dem Zeitpunkt der Operation zu dem Zeitpunkt des Todes oder bis zum Ende des Follow-up-Gesamtüberlebenszeit (5 Jahre). Sekundärer Endpunkt wird 3- und 5-Jahres-rezidivfreie Überleben, Standort eines erneuten Auftretens, Morbidität und Lebensqualität sein. Eine Zusatzstudie wird die Inzidenz von positiven Peritonealdialyse Zytologie Pre- und Post-Gastrektomie in beiden Armen der Studie und zu beurteilen, ihre Auswirkungen auf die 5-Jahres-Überleben zu vergleichen. Die Zahl der Patienten wurde berechnet, randomisiert werden, um sein 306.
Test Anmeldung
EudraCT-Nummer: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov Kennung:. NCT01882933
Schlüsselwörter Adenokarzinom des Magens Hyperthermic intraperitoneale Chemotherapie Oxaliplatin Peritonealkarzinose Hintergrund
Magen ist die vierthäufigste Magen-Krebs [1], die zweite Hauptursache für Tod durch Krebs in der Welt [2], und die fünfthäufigste Krebsart in Europa [3].
Chirurgie
Chirurgie bleibt die kurative Behandlung der Wahl für Magenkrebs. Es besteht aus einem radikalen Wert Ihrer oder Gastrektomie mit D1 oder D2 Lymphknotendissektion. Eine logische und vernünftige Alternative (Expertenkonsens) ist daher D1 Dissektion mit gestielten Dissektion (common Leberarterie, A. gastrica sinistra und proximalen Milzarterie) zugeordnet ist durchzuführen. Diese Erweiterung entspricht D2 Dissektion für antral Krebserkrankungen. Wenn diese Art der Präparation ohne Splenektomie oder pancreactectomy ist für einen Krebs des Körpers durchgeführt oder dem oberen Drittel des Magens ist es allgemein als D1.5 Dissektion. die Lympknotendissektion Erweiterung bleibt umstritten. In zwei randomisierten Studien und eine Meta-Analyse haben keinen Nutzen von D2 Dissektion gezeigt, obwohl ein bemerkenswerter Vorteil wurde in einer Untergruppe von Patienten mit Lymphknotenmetastasen beobachtet [4-6]. Vor kurzem zwei gut gestaltete, zeigte einarmige Studien [7, 8], dass eine modifizierte Form von D2 Dissektion oder D1.5 Dissektion, ohne Splenektomie oder Pankreatektomie (die Morbidität und Mortalität postoperative erhöht) bessere Ergebnisse in Bezug hat Überleben als Dissektion D1, mit akzeptablen Mengen an Morbidität und Mortalität.
Neoadjuvant, Adjuvans und perioperative Behandlungen
Systemische perioperative Chemotherapie ist für die kurative Behandlung von Magenkrebs in Europa seit der Veröffentlichung des MAGIC empfohlen [9] und Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie Digestive (FFCD) [10] Studien. Diese Studien umfassten 503 und 224 Patienten jeweils mit einem Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinom der Kardia mit der Operation verbunden sind, oder nicht, mit zwei oder drei präoperativen behandelt präsentiert und drei postoperativen Zyklen systemischer Chemotherapie (ECF oder 5-Fluorouracil (5-FU ) Cisplatin). Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 36% bzw. 38% im experimentellen Arm, im Vergleich zu 23% bzw. 24% in der Kontrollgruppe (Operation allein). Die postoperative Chemotherapie war nicht immer möglich: nur 40% der Patienten, die die postoperativen Behandlungsform wie im MAGIC-Studie und 50% in der FNCLCC-FFCD Studie folgte
adjuvante Chemo-Strahlentherapie wurde in einer Phase-III-Studie als wirksam erwiesen durch. MacDonald et al. [11] Diese getestet Chemotherapie (FUFA: 5-FU /Folinsäure) vor und nach Chemo-Strahlentherapie (FUFA + 45 Gy) und demonstriert seine Wirksamkeit in Bezug auf die mediane Überlebenszeit (36 vs
27 Monate). Zwei Drittel der Patienten sind waren in den Stadien T3 oder T4 und 85% hatten Knoten positiv. Die Hauptkritik an dieser Studie ist, dass in 54% der Fälle Lymphadenektomie Lymphe war D0. Für viele Experten, dies schränkt daher die Anwendbarkeit der adjuvanten Chemo-Strahlentherapie nach Resektion. Diese Chemo-Strahlentherapie kann als Alternative für bestimmte Patienten in gutem Allgemein und gesunde Ernährung mit Lymphknotenbefall unterzogen wurden adäquate Lymphadenektomie in Betracht gezogen werden. Eine retrospektive Studie vorgeschlagen, dass FUFA mit vereinfachten LV5FU2 (Leucovorin /5-FU) verringert die Toxizität [12] zu ersetzen. Eine weitere nicht-randomisierte Vergleichsstudie bewertet postoperativen Chemo-Strahlentherapie für Patienten D2 Präparation von mehr als 85% unterzogen wurden, und berichtet einen Nutzen aus dieser adjuvanten Behandlung für die Stufen IIIA, IIIB und IV. [13]
Eine aktuelle Meta-Analyse von 17 randomisierten Studien mit insgesamt 3.838 Patienten berichtet, einen Vorteil in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit von mit systemischen postoperativen Chemotherapie mit 5-FU vs
Operation allein [HR 0,83 (95% CI 0,74-0,94)] [14].
Peritoneal Wiederholung
Magenkrebs hat die höchste Rate der APD Wiederholung aller Verdauungskrebserkrankungen. Nach kurativer Operation, ist der Hauptgrund für ein Therapieversagen Peritonealdialyse Wiederholung, die nach der Literatur, in 40 bis 60% der Fälle auftritt, trotz einer umfassenden Operation einschließlich D2 Lymphadenektomie [15, 16].
Mehrere Faktoren günstig Peritonealdialyse Wiederholung wurden identifiziert: Invasion der Serosa (T3, T4-Tumoren) [17, 18], Nachweis freier Krebszellen in der Bauchwaschflüssigkeit [19, 20], die Invasion der Lymphknoten [21], und Siegelring Zellen Adenokarzinom [22].
Rationale für Hyperthermie intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC)
Die Ausfallrate für eine kurative chirurgische Behandlung für Patienten mit Magenkrebs ist vor allem auf Peritonealdialyse Rezidiv. Es scheint daher angebracht, eine vorbeugende Behandlung zu bieten, das Risiko von Peritonealdialyse Rezidiv bei Risikopatienten zu reduzieren und dadurch die Ausfallrate zu reduzieren. Die HIPEC Technik zunehmend in der kurativen Behandlung von primären und Verdauungs Peritonealkarzinose, in Verbindung mit onkologischer Chirurgie [23-25] verwendet. Es wird zur Behandlung von Pseudomyxoma peritonei und Peritoneal-Mesotheliom empfohlen [25, 26], und es wird derzeit in Frankreich für den Einsatz in der kurativen und präventiven Behandlung von Dickdarm- und Eierstock Karzinomatose in mehreren Phase-III-Studien gefördert durch die Französisch klinische Forschungsprojekte Förderprogramms bewertet (PHRC): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov Nummer NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov Nummer:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov Nummer NCT01376752) intraperitoneale Chemotherapie hat den Vorteil,
die intraperitoneale Tumor des Setzens Gewebe (die zu Beginn des Wachstums kleiner oder nicht vaskularisiert ist) und frei von Krebszellen in direkten Kontakt mit hohen Konzentrationen von zytotoxischen Mitteln, die systemischen Konzentrationen zu begrenzen und dadurch das Risiko der Toxizität. die zytotoxische Wirkung von Erhitzen auf 42,5 ° C hat nachgewiesen in vitro
[27], und es wurde auch gezeigt, dass die Hyperthermie die Wirksamkeit bestimmter Moleküle erhöht (Mitomycin C, Cisplatin, Oxaliplatin), entweder durch ihre Zytotoxizität erhöhen oder durch ihr Eindringen in das Tumorgewebe zunehmende [ ,,,0],28, 29].
Ergebnisse für HIPEC verwendet als heilende und vorbeugende Behandlung für Magenkrebs
für Magen Karzinomatose, der Vereinigung der kompletten onkologischer Chirurgie (CCS) und HIPEC ist die einzige therapeutische Strategie langfristige Überleben zu erreichen . Eine retrospektive Studie von 159 Patienten mit Magen Karzinomatose behandelt mit CCS und HIPEC, berichtete ein 5-Jahres-Überlebensrate von 23%. Diese erweiterten Überlebensrate wurde in sorgfältig ausgewählten Patienten, die mit lokalen, resectable Karzinomatose [30] erhalten. Eine aktuelle randomisierte Phase-III-Studie zeigte den Nutzen von HIPEC (Cisplatin und Mitomycin C) mit CCS verbunden. Das mediane Überleben betrug 11 Monate in der CCS + HIPEC Gruppe im Vergleich zu 6,5 Monate in der Gruppe CCS allein (p = 0,046) [31] zu erhalten. Der Vorteil von HIPEC größer war bei Patienten mit synchronen Karzinomatose.
Mehrere asiatische Autoren haben einen potentiellen Nutzen von intraperitoneale Chemotherapie mit oder ohne Hyperthermie berichtet, als Ergänzung zur kurativen Chirurgie, in der Abwesenheit von Karzinomatose [32-34].
Fujimoto et al. [35] rekrutierte 141 Patienten und zeigte, dass HIPEC signifikant die Inzidenz der Peritonealdialyse Rezidiv (p < 0,001) reduziert und erhöht die Überlebensrate (p = 0,03) ohne postoperativen Nebenwirkungen. Yonemura et al. [36] randomisierte 139 Patienten in drei Arme: Operation allein, Chirurgie mit HIPEC und intraperitoneale Chemotherapie ohne Hyperthermie. Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 61% in der Gruppe HIPEC als 43% und 42% in den beiden anderen Gruppen gegenüber. 2001 Kim und Bae [37] veröffentlichten die Ergebnisse einer kontrollierten Studie an 103 Patienten mit einem Magenkarzinom mit Invasion der Serosa präsentiert, die chirurgische Resektion allein oder in Verbindung mit HIPEC unterzog. Die 5-Jahres-Überlebensrate in der Versuchsgruppe signifikant höher war, als Stadium IV Patienten ausgeschlossen wurden (p = 0,0379). Die häufigsten Arten von Rezidiv waren lokoregionaler in der HIPEC Gruppe und Peritonealdialyse in der Kontrollgruppe. Yan et al. [38] veröffentlichte eine Meta-Analyse, die auch das deutlich als adjuvante Therapie mit HIPEC demonstriert die Überlebensraten von Patienten mit Magenkrebs verbessert (HR = 0,60; CI 95% = 0,43-0,83; p = 0,002). Diese Meta-Analyse vorgeschlagen, dass die intraperitoneale Chemotherapie geliefert intraoperativ mit Hyperthermie ein effektiver Ansatz als die verzögerte Therapie war. Vor kurzem zeigte eine weitere Meta-Analyse auch den potenziellen Nutzen HIPEC mit fortgeschrittenem Magenkrebs in einer adjuvanten Therapie [39] für Patienten zu verwenden. Der Vorteil der Verwendung von HIPEC als adjuvante Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs wurde in mehreren randomisierten Studien und einer Metaanalyse [38] berichtet. Allerdings enthalten diese Studien Patienten, die fast ausschließlich asiatischer Herkunft waren. Es wurde gezeigt, dass formal asiatischen und kaukasischen Magen-Krebs im Hinblick auf die Epidemiologie, Diagnose, Behandlung und Prognose unterscheiden. Zum Thema Lympknotendissektion haben zum Beispiel mehrere randomisierte Studien in Asien und Japan D2 Dissektion validiert. In Europa wurden zwei randomisierte Studien durchgeführt, in den Genuss von D2 Dissektion zu bewerten und die Ergebnisse dieser Studien unterscheiden sich von den asiatischen Studien [8, 40].
, Dass vor allem kurative Therapieversagen in den westlichen Ländern, die infolge Peritonealdialyse Rezidiv und dass eine Meta-Analyse bestehen fast ausschließlich aus asiatischen Studien legt nahe, den Nutzen von HIPEC als adjuvante Therapie, eine europäische Studie auf einer kaukasischen Bevölkerung scheint gerechtfertigt.
Methoden /design
Protokoll Übersicht

• Charakterisierung von Magenlinien von CEA424 /SV40 T-Antigen-transgenen Mäusen etablierten Zell Adenokarzinom mit oder ohne menschliches CEAtransgene
• Lineage Analyse von frühen und fortgeschrittenen Rohr Adenokarzinomen des Magens: kontinuierlicher oder diskontinuierlicher