GASTRICHIP: D2 resekcijo in hipertermični intraperitonealno kemoterapijo v lokalno napredovalega raka želodca: randomizirana in multicentrična faze III study

GASTRICHIP: D2 resekcijo in hipertermični intraperitonealno kemoterapijo v lokalno napredovalega raka želodca: študija randomizirana in multicentrična faze III
Abstract
Ozadje
V Evropi ostaja želodčni rak diagnosticiran v zaključni fazi (serozne in /ali limfni vpletenosti vozlišča). Kljub kurativno upravljanja, ki združuje perioperativne sistemsko kemoterapijo in želodca z D1-D2 bezgavk seciranje, 5-letne stopnje preživetja T3 in /ali N + bolniki še vedno pod 30%. Več kot 50% od ponovitev sta peritonealno in /ali Lokoregionalno. Uporaba adjuvantno hipertermični intraperitonealno kemoterapijo, ki odpravlja proste rakave celice, ki se lahko sprosti v peritonealno votlino med želodca in preprečuje peritonealno karcinomatozo ponovitev, so v veliki meri ocenili z več randomiziranih preskušanjih v Aziji. Dva meta-analiza je poročala, da adjuvans hipertermični intraperitonealno kemoterapijo znatno zmanjša peritonealno ponovitev in znatno izboljšuje splošno preživetje. Kot je bilo že narejeno za oceno razširitve bezgavk seciranje, se zdi zelo pomembno, da se potrdi na evropskih ali kavkaški bolnikov izsledki preskušanjih v Aziji.
Metode /oblikovanje
GASTRICHIP je bodoči, odprta, randomizirana multicentrična faze III klinična študija z dvema vejama, ki želi ovrednotiti učinke hipertermični intraperitonealno kemoterapijo z oksaliplatinom o bolnikih z rakom želodca, ki vključujejo korena in /ali bezgavke sodelovanje in /ali s pozitivnim citologijo v peritonealno pranje, zdravljenih z perioperativne sistemsko kemoterapijo in D1-D2 zdravilno želodca. Peroperatively, na koncu kurativne kirurgije, bolniki bodo naključno, ko je bila predoperativno pisna odobritev za sodelovanje. Primarni opazovani dogodek bo na splošno preživetje od datuma operacije do dneva smrti ali do konca spremljanja (5 let). Sekundarna končna točka bo 3- in 5-letno ponovitev preživetje brez, mesto ponovitve, obolevnost in kakovost življenja. Pomožna študija bo primerjali pojavnost pozitivnega peritonealno citologijo pred in po odstranitvi želodca v dveh krakih te raziskave, in oceniti vpliv na preživetje 5 let. Število bolnikov, ki se naključno je znašala 306.
registracija Trial
EudraTC številko: 2012-005748-12, identifikator ClinicalTrials.gov. NCT01882933
Ključne besede
Adenokarcinom želodca hipertermični intraperitonealno kemoterapijo oksaliplatin peritonealno karcinomatozo Ozadje
želodec je četrti najpogostejši rak prebavil [1], je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka v [2] svetu in peti najpogostejši rak v Evropi [3].
kirurgija
kirurgija ostaja kurativno zdravljenje izbire za raka na želodcu. Sestavljen je iz radikalne vsot ali celotnega želodca z D1 ali D2 bezgavk Dissection. Logično in razumne alternative (strokovno soglasje), zato je za izvedbo D1 disekcijo povezano z Pedicle seciranje (skupni arterije jeter, levi želodčne arterije in proksimalna vranice arterije). Ta razširitev ustreza D2 seciranje za antralnih raka. Ko je ta vrsta seciranje brez splenektomijo ali pancreactectomy izvedena raka telesa ali zgornji tretjini želodca je pogosto imenujemo D1.5 dissekcija. Razširitev limfnega vozla bezgavk je še vedno sporna. Dve randomizirani študije in meta-analize so pokazale nobene koristi od D2 seciranje, čeprav je bil ugotovljen opazen koristi v podskupini bolnikov z bezgavkah metastaze [4-6]. V zadnjem času, dva dobro oblikovana, študije z eno roko [7, 8], je pokazala, da je modificirana oblika D2 seciranje ali D1.5 seciranje, mišk ali pancreatectomy (ki povečuje pooperativne obolevnosti in umrljivosti) boljše rezultate v smislu preživetja kot D1 seciranje, s sprejemljivo stopnjo obolevnosti in smrtnosti.
neoadjuvantni, adjuvans in Periperativna terapija zdravljenja
sistemska perioperativne kemoterapija za kurativno zdravljenje raka na želodcu v Evropi priporoča, ker objave MAGIC [9] in Fédération Française des Centres de Lutte Contre le rak (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie Prebavni (FFCD) [10] poskusi. Te študije so vključevale 503 in 224 bolnikov, v tem zaporedju, predstavitev z adenokarcinomom želodca ali adenokarcinomom na Kardije zdravljenih z operacijo, povezano ali ne, z dvema ali tremi predoperativnih in tri pooperativne cikli sistemsko kemoterapijo (ECF ali 5-fluorouracil (5-FU ) cisplatin). Stopnja preživetja 5 let je bilo 36% in 38% oziroma v poskusni roko, v primerjavi z 23% in 24% v tem zaporedju v kontrolni skupini (kirurgija sam). Pooperativno kemoterapija ni bilo vedno mogoče: le 40% bolnikov, ki so se po operaciji režim zdravljenja v MAGIC sojenja in 50% v FNCLCC-FFCD sojenja
adjuvantno kemoterapijo, obsevanjem se je izkazalo za učinkovito pri študiji faze III s. MacDonald et al. [11] Ta preizkušen kemoterapijo (FUFA: 5-FU /folna kislina) pred in po kemo-radioterapijo (FUFA + 45 Gy) in pokazala svojo učinkovitost glede na mediano preživetje (36 vs
27 mesecev). Dve tretjini bolnikov vključujejo bili v fazah T3 in T4, in 85% jih je imelo vozlišče pozitivno. Glavna kritika te raziskave je, da v 54% primerov bezgavkah seciranju je D0. Za mnoge strokovnjake, je to zato omejuje uporabnost adjuvantno kemo-radioterapijo naslednje resekcijo. Ta kemo-radioterapijo se lahko šteje kot alternativa za nekatere bolnike v dobri splošni in zdravo prehranjevanje z bezgavko invazija, ki je bila obdelana z ustreznim bezgavkah Dissection. Retrospektivna študija je predlagal, da bi zamenjava FUFA s poenostavljeno LV5FU2 (levkovorinu /5-FU) zmanjšuje toksičnost [12]. Druga ne-randomizirana primerjalna študija ocenjuje pooperativno kemoterapijo z radioterapijo za bolnike, ki so bili opravljeni D2 razrezom več kot 85%, in so poročali o koristi od tega adjuvantno zdravljenje za faze IIIA, IIIB in IV [13].
Nedavna meta-analizo 17 randomiziranih preskušanj, vključno s skupno 3.838 bolnikov poročali koristi v smislu celokupnega preživetja z uporabo sistemske pooperativno kemoterapijo 5-FU vs samo operacijo
[HR 0,83 (95% iZ 0,74-0,94)] [14].
peritonealno ponovitve
rak želodca ima najvišjo stopnjo peritonealno ponovitve vseh prebavnih raka. Po kurativno operacijo, je glavni razlog za neuspeh zdravljenja je peritonealno ponovitve, ki je po literaturi, se pojavi v 40 do 60% primerov, kljub obsežni operaciji, vključno z D2 bezgavk seciranje [15, 16].
Ugodne več dejavnikov peritonealno ponovitve so bile ugotovljene: vdor v korena (T3, T4 tumorji) [17, 18], odkrivanje prostih rakavih celic v peritonealni tekočini pranje [19, 20], invazija bezgavk [21], in Pečatnjak celice adenokarcinom [22].
Utemeljitev hipertermični intraperitonealno kemoterapijo (HIPEC)
stopnja napak za kurativno kirurškega zdravljenja pri bolnikih z rakom na želodcu, je predvsem posledica peritonealno ponovitve. Zato se zdi primerno, da se ponudi preventivno zdravljenje za zmanjšanje tveganja za peritonealno ponovitve pri bolnikih s povečanim tveganjem in s tem zmanjšajo stopnjo napak. HIPEC tehnika se vse pogosteje uporablja v kurativno zdravljenje primarne in prebavnega peritonealno karcinomatozo, v povezavi z citoreduktivno operacijo [23-25]. Priporočljivo je za zdravljenje pseudomyxoma peritonei in peritonealno mezoteliom [25, 26] in se trenutno ocenjuje v Franciji za uporabo v kurativno in preventivno zdravljenje kolorektalnega in karcinomatozo jajčnikov v številnih študijah faze III, ki jih je francoski program financiranja kliničnih raziskovalnih projektih, ki jih financira (PHRC): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov število NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov številka:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov število NCT01376752)
intraperitonealno kemoterapijo, ima to prednost, dajanje intraperitonealen tumor tkivo (kar na začetku rasti so majhne ali nevaskularizirano) in proste rakavih celic v neposrednem stiku z visokimi koncentracijami citotoksičnih agentov omejevanje sistemske koncentracije in s tem nevarnost toksičnosti. Citotoksični učinek segrevanjem do 42,5 ° C, ima dokazana in vitro
[27] in je bila prav tako pokazala, da je povišana temperatura poveča učinkovitost nekaterih molekul (mitomicina C, cisplatin, oksaliplatin), bodisi s povečanjem njihove citotoksičnost, ali s povečanjem njihovo prodiranje v tkiva tumorja [ ,,,0],28, 29].
Rezultati HIPEC uporablja kot kurativno in preventivno zdravljenje za želodčno
rakom želodca karcinomatozo, združenje popolne citoreduktivno kirurgijo (CCS) in HIPEC je edina terapevtska strategije za dosego dolgoročnega preživetja . Retrospektivna študija 159 bolnikov z razjedo karcinomatozo zdravljenih s CCS in HIPEC, so poročali o 5-letno preživetje 23%. Te razširjene stopnje preživetja je bilo pridobljeno v strogo izbranih bolnikih z lokalno, odstranljivega karcinomatozo [30]. Nedavna študija randomizirano preskušanje faze III je pokazala koristi HIPEC (cisplatinom in mitomicina C), povezana s CCS. Mediana preživetja je bila 11 mesecev v CCS + HIPEC skupini, v primerjavi s 6,5 meseca v skupini sami prejemajo CCS (p = 0,046) [31]. Korist HIPEC je bila večja pri bolnikih s sinhrono karcinomatozo.
Več azijskih avtorji so poročali o morebitni koristi od uporabe intraperitonealen kemoterapijo z ali brez hipertermija, kot dopolnilo k kurativno operacijo, v odsotnosti karcinomatozo [32-34].
Fujimoto et al. [35] zaposlili 141 bolnikov, je pokazala, da HIPEC bistveno zmanjša pojavnost peritonealno ponovitve (p < 0,001), in povečano stopnjo preživetja (p = 0,03) z nobenim pooperacijske neželenih učinkov. Yonemura et al. [36] naključno 139 bolnikov v 3 orožja: operacija sama, operacijo z HIPEC in intraperitonealno kemoterapijo brez hipertermija. Stopnja preživetja 5 let je bilo 61% v skupini HIPEC za razliko od 43% do 42% v drugih dveh skupinah. Leta 2001 je Kim in [37] Bae objavil rezultate nadzorovani študiji na 103 bolnikih z želodčnega karcinoma z invazijo korena, ki je doživel sam ali v povezavi z HIPEC kirurško resekcijo. Stopnja preživetja 5 let je bila bistveno višja v poskusni skupini, ko so bili izključeni faza IV bolnikov (p = 0,0379). Najbolj pogoste vrste ponovitve so Lokoregionalno v skupini HIPEC in peritonealno v kontrolni skupini. Yan et al. [38] objavila meta-analizo, ki je prav tako dokazano, da uporaba HIPEC kot adjuvantno zdravljenje bistveno izboljšale stopnje preživetja bolnikov z rakom na želodcu (HR = 0,60, interval zaupanja 95% = 0,43-0,83; p = 0,002). Ta meta-analiza pokazala, da je bila intraperitonealno kemoterapijo dostavi intraoperatively z hipertermija bolj učinkovit pristop kot režim z zamudo. V zadnjem času, še ena meta-analiza je pokazala tudi potencialne koristi uporabe HIPEC pri bolnikih z napredovalim rakom želodca v nastavitvi adjuvantno [39]. Korist od uporabe HIPEC kot adjuvantno zdravljenje za napredovalega raka želodca so poročali v več randomiziranih študij in meta-analizo [38]. Vendar te študije so bili vključeni bolniki, ki so bili skoraj izključno azijskega porekla. Ugotovljeno je bilo uradno dokazano, da so azijske in kavkaških želodčni rak razlikujejo glede na epidemiologiji, diagnostiki, zdravljenju in prognozi. Na področju bezgavk seciranje, na primer, je več randomizirane raziskave v Aziji in na Japonskem potrjena D2 bezgavk. V Evropi sta bili randomizirane študije, opravljene za oceno koristi D2 seciranje in ugotovitve teh študij razlikujejo od azijskih študij [8, 40].
Glede na to, da je kurativno neuspeh zdravljenja v zahodnih državah, predvsem zaradi peritonealno ponovitve in da je meta-analiza je skoraj vse azijske študije kažejo koristi HIPEC kot adjuvantno zdravljenje, bi Evropska študija o kavkaškega prebivalstva se zdi, da je upravičena.
metode /oblikovanje
pregled protokol
GASTRICHIP je prospektivna, odprta, randomizirana multicentrična klinična študija faze III cilj je bil oceniti učinke HIPEC z oksaliplatinom o bolnikih z rakom želodca, ki vključujejo korena in /ali bezgavke sodelovanje in /ali s pozitivnim citologijo v peritonealno pranje, zdravljenih s D1-D2 kurativno želodca (Slika 1 - Flow študija graf). Bolniki, ki se bo naključno razporedili v razmerju 1: 1 do: Arm A: kurativno želodca z D1-D2 bezgavk seciranje + HIPEC z oksaliplatinom primerjavi Arm B: kurativno želodca z D1-D2 bezgavk seciranje brez HIPEC. Slika 1 GASTRICHIP Študija pretok diagram.
Ukrepi rezultatih in ocenah
Primarni izid
bo celotno preživetje, merjeno od dneva operacijo do dneva smrti ali do konca spremljanja (5 let).
Sekundarni rezultati
Učinkovitost (3-letno in 5-letno ponovitev brez preživelih) in lokalizacije ponovitve, obolevnosti in kakovosti življenja
Glavna merila vključevanja
Bolniki 18. < starosti ≤ 75 let z indeksom Karnofskem ≥ 70% s histološko dokazano resektabilne T3 ali T4 adenokarcinomom želodca, za katere je načrtovano kurativna želodca, z invazijo v seroza in /ali bezgavkah metastaze (ugotovljeno na podlagi podatkov, pridobljenih s endoskopski ultrazvok in prsih, trebuha in medenice Računalniška tomografija (CT)) in /ali pozitiven peritonealna citologijo (vzorči med predoperativnega laparoskopsko) in /ali je perforiran želodca adenokarcinom in /ali Siewert III adenokarcinom Kardije za katero je načrtovan želodca, ki ga izključno abdominalno laparotomijo [41 .]
merila za izključitev
naslednja merila bodo izključili bolnike: predhodna maligni tumorji z zaznavnih znakov ponovitve, želodca panja adenokarcinom, prisotnosti drugih bolezni, še posebej hude kronične bolezni ali odpovedi organov, med nosečnostjo ali dojenjem, kontraindikacije za katerega koli zdravila vsebovane v kemoterapije, smrtno nevarne toksičnosti pred operacijo, oddaljene metastaze (jetra, pljuča. jajčnike, itd), protitumorski infiltracija glave ali telesa trebušne slinavke, bolnike z adenokarcinom Kardije Siewert I ali II, obstoj morebitnih makroskopskih peritonealno vsadkov, bolnike s klinično pomembnimi ascitesa (> 500 cc), tudi če citologija negativen za rakave celice, v odsotnosti drugih nemaligne vzrokov ascitesa.
Randomizacijo
Ob želodca, če je bolnik prejme obveščena, pisno soglasje, ki izpolnjuje merila vključevanja, on bo peroperatively randomizirani uporabo interaktivni sistem Web odzivni. Randomizacijo bo uravnoteženo in razdeljeni glede na preiskovalni center; zaradi vpliva centra je v večini študij so ocenjevali HIPEC in po prisotnosti ali odsotnosti pečatni prstan celic, ki temelji na ugotovitvah predoperativno biopsije zaradi nedavne demonstracije svoje posebne napovedi in njegove relativne chemoresistance.
Obdelave zdravljenje
perioperativna
bodo vsi potrjeni Periperativna terapija zdravljenja raka želodca dovoljeno. Pri bolnikih, ki prejemajo novi dopolnilni kemoterapijo, bo operacija bo predvidoma 2 do 4 tedne po zadnjem teku sistemsko kemoterapijo.
Pre- in kemoterapijo post-operacijo upravlja bolniku mora biti enaka, razen v primeru toksičnosti, ali napredovanje.
Pre-terapevtsko delo-up
bolniki primerni za študijo, se bomo videli v ambulantah po raziskovalna laparoskopijo, da preveri merila za vključitev in izključitev. Bolnik bo moral dati pisno privolitev za sodelovanje na tem klinične študije, preden se opravijo kakršne koli nevsakdanjega presejalne teste ali ocene. Bolniki, ki izpolnjujejo pogoje za študije bodo videli v ambulantah po raziskovalna laparoskopijo, da preveri merila za vključitev in izključitev. Naslednji ocene, je treba opraviti: zmogljivostni status, zgornja črevesno endoskopijo, endoskopski ultrazvok, Thoraco-Abdomino-medenice CT, PET Scan (neobvezno), laboratorijske izpiti: serum CEA, CA19.9 in CA72.4 (neobvezno); hemoglobina, levkocitov, nevtrofilcev, trombocitov, glikemije, AST, ALT, LDH, skupnega bilirubina, alkalin fosfataze, serumski albumin, skupnih beljakovin, plazmi APTT, PT in INR; kreatinina in kreatinina v serumu. Staging videolaparoscopy trebušne votline in peritonealno testiranje citološki se bo izvajalo po enakem postopku kot v želodca. Bolniki z makroskopski peritonealno karcinomatozo niso vidne med predoperativno morfoloških preiskav bodo izključeni iz študije.
Predoperativno delovno-up
Bolnike je treba ponovno oceniti v roku 21 dni pred kirurškim posegom. je treba opraviti naslednje ocene: zmogljivostni status, Thoraco-Abdomino-medenice CT, PET Scan (neobvezno), laboratorijski izpite: serum CEA, CA19.9 in CA72.4 (neobvezno); hemoglobina, levkocitov, nevtrofilcev, trombocitov, glikemije, AST, ALT, LDH, skupnega bilirubina, alkalin fosfataze, serumski albumin, skupnih beljakovin, plazmi APTT, PT in INR; očistkom kreatinina in kreatinina v serumu, Ocena kakovosti življenja (QLQ-C30 in QLQ-STO 22).
Bolnike z znaki metastaz bodo izključeni iz študije.
kirurške tehnike
Ob otvoritvi trebuha bo kirurški raziskovanje izvedena za primerjavo podatkov, zbranih na predoperativno videolaparoscopy s trenutnimi operativnimi ugotovitvah, vključno z učinki, ki prihajajo iz predoperativno kemoterapijo, sicer downstaging kar se tiče parameter T, prisotnost vpletenosti serozne in njen obseg, če ni daleč nato bo izvedena metastaze in izvedljivost D1-D2 resekcijo z kurativno nameri
peritonealno izpiranje:. trebuha bo namakajo s 200 ml 0,9% raztopine NaCl (normalno solno), levo v peritonealno votlino 2 minuti in potem bo vse tekočine Sesalni iz štirih abdominopelvic kvadrante [Levi zgornji kvadrant (LUQ) - Pravica Zgornji kvadrant (RUQ) - Levi Spodnja Quadrant (LLQ) - desni spodnji kvadrant (RLQ)]. Vse zbrane tekočine bo poslano na ustrezni laboratorij, kjer osebke, za redne PAP citološki analizi, celične bloke in imunohistokemijo (pomožna citološki študije) bo poslano Centre de BIOLOGIE et de pathologie Est -. Hospices CIVILS de Lyon
Vse bolniki, opraviti D1-D2 želodca, ki se izvaja v skladu z japonskim smernicami in evropskimi priporočili za ohranitev vranice in trebušne slinavke [42]: Lymphadenectomy bo sestavljen odstranjevanje vozlišč skupin od 2 do 9, kot je določeno s strani JGCRS; skupina 1 bo dodan, ko je celotni želodca izvedena in skupina 12 v distalnih raka. Ex vivo
Priporočljivo je ločevanje bezgavk skupin v posameznih posodah pred kirurškim vzorcu je predloženih patologu. Na koncu postopka želodca peritonealno pranje se ponovi z istim postopkom.
Sledite naključnost, bolniki, zdravljeni v eksperimentalni Arm prejeli intravensko 5-FU 400 mg /m 2 + kalcij levofolinata 10 mg /m 2), ker je sistemska indukciji kemoterapije za HIPEC 15 minut pred HIPEC začel. Ob koncu postopka bodo bolniki v eksperimentalnem Arm opraviti HIPEC.
HIPEC tehnike
HIPEC lahko izvede odprt ali zaprt trebuh tehniki. Z odprto trebuha tehniko, potem je D2 resekcijska končano, se dotok kateter nameščen v želodčnem resekcijo postelji. Odtoki so bili dani z ločenimi vbodnih ran v trebuhu bokov in se nahaja med jetri in drsne desne hemidiaphragm zadaj vranici in medenico. Število kanalizacijo, uporabljenih je prepuščeno presoji kirurga in v skladu s specifikacijami HIPEC vezje, ki se uporablja. Eden od dveh temperaturnih sond bo zagotovljeno v bližini konice dotočni katetra in drugo v medenici. Uporabi teče šivanje monofilamentne so kožne robovi pritrjeni na Thompson samo zadrževalnim navijala, in plastični ovoj vključen v teh šivov ustvariti odprt prostor pod. Špranjska v plastični pokrov je narejen, da se omogoči dostop na kirurg roko na trebuh in medenico. Med perfuzije vse anatomske strukture, v trebušno votlino enakomerno izpostavljeni vročini in kemoterapijo. Valj črpalka potiska rešitev kemoterapijo (oksaliplatin 250 mg /m 2 z 2 litra G5% /m 2) v trebuh skozi dovodno kateter in ga potegne ven skozi kanalizacijo. Toploto izmenjujoča ohranja intraperitonealen tekočino 42 ° -43 ° C. Po Medoperacijski perfuzije v celoti (30 minut), trebuh je zaprt in odtoki so pustili na mestu v pooperativnem obdobju do zaključka iz trebušne votline mine. Z zaprtega trebuha tehniko, je operacija zaključena z anastomoze in odtoki pozicioniranje kot pri odprti tehniki, zašite trebušno steno. Zunanje ročno stresanje trebuha se bo izvajalo za optimizacijo distribucije kemoterapije. V anastomoz bo zgrajenih pred ali po HIPEC uprave.
Spremljanje
Po HIPEC, bodo bolniki ostali v oddelkih za intenzivno nego, dokler je potrebno (bo ostalo po presoji perioperativnem domače obrambe, glede na bolnikovo potrebe in pooperativni klinični napredek). Bodo ocenili s kliničnim pregledom dnevno. Vsak dan v prvem tednu in vsak tretji dan potem, bodo laboratorijske izpiti treba opraviti, da bi ocenili hematološke, ledvic in jeter. Lokoregionalno toksičnost in sistemsko toksičnost bodo ocenjeni v skladu z merili skupno terminologijo neželenih dogodkov (CTC-AE v4.0) iz National Cancer Institute.
Ko zgodnje pooperativno spremljanje štiri tedne po odstranitvi želodca, obiski v nadaljnjih -do temeljijo na dan kirurškega posega vsake 3 mesece za prvi 2 leti po kirurškem posegu in dvakrat na leto, v zadnjih 3 letih. Pri vseh bolnikih, ki se bodo zbirali in analizirali v 5 letih od njihove vključenosti (razen za bolnike umrl, izgubil spremljanja ali izrazili zavrnitev) klinično spremljanje vseh dogodkov in končne točke.
Merila za prezgodnjo prekinitev bolnik sam je sodelovanje študija
Bolniki se lahko umakne iz študije v naslednjih primerih: smrt, napredovanje bolezni, iniciacije nadomestnega antineoplastičnega zdravljenja, toksičnosti, sočasna bolezen, neskladnosti (vključno z izgubo bolnika, spremljanje) za prostovoljno umika , neizpolnjevanje merila za upravičenost.
prezgodnje zaprtje študije
študija sodelovanje posameznih strani ali celotne študije, se lahko predčasno zaključi, če je po mnenju sponzorja, je dovolj razumen razlog. Vsako raziskovalec, ki želi, da prekine njegovo /njeno sodelovanje v raziskavi je treba takoj obvestiti naročnika pisno obvesti o tej odločitvi. . Pisno obvestilo dokumentiranje razlog za prekinitev študije bodo na voljo preiskovalec ob zaključku stranke
Primeri okoliščin, ki lahko upravičujejo odpoved vključujejo: neuspeh za vstop pacientov na sprejemljivi stopnji, nezadostno upoštevanje zahtev protokola, ne zadostuje končana in /ali ovrednotiti podatki, pogostost in /ali nepričakovani resnost toksičnosti, nesprejemljivo toksičnost. Vsak usodne napake, ki se pojavljajo v 60. pooperativne dni se takoj sporočiti naročniku in podatkov in varnost Monitoring Board (DSMB) članov. DSMB bo zagotovljena z opisom usodnih dogodkov, bi ugotovili, ali je smrt, da je treba obravnavati kot strupeno eno
Pravila statističnih ustavljanje so naslednji:. Za vsake strupene usodni dogodek v HIPEC roko, analiza primerjavo skupno število vključenih bolnikov na število bolnikov, ki izpolnjujejo najvišje strupene usodne merila dogodkov bo izvedena za ugotavljanje, ali je treba študijo prekiniti. Ta analiza bo realizirana z zaporedno metodo Kramar [43], kot je izveden v R-paketa [44]. Ta analiza bo izvedena z naslednjimi parametri: največja sprejemljiva odstotek smrti zaradi zastrupitve je določen na 10% [svetovnem alfa na 10%, in gama pri 4 (to je visoko raven alfa na začetku sojenja)], če upoštevamo da je prvi strupene usoden dogodek, ne bodo upoštevane. izračun
velikost vzorca in statistične vidike
Ta študija je zasnovan kot randomizirani faze III za primerjavo s 5-letno celokupno preživetje pri bolnikih z napredovalim rakom želodca naključno, da hipertermični intraperitonealnem dajanju kemoterapije v primerjavi, da bolnikov randomizirali na kontrolno skupino
hipoteze so naslednji:. 5-letno skupno preživetje v kontrolni skupini približno 30% [9, 10]; 5-letno skupno preživetje v intervencijski skupini približno 45% (t.j. HR od 0.67) [45]; največ spremljanje čas 5 let; alfa 5%, dvostranski. S to hipotezo in imajo 80% moči, bo skupno 306 pacientov je treba naključno. Ker je 5% bolnikov, ki pričakuje, da bodo izključeni med operacijo (peritonealno karcinomatozo), bodo vključeni skupno 322 bolnikov.
Analiza učinkovitosti bo izvedena na populaciji intention-to-treat, opredeljeni kot vsi bolniki vključeni. Druga analiza bo izvedena na "obdelane" populacije, ki se določi v skladu z obravnavo dejansko upravlja (na protokola
analizo). Celokupno preživetje se bodo merili z datumom operacije do dneva smrti, ne glede na vzrok, ali na koncu spremljanja (5 let). Metoda Kaplan-Meier se bodo uporabili za oceno krivulje preživetja. Mediana preživetja bo namenjena tudi in razlike med obema skupinama ocenjuje s pomočjo Logrank test. Ta analiza bo nato potrjen Coxova regresijska analiza, ki upošteva center učinek (slabotnosti Cox model). Pogoji za uporabo bo preveriti COX regresijsko analizo.
Vmesna analiza toksičnosti bo realiziran vsaj vsakih šest mesecev ali vsakih 50 bolnikov naključno od začetka zaposlitve bolnikov. bodo opisane število resnih neželenih učinkov in neželenih hudo (razred III-IV) z njihovo odgovornostjo.
Pomožna študija
citološki dodatna študija bo izvedena. Namen tega raziskovalnega raziskave je primerjati pogostost pozitivnih peritonealno citologijo pred in po odstranitvi želodca v dveh krakih te raziskave (Am A in Arm B), in da se oceni njen vpliv na preživetje 5 let. Standardizirani postopek za peroperative peritonealno PAP citološki vzorčenja je bil predhodno odobren v okviru velike, francoski, multi-center prospektivne študije (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Sredstva) in se uporablja za vzorčenje je pred in po odstranitvi želodca [46]. Vzorci se loči v 2 alikvotov. Po sedimentacije preko noči pri sobni temperaturi, bo material centrifugira pri 1500 RPM 5-10 minut. Celični bo posrka zamazan na SuperFrost PLUS stekelce in izsušen (2 diapozitivov) ali fiksirajo z metanolom (eno dodatno). Packe bodo obarvali z MGG v Hematek 2000 (Bayer ©) avtomat, in z Papanicolaou. Za vsak primer, bo preostali mobilni pelete je treba predložiti celic blok tehniko (Shandon Cytoblock Kit®) za hematoksilina in nadzor eozin in imunohistokemijo. Imunohistokemija izvaja na celičnih blokih uporabo vsaj CEA (monoklonsko in poliklonsko) in Cytokeratin 20, s citokini, kot so visoki Mobility Group Box 1 (HMGB1) [47], bo treba upoštevati tudi. Pozitivni vzorci bodo opredeljena s prisotnostjo bodisi tridimenzionalni celični skupki malignih celic, ali s prisotnostjo nedvoumnih izoliranih malignih celic. Prisotnost celic in jedrskih atypias (celic kroglice ne mesothelial izvora, epitelne celice s povečano razmerje N /C, povečanimi jedri, nezakonitih jedrskih meja, ter pomembnih nukleoli) bo potrebno za pozitivno morfološko diagnostiko, [46, kot smo že poročali ]. Poleg tega bodo primeri s CEA- in /ali epitelijskih celic CK20-reaktivnega šteje pozitivno, ne glede na njihov morfološki vidik. Negativni vzorci bodo opredeljena z odsotnostjo malignih celic po barvil in imunohistokemijo (brez CEA in /ali CK20 radioinkorporacijo). Peritonealno odvzeti vzorci pred operacijo in po njej se določi z 1/3 Carbowax (20% polietilen-glikol 1500 v 50% etanola) in pošlje čim prej v laboratorij v 100 do 500 vial ml, glede na količino tekočine. Celice bodo lahko čez noč v usedlinah pri sobni temperaturi. Spodnji del tekočine bo nato Sesalni in obravnavajo kot je opisano prej (glej laboratorij. Tehnike) za madeže, celične bloke in imunohistokemijo.
Število pred in po odstranitvi želodca pozitivnih cytologies bo izračunan. Odstotek pred in po odstranitvi želodca pozitivnih cytologies bomo primerjali z uporabo McNemarjev testu. COX regresijski model se bo uporabljal za ocenjevanje vpliva peritonealno citologijo na 5-letno celokupno preživetje. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Karakterizacija želodčnih celičnih linij adenokarcinom sedežem od CEA424 /SV40 T antigen Transgenska miši z ali brez človeškega CEAtransgene
• Analiza Lineage zgodnjih in naprednih cevastih adenokarcinoma želodca:? neprekinjeno ali nezvezne