GASTRICHIP: D2 резекция и гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапии при местно-распространенном раке желудка: рандомизированное многоцентровое и исследование III фазы

GASTRICHIP: D2 резекция и гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапии при местно-распространенном раке желудка: рандомизированное многоцентровое и исследование III фазы
Аннотация
Справочная
В Европе, рак желудка остается диагностируется на продвинутой стадии (серозный и /или поражения лимфатических узлов ). Несмотря на лечебную управления, сочетающей периоперационный системную химиотерапию и гастрэктомия с лимфодиссекция D1-D2, 5-летняя выживаемость Т3 и /или N + пациенты остаются под 30%. Более 50% рецидивов являются перитонеального и /или Локорегионарные. Применение адъювантной химиотерапии гипертермии внутрибрюшинного, что устраняет свободные раковые клетки, которые могут быть выпущены в брюшную полость во время резекции желудка и предотвращает рецидивы карциноматоз брюшины, был тщательно изучен несколько рандомизированных исследований, проведенных в Азии. Два мета-анализ сообщил, что адъювантная гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапия значительно снижает брюшины рецидивы и значительно улучшает общую выживаемость. Как это было сделано ранее для оценки расширения диссекции лимфатического, кажется, очень важно, чтобы проверить на европейских или кавказских пациентов Результаты, полученные в исследованиях, проведенных в Азии.
Методы /дизайн
GASTRICHIP является перспективным, открытое, рандомизированное многоцентровое фаза III клинического исследования с двумя руками, что ставит своей целью оценить влияние гипертермии внутрибрюшинной химиотерапии с оксалиплатином у пациентов с раком желудка, связанных с серозной и /или лимфоузлов участия и /или с положительным цитологии при перитонеального промывания, обрабатывали периоперационый системная химиотерапия и D1-D2 целебным гастрэктомия. Peroperatively, в конце лечебной хирургии, пациенты будут рандомизированы после того, как предоперационной письменное согласие было дано на участие. Первичная конечная точка будет общей выживаемости с момента операции до даты смерти или до конца периода наблюдения (5 лет). Вторичная конечная точка будет 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость, сайт рецидива, заболеваемости, и качество жизни. Подсобный исследование будет сравнивать частоту положительного перитонеального цитологического до и после резекции желудка в двух группах исследования, и оценить его влияние на 5-летней выживаемости. Число пациентов, которые будут рандомизированы рассчитывали быть 306.
Судебная регистрация
номером EudraCT: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov идентификатор:. NCT01882933
Ключевые слова
Желудочный аденокарциномы гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапии оксалиплатином Перитонеальный карциноматоз фон
желудок является четвертым наиболее распространенным рак органов пищеварения [1], второй основной причиной смерти от рака в [2] мира, и пятое место среди самых распространенных видов рака в Европе [3].
хирургия
хирургия остается лечебным методом выбора при лечении рака желудка. Она состоит из радикальной субтотальной или тотальной гастрэктомии с D1 или D2 лимфодиссекции. Поэтому логично и разумной альтернативой (эксперт консенсус) является проведение D1 рассечение, связанную с педикулярного рассечения (общей печеночной артерии, левой желудочной артерии и проксимальной селезеночной артерии). Это расширение соответствует D2 диссекции для антральных раков. Когда этот тип рассечения без спленэктомии или pancreactectomy проводится для рака тела или верхней трети желудка это обычно называют D1.5 рассечение. Расширение лимфодиссекция остается спорным. Два рандомизированных исследования и мета-анализ не показал никакой пользы от D2 диссекции, хотя заметное преимущество наблюдалось в подгруппе пациентов с метастазами в лимфатических узлах [4-6]. Совсем недавно, два хорошо продуманные, однорукавная исследования [7, 8] показал, что модифицированная форма D2 диссекции или D1.5 рассечения, без спленэктомии или панкреатэктомии (что увеличивает послеоперационную заболеваемость и смертность) имеет лучшие результаты с точки зрения выживания, чем D1 рассечения, с приемлемыми уровнями заболеваемости и смертности.
неоадъювантной, адъювантной и послеоперационные процедуры
системной периоперационное химиотерапии рекомендуется для лечебной терапии рака желудка в Европе после публикации MAGIC [9] и Fédération Française дез центры де Lutte Contre ле Рак (FNCLCC) - Fédération Французское Chirurgie Пищеварительная (FFCD) [10] испытания. Эти исследования включали 503 и 224 больных соответственно, представляя с аденокарциномы желудка или аденокарциномы кардии обработанной операции, связанной, или нет, с двумя или тремя предоперационной, и три послеоперационные циклов системной химиотерапии (ECF или 5-фторурацил (5-ФУ ) цисплатин). Уровень 5-летней выживаемости составила 36% и 38%, соответственно, в экспериментальной группе по сравнению с 23% и 24% соответственно в контрольной группе (только хирургическое лечение). Послеоперационный химиотерапия не всегда возможно: только 40% пациентов с последующим послеоперационный режим лечения в исследовании MAGIC и 50% в исследовании FNCLCC-FFCD
адъювантной химио-лучевой терапии было показано, чтобы быть эффективным в исследовании III фазы путем. Макдональд и др. [11] В этом случае тестируется химиотерапии (FUFA: 5-FU /фолиновой кислоты) до и после химио-лучевой терапии (FUFA + 45 Гр) и доказала свою эффективность с точки зрения медианы выживаемости (36 против
27 месяцев). Две трети пациентов включают были на стадиях Т3 или Т4 и 85% имели положительный узел. Основная критика этого исследования является то, что в 54% случаев лимфодиссекция был Д0. Для многих экспертов, это, следовательно, ограничивает применимость адъювантной химио-лучевой терапии после резекции. Это химио-лучевой терапии можно рассматривать в качестве альтернативы для некоторых пациентов в хорошем общем и здорового питания с инвазией лимфатических узлов, подвергшимся адекватной лимфодиссекция. Ретроспективный исследование показало, что замена FUFA с упрощенной LV5FU2 (Лейковорин /5-FU) снижает токсичность [12]. Другой, не рандомизированное сравнительное исследование оценивали послеоперационной химио-лучевой терапии для пациентов, претерпев D2 рассечение более 85%, и сообщили выгоду от этого адъювантной терапии стадии IIIA, IIIB и IV [13].
Недавно проведенный мета-анализ 17 рандомизированных исследований, в том числе в общей сложности 3838 пациентов сообщили выгоды с точки зрения общей выживаемости с использованием системной химиотерапии послеоперационной 5-ФУ в одиночку против
хирургии [ОР 0,83 (95% ДИ 0.74-0.94)] [14].
перитонеального рецидива
рак желудка имеет самый высокий уровень перитонеального рецидива всех пищеварительных раковых образований. После того, как хирургическое лечение, основной причиной неэффективности лечения является перитонеального рецидива, который, по данным литературы, происходит в 40 до 60% случаев, несмотря на обширные операции, включая D2 лимфодиссекция [15, 16].
Несколько факторов, благоприятных для перитонеального рецидива были идентифицированы: вторжение в серозной (Т3, Т4 опухоли) [17, 18], обнаружение свободных раковых клеток в брюшную промывочной жидкости [19, 20], вторжение в лимфатических узлах [21], и перстень клетки аденокарциномы [22].
Обоснование гипертермическая внутрибрюшинного химиотерапии (HIPEC)
Частота отказов для лечебного хирургического лечения больных с раком желудка в основном из-за перитонеального рецидива. В связи с этим представляется целесообразным предложить профилактическое лечение, чтобы уменьшить риск перитонеального рецидива у пациентов из групп риска и тем самым уменьшить интенсивность отказов. Техника HIPEC все чаще используется в лечебном лечении первичного и пищеварительного перитонеального карциноматозом, в сочетании с циторедуктивного хирургии [23-25]. Рекомендуется для лечения псевдомиксома брюшной полости и перитонеальной мезотелиомы [25, 26], и в настоящее время оценивается во Франции для использования в лечебной и профилактической терапии колоректального и карциноматозом яичников в нескольких исследованиях фазы III, финансируемых французской клинических исследовательских проектов программы финансирования (ПКПЧ): Prodige 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov номер NCT00769405, ProphyloCHIP (номер ClinicalTrials.gov:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov номер NCT01376752)
внутрибрюшинного химиотерапия имеет преимущество поставить внутрибрюшного опухоль ткань (которая в начале роста мала или не развитую сосудистую сеть) и свободные раковые клетки в непосредственный контакт с высокой концентрацией цитотоксических агентов, ограничивая системные концентрации и тем самым риск токсичности. цитотоксический эффект нагрева до 42,5 ° с имеет была продемонстрирована в пробирке
[27], и это также было продемонстрировано, что гипертермией повышает эффективность некоторых молекул (митомицин с, цисплатин, оксалиплатин), либо за счет увеличения их цитотоксичность, или путем увеличения их проникновение в ткани опухоли [ ,,,0],28, 29].
Результаты поиска по запросу HIPEC используется в качестве лечебного и профилактического лечения желудка
рака желудка для карциноматозом, ассоциация полной циторедуктивного хирургии (CCS) и HIPEC является единственной терапевтической стратегией для достижения долгосрочного выживания , В ретроспективном исследовании 159 пациентов с желудочной карциноматозом обрабатывали CCS и HIPEC, сообщает 5-летняя выживаемость составляет 23%. Эти расширенные показатели выживаемости были получены в строго отобранных пациентов с местным, резектабельного карциноматозом [30]. Недавнее исследование, рандомизированное III фазы продемонстрировали преимущества HIPEC (цисплатин и митомицином С), связанной с CCS. Медиана выживаемости составила 11 месяцев в CCS + HIPEC группе по сравнению с 6,5 мес в группе получавших CCS в одиночку (р = 0,046) [31]. Преимущество HIPEC была выше у пациентов с синхронным карциноматозом.
Нескольких азиатских авторов сообщили потенциальную выгоду от использования внутрибрюшинного химиотерапии с или без гипертермии, в качестве дополнения к лечебной хирургии, при отсутствии карциноматозом [32-34].
Фудзимото и др. [35] набраны 141 пациентов и показали, что HIPEC значительно снижает частоту рецидивов брюшины (р &ЛТ; 0,001), а также увеличил коэффициент выживаемости (р = 0,03) без послеоперационных побочных эффектов. Yonemura и др. [36] рандомизированы 139 пациентов в 3-х рук: только хирургическое лечение, хирургическое вмешательство с HIPEC и внутрибрюшинного химиотерапии без гипертермии. Уровень 5-летней выживаемости составила 61% в группе HIPEC, в отличие от 43% и 42% в двух других группах. В 2001 году Ким и Bae [37] опубликовали результаты контролируемого исследования на 103 больных с желудочной карциномой с инвазией серозной, которые подверглись хирургической резекции в одиночку или связаны с HIPEC. Уровень 5-летней выживаемости была достоверно выше в экспериментальной группе, когда были исключены стадии IV пациентов (р = 0,0379). Наиболее распространенные типы рецидива были Локорегионарные в группе HIPEC и перитонеальный в контрольной группе. Ян и др. [38] опубликовали мета-анализ, который также показал, что использование HIPEC в качестве адъювантной терапии значительно улучшило показатели выживаемости пациентов с раком желудка (HR = 0,60; ДИ 95% = от 0,43 до 0,83; р = 0,002). Этот мета-анализ показал, что внутрибрюшинного химиотерапия доставлен интраоперационно с гипертермией было более эффективным подходом, чем задержки с режимом. Совсем недавно, еще один мета-анализ также показал потенциальную выгоду от использования HIPEC для пациентов с раком желудка в качестве адъювантной терапии [39]. Преимущество использования HIPEC в качестве адъювантной терапии поздних стадий рака желудка было сообщено в нескольких рандомизированных исследований и мета-анализа [38]. Однако эти исследования включали пациентов, которые были почти исключительно азиатского происхождения. Это было официально продемонстрировано, что азиатские и кавказские виды рака желудка различаются с точки зрения эпидемиологии, диагностики, лечения и прогноза. По вопросу о лимфодиссекция, например, несколько рандомизированных исследований, в Азии и Японии подтверждено D2 рассечение. В Европе, два рандомизированных исследования проводились с целью оценки преимущества D2 диссекции и выводы этих исследований отличаются от азиатских исследований [8, 40].
Учитывая, что лечебная неудача лечения в западных странах, в основном из-за перитонеального рецидива и что мета-анализ, состоящий почти полностью из азиатских исследований позволяют предположить, преимущество HIPEC в качестве адъювантной терапии, европейское исследование на кавказского населения, казалось бы быть оправданным.
Методы /дизайн
Обзор протокола
GASTRICHIP является перспективным, открытое, рандомизированное многоцентровое фаза III клинического исследование с целью оценки влияния HIPEC с оксалиплатином у пациентов с раком желудка, связанных с серозной и /или лимфоузлов участия и /или с положительной цитологии перитонеального умывания, обработанной D1-D2 лечебная гастрэктомия (Рисунок 1 - Блок-схема исследования). Пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1: 1 к: вооружить: лечебная гастрэктомии с D1-D2 лимфодиссекция + HIPEC с оксалиплатина по сравнению с Arm B: лечебная гастрэктомии с D1-D2 лимфодиссекция без HIPEC. Рисунок 1 GASTRICHIP исследование блок-схема.
Меры результатов и оценки первичных исходов

Общая выживаемость будет измеряться с момента операции до даты смерти или до конца периода наблюдения (5 лет).
Вторичные исходы
Эффективность (3-летний и 5-летний безрецидивная пережитки) и локализации рецидива, заболеваемости и качества жизни

Исследования

Исследования

Other Languages