GASTRICHIP: D2 resektio ja hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa paikallisesti edenneessä mahakarsinoo-: satunnaistettu ja monikeskustutkimus vaiheen III tutkimuksessa

GASTRICHIP: D2 resektio ja hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa paikallisesti edenneessä mahakarsinoo-: satunnaistettu ja monikeskustutkimus vaiheen III tutkimuksessa
tiivistelmä
Taustaa
Euroopassa mahasyöpä edelleen diagnosoitu pitkälle (herakalvon ja /tai imusolmukemetastaaseja ). Huolimatta parantava hallinta yhdistämällä leikkaussalin systeemistä kemoterapiaa ja gastrectomy kanssa D1-D2 imusolmukedissektiossa, 5-vuoden eloonjäämisluvut T3 ja /tai N + potilaat ovat alle 30%. Yli 50% uusiutumista ovat vatsakalvon ja /tai Paikallista. Käyttö adjuvantti hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa, joka poistaa vapaa syöpäsolut voidaan päästää vatsaonteloon aikana gastrectomy ja estää vatsakalvon carcinomatosis toistuminen, oli laajasti arvioitiin useita satunnaistettuja kokeita suoritettiin Aasiassa. Kaksi meta-analyysi kertoi, että adjuvantti hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa vähentää merkittävästi vatsakalvon toistuminen ja merkittävästi parantaa yleistä eloonjäämistä. Sellaisena kuin se oli aikaisemmin tehnyt arvioinnin laajentaminen imusolmukedissektiossa, se vaikuttaa hyvin tärkeää vahvistaa Euroopan tai valkoihoinen potilaiden tulokset havaittujen suoritettiin Aasiassa. Tool Menetelmät /suunnittelu
GASTRICHIP on mahdollinen, avoin, Randomoidussa faasi III kliinisestä tutkimuksesta kaksi vartta, jonka tavoitteena on arvioida vaikutuksia hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa oksaliplatiinin potilailla mahalaukun syövän, joihin herakalvoon ja /tai imusolmuke osallistuminen ja /tai positiivisia sytologian at vatsakalvon pesu, käsiteltiin perioperatiivinen systeemistä kemoterapiaa ja D1-D2 parantava gastrectomy. Peroperatively, lopussa parantava leikkaus potilaat satunnaistetaan jälkeen leikkausta kirjallisen suostumuksen antamisesta osallistumiseen. Ensisijainen päätepiste on kokonaiselossaoloaika alkaen leikkaus kuolinpäivästä tai loppuun seurannan (5 vuotta). Toissijainen päätepiste on 3- ja 5-vuoden uusiutumista elinaika, sivusto toistumisen, sairastavuuden ja elämänlaatua. Sivutoimisesti tutkimus vertaa esiintyvyys positiivisen vatsakalvon solututkimus ennen ja jälkeen gastrektomia in molemmat tutkimuksen, ja arvioida sen vaikutusta 5 vuoden pysyvyys. Potilaiden määrä on satunnaistettu laskettiin olevan 306. Trial rekisterinumero
EudraCT-numero: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov tunniste: NCT01882933.
Avainsanat
Mahalaukun adenokarsinooma hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa Oksaliplatiini peritoneaalisille carcinomatosis Taustaa
Vatsa on neljänneksi yleisin ruoansulatuskanavan syöpä [1], toinen yleisin kuolinsyy syöpään maailmassa [2], ja viidenneksi yleisin syöpä Euroopassa [3].
Surgery
Kirurgia on edelleen parantavaa hoitoa valinta mahasyöpä. Se koostuu radikaali subtotaalinen tai koko gastrektomia kanssa D1 tai D2 imusolmuke Dissection. Looginen ja järkevä vaihtoehto (asiantuntija konsensus) on suorittamaan siksi D1 leikkely liittyy pedicle leikkelyn (yleinen maksan valtimo, vasemman puoleista valtimo ja proksimaalinen pernan valtimo). Tämä laajennus vastaa D2 leikkely varten antral syöpiä. Kun tämän tyyppinen leikkely ilman pernanpoistoa tai pancreactectomy suoritetaan syövän kehon tai ylemmän kolmannes mahan se on yleisesti nimitystä D1.5 leikkely. Laajentaminen imusolmukedissektiossa edelleen kiistanalainen. Kaksi satunnaistettua tutkimukset ja meta-analyysi on osoittanut mitään hyötyä D2 leikkely, vaikka merkittävä etu ei havaittu alaryhmässä potilailla, joilla imusolmuke etäpesäke [4-6]. Äskettäin kaksi hyvin suunniteltu yhden hoitoryhmän tutkimuksissa [7, 8] osoitti, että modifioitu muoto D2 leikkely tai D1.5 leikkely, ilman pernanpoistoa tai haimanpoistoleikkausta (mikä lisää leikkauksen jälkeisen sairastuvuus ja kuolleisuus) on parempia tuloksia selviytymisen kuin D1 leikkely, jossa hyväksyttävälle tasolle sairastuvuutta ja kuolleisuutta.
Neoadjuvant, adjuvanttia ja leikkauksiin hoitoja
Systeeminen leikkaussalin kemoterapiaa suositellaan parantavaa hoitoa mahasyövän Euroopassa julkaisemisen jälkeen MAGIC [9] ja Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie Digestive (FFCD) [10] tutkimuksissa. Näihin tutkimuksiin osallistui 503 ja 224 potilaista, joilla esiintyy mahalaukun adenokarsinooma tai adenokarsinooma cardia käsitelty kirurgian liittyy tai ei, jossa on kaksi tai kolme leikkausta edeltävän, ja kolme postoperatiivinen sykliä systeemistä kemoterapiaa (ECF tai 5-fluorourasiili (5-FU ) sisplatiini). 5 vuoden pysyvyys oli 36% ja 38% vastaavasti kokeellisessa käsivarteen, verrattuna 23% ja 24% vastaavasti ohjausvarren (leikkaus yksin). Leikkauksen kemoterapiaa ei ollut aina mahdollista: vain 40% potilaista noudatti postoperatiivisen hoito Magic tutkimus ja 50% vuoden FNCLCC-FFCD tutkimus.
Adjuvantti kemosädehoidon osoitettiin olevan tehokas faasin III tutkimuksessa MacDonald et ai. [11] Tämä testattu kemoterapiaa (FUFA: 5-FU /foliinihapon) ennen, ja seuraava kemosädehoidon (FUFA + 45 Gy) ja osoitti sen tehoa kannalta mediaanielinajassa (36 vs
27 kuukautta). Kaksi kolmasosaa potilaista sisältävät olivat vaiheissa T3 ja T4 ja 85%: lla oli imusolmukkeisiin. Suurin kritiikki Tämän kokeen on, että 54%: ssa tapauksista imusolmukedissektiossa oli D0. Monille asiantuntijat, tämä siis rajoittaa sovellettavuutta adjuvanttia kemosädehoidon seuraavat resektio. Tämä kemosädehoidon voidaan pitää vaihtoehtona tietyille potilaille hyvä yleinen ja ravitsemusterveyteen kanssa imusolmuke invaasio läpikäyneet riittävän imusolmuke Dissection. Retrospektiivinen tutkimus ehdotti, että korvaa FUFA kanssa yksinkertaistettu LV5FU2 (Leucovorin /5-FU) vähentää myrkyllisyys [12]. Toinen ei-satunnaistetussa vertailevassa tutkimuksessa arvioitiin postoperatiivisen kemosädehoidon varten läpikäyneiden potilaiden D2 leikkely yli 85%, ja ilmoitti hyötyvät tästä adjuvanttihoitona vaiheiden IIIA, IIIB ja IV [13].
Tuore meta-analyysi 17 satunnaistettua tutkimusta lukien yhteensä 3838 potilasta raportoi hyötyä kokonaiselinaika käyttämästä systeemistä leikkauksen jälkeinen kemoterapia 5-FU vs
leikkaus yksin [HR 0,83 (95% CI ,74-+0,94)] [14].
peritoneaalisille uusiutuminen
Mahasyöpä on korkein vatsakalvon toistumisen kaikista ruoansulatuskanavan syöpiin. Sen jälkeen parantava leikkaus, tärkein syy hoidon epäonnistumiseen on vatsakalvon toistumisen joka kirjallisuuden mukaisesti, esiintyy 40-60%: ssa tapauksista, vaikka leikkaukset mukaan lukien D2 imusolmukedissektiossa [15, 16].
Useat tekijät suotuisia vatsakalvon uusiutuminen on tunnistettu: hyökkäys herakalvojen (T3, T4 kasvaimet) [17, 18], havaitseminen vapaa syöpäsolujen vatsakalvon pesunesteen [19, 20], invaasio imusolmukkeiden [21], ja sinettisormus solut adenokarsinooma [22].
Perustelut hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa (HIPEC)
virhetaajuus hoidollisista kirurginen hoito potilailla, joilla mahasyöpä johtuu pääasiassa vatsakalvon toistumisen. Sen vuoksi olisi tarkoituksenmukaista tarjota ehkäisevä hoito vähentää riskiä vatsakalvon uusiutumisen korkean riskin potilailla ja siten vähentää virhetaajuus. HIPEC tekniikkaa käytetään yhä enemmän parantava hoito ensisijaisen ja ruoansulatuskanavan vatsakalvon carcinomatosis, yhdessä sytoreduktiivisen leikkaus [23-25]. On suositeltavaa hoitoon pseudomyxoma peritonei ja vatsakalvon syöpää [25, 26] ja sitä arvioidaan parhaillaan Ranskassa käytettäväksi parantava ja ennaltaehkäisevä hoito ja peräsuolen ja munasarjojen carcinomatosis useissa vaiheen III tutkimuksissa rahoittavat Ranskan kliinisen tutkimushankkeita rahoitusohjelman (PHRC) johtaja: Prodige 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov numero NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov numero: NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov numero NCT01376752).
intraperitoneaalinen kemoterapiaa etuna on laskemisesta vatsaonteloon kasvain kudos (joka alussa kasvu on pieni tai ei-vascularized) ja vapaa syöpäsolujen suoraan kosketukseen suuria pitoisuuksia sytostaattien, rajoittamalla systeemiset pitoisuudet ja siten toksisuusriskiä. sytotoksinen vaikutus kuumentamalla 42,5 ° C on on osoitettu in vitro
[27], ja se on myös osoitettu, että hypertermian lisää tehokkuutta tiettyjä molekyylejä (mitomysiini C, sisplatiini, oksaliplatiini), joko lisäämällä niiden sytotoksisuutta, tai lisäämällä niiden tunkeutumista kasvainkudokseen [ ,,,0],28, 29].
tulokset HIPEC käytetään parantava ja ennaltaehkäisevä hoito mahasyövän
mahalaukun carcinomatosis, yhdistys täydellisen sytoreduktiivisen leikkaus (CCS) ja HIPEC on ainoa terapeuttinen strategia saavuttaa pitkän aikavälin elinkelpoisuuden . Retrospektiivinen tutkimus 159 potilasta mahalaukun carcinomatosis käsitelty CCS ja HIPEC, ilmoitti 5 vuoden pysyvyys 23%. Näitä laajennettuja eloonjäämisluvut saatiin tiukasti valittujen potilailla, joilla paikallisen, kokoisen carcinomatosis [30]. Tuoreessa Satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa osoitettiin eduksi HIPEC (sisplatiinin ja mitomysiini C), jotka liittyvät CCS. Eloonjäämismediaani oli 11 kuukautta CCS + HIPEC ryhmässä verrattuna 6,5 ​​kuukautta ryhmässä, joka sai CCS yksinään (p = 0,046) [31]. Hyöty HIPEC oli suurempi potilailla, joiden synkronoitu carcinomatosis.
Useissa Aasian kirjoittajat ovat raportoineet mahdollinen hyöty käyttämästä vatsaonteloon kemoterapiaa tai ilman hypertermia, täydentävänä parantava leikkaus, ilman carcinomatosis [32-34].
Fujimoto et ai. [35] rekrytoitiin 141 potilasta ja osoitti, että HIPEC vähensi merkittävästi vatsakalvon toistumisen (p < 0,001), ja lisäsi eloonjäämisaste (p = 0,03) ilman postoperatiivista haittatapahtumia. Yonemura et ai. [36] satunnaistettiin 139 potilasta osaksi 3 aseita: leikkaus yksin, leikkauksen HIPEC ja vatsaonteloon kemoterapiaa ilman lämmönnousua. 5 vuoden pysyvyys oli 61% vuonna HIPEC ryhmässä verrattuna 43% ja 42% muissa kahteen ryhmään. Vuonna 2001 Kim ja Bae [37] julkaisi tulokset kontrolloidussa tutkimuksessa 103 potilasta, joilla oli mahalaukun karsinooma kanssa hyökkäystä herakalvoon joka tehtiin kirurginen resektio yksinään tai yhdistettynä HIPEC. 5 vuoden pysyvyys oli merkitsevästi korkeampi koeryhmässä kun vaihe IV potilaita ei (p = 0,0379). Yleisimmät toistuminen oli Paikallista vuonna HIPEC ryhmässä ja vatsakalvon kontrolliryhmässä. Yan et ai. [38] julkaisi meta-analyysi, joka osoitti myös, että käyttämällä HIPEC liitännäisaineena hoito paransi eloonjäämislukuja potilaalla on mahasyöpä (HR = 0,60; CI 95% = +0,43-+0,83; p = 0,002). Tämä meta-analyysi viittasi siihen, että vatsaonteloon kemoterapiaa toimitetaan leikkauksen hypertermian oli tehokkaampaa lähestymistapaa kuin myöhässä hoito. Äskettäin toinen meta-analyysi osoitti myös mahdollinen hyöty käyttämällä HIPEC potilailla, joilla on kehittynyt mahasyöpä käytettäessä liitännäishoitona [39]. Hyöty käyttämällä HIPEC adjuvanttina hoito pitkälle mahasyövän on raportoitu useissa satunnaistetussa tutkimuksissa ja meta-analyysi [38]. Kuitenkin nämä tutkimuksiin osallistui potilaita, jotka olivat lähes yksinomaan aasialaista alkuperää. Se on virallisesti osoitettu, että Aasian ja Kaukasian mahasyövistä eroavat toisistaan ​​epidemiologian, diagnoosin, hoidon ja ennusteen. Aiheesta imusolmukedissektiossa esimerkiksi useita satunnaistettuja tutkimuksia Aasian ja Japani ovat validoitu D2 leikkely. Euroopassa kaksi satunnaistettua tutkimusta suoritettiin arvioimaan eduksi D2 leikkely ja Näiden tutkimusten tulokset eroavat Aasian tutkimuksen [8, 40].
Koska parantavaa hoitoa epäonnistuminen länsimaissa johtuu pääasiassa vatsakalvon toistumisen ja että meta-analyysi koostuu lähes kokonaan Aasian tutkimuksen viittaa eduksi HIPEC adjuvanttina hoito, eurooppalaisen tutkimuksen valkoihoinen väestö näyttäisi olevan perusteita. Tool menetelmät /suunnittelu
Protocol yleiskuva
GASTRICHIP on mahdollinen, avoin, Randomoidussa faasi III kliinisessä tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan vaikutuksia HIPEC oksaliplatiini potilailla mahalaukun syövän, joihin herakalvoon ja /tai imusolmuke osallistuminen ja /tai positiivisia sytologian at vatsakalvon pesu, hoitaa D1-D2 parantava gastrectomy (kuva 1 - vuokaavio tutkimus). Potilaita tulee satunnaistettiin suhteessa 1: 1 suhde: haara A: parantavaa gastrectomy kanssa D1-D2 imusolmukedissektiossa + HIPEC oksaliplatiinin versus Arm B: parantavaa gastrectomy kanssa D1-D2 imusolmukedissektiossa ilman HIPEC. Kuva 1 GASTRICHIP tutkimus kulkukaavio.
Toimenpiteet tulosten ja arviointien
Päätulosmuuttuja
Kokonaiselossaoloaika mitataan alkaen leikkaus kuolinpäivästä tai loppuun seurannan (5 vuotta).
Toissijainen tulokset
Teho (3 vuoden ja 5 vuoden uusiutumista vapaa eloonjäämisestä) ja lokalisointi toistuminen, sairastavuuden ja elämänlaatua.
Keskeiset sisäänottokriteerit
Potilaat 18 < ikä ≤ 75 vuotta vanha Karnofsky indeksi ≥ 70% histologisesti osoituksena kokoisen T3 tai T4 mahalaukun adenokarsinooman, jolle parantava gastrectomy on ajoitettu, jossa invaasio osaksi herakalvoon ja /tai imusolmuke etäpesäke (määritetty saatuja tietoja endoskooppinen ultraääni ja rinnassa, vatsan ja lantion tietokonetomografia (CT) skannaus) ja /tai positiivinen vatsakalvon sytologia (otokseen aikana ennen leikkausta laparoscopy) ja /tai rei'itetty mahalaukun adenokarsinooman ja /tai Siewert III adenokarsinooma cardia, jolle gastrectomy yksinoikeuksien vatsan laparotomy on määrä [41 ].
Poissulkemisperusteet
seuraavia perusteita jättää potilaat: ennen pahanlaatuisia kasvaimia havaittavissa merkkejä toistuminen, mahalaukun kanto adenokarsinooman, läsnäolo perussairaus, erityisesti vakavia kroonisia sairauksia tai elimen vajaatoiminta, raskaus tai imetys, vasta-mitään lääkettä sisältämä solunsalpaajahoito, hengenvaarallisia myrkyllisyys ennen leikkausta, etäispesäkkeitä (maksa, keuhkot. munasarjat, jne.), kasvaimen tunkeutuminen pään tai elimen haiman, potilaat esittämällä adenokarsinooma cardia Siewert I tai II, olisi olemassa makroskooppisen vatsakalvon implantit, potilaalla on kliinisesti merkittävä askites (> 500 cc) vaikka sytologia on negatiivinen syöpäsoluja, ilman muiden pahanlaatuisten syitä vesipöhöön.
satunnaistaminen
Tuolloin gastrectomy, jos potilas on antanut ilmoittanut, kirjallinen suostumus ja täyttää pääsyn kriteerit, hän on peroperatively satunnaistetussa käyttämällä interaktiivinen Web vastausjärjestelmä. Satunnaistaminen tasapainotetaan ja ositettiin tutkimalla keskus; koska keskuksen vaikutusvalta useimmissa tutkimuksissa että arvioitu HIPEC, ja läsnäolo tai puuttuminen sormuksensa soluja, jotka perustuvat havaintoihin ennen leikkausta koepaloja koska viime osoitus sen erityisen ennustetta ja sen suhteellinen chemoresistance.
Hoidot
Perioperative hoito
Kaikki validoitu leikkauksiin hoidot mahasyöpä annetaan lupa. Potilaille, jotka saavat neoadjuvanttikemoterapian, leikkaus ajoitetaan 2-4 viikkoa viimeisestä aikana systeemistä kemoterapiaa.
Esi- ja leikkauksen jälkeisen solunsalpaajahoito ylläpitäjä potilaalle tulee olla sama ellei kyseessä ole myrkyllisyyttä, tai eteneminen.
Pre-terapeuttinen työ-up
Potilaat voivat saada tutkimuksesta nähdään klinikoilla jälkeen tutkivan laparoscopy tarkistaa ja poissulkukriteereitä. Potilas on annettava kirjallinen lupa osallistua tähän kliininen tutkimus ennen kuin rutiini seulontatutkimuksia tai arvioinneissa. Potilaat voivat saada tutkimuksesta nähdään klinikoilla jälkeen tutkivan laparoscopy tarkistaa ja poissulkukriteereitä. Seuraavat arvioinnit on suoritettava: Performance Status, ylempi tähystykseen, endoskooppinen ultraääni, thoraco-Abdominoplastiikka-lantion CT, PET Scan (valinnainen), laboratorio tentit: seerumin CEA, CA19.9 ja CA72.4 (valinnainen); hemoglobiini, leukosyytit, neutrofiilien, verihiutaleiden, glycemia, ASAT, ALAT, LDH, kokonaisbilirubiini, alkalin fosfataasi, seerumin albumiini, kokonaisproteiinin, plasman APTT, PT ja INR; kreatiniinipuhdistuma ja seerumin kreatiniini. Lavastus videolaparoscopy vatsaontelon ja vatsakalvon sytologia testaus tehdään noudattaen samaa menettelyä kuin aikana gastrectomy. Potilaat, joilla on makroskooppinen vatsakalvon carcinomatosis aikana ole näkyvissä ennen leikkausta morfologiset tutkimukset jätetään tutkimuksesta.
Preoperatiivisen työstämisen
Potilaita tulee arvioida uudelleen 21 päivän kuluessa ennen kirurgisen. Seuraavat arvioinnit on suoritettava: Performance Status, thoraco-Abdominoplastiikka-lantion CT, PET Scan (valinnainen), laboratorio tentit: seerumin CEA, CA19.9 ja CA72.4 (valinnainen); hemoglobiini, leukosyytit, neutrofiilien, verihiutaleiden, glycemia, ASAT, ALAT, LDH, kokonaisbilirubiini, alkalin fosfataasi, seerumin albumiini, kokonaisproteiinin, plasman APTT, PT ja INR; kreatiniinipuhdistuma ja seerumin kreatiniini, elämänlaatu arviointi (QLQ-C30 ja QLQ-STO 22).
Potilaat, joilla näyttöä etäpesäkkeitä jätetään tutkimuksesta.
Kirurginen tekniikka
Avajaisissa vatsan , kirurginen etsintä suoritetaan, jotta voidaan verrata kerättyjä tietoja ennen leikkausta videolaparoscopy kanssa nykyisen operatiivisen havaintojen mukaan lukien vaikutukset tulevat ennen leikkausta kemoterapiaa, nimittäin downstaging sikäli kuin T parametri on kyseessä, läsnäolo herakalvon osallistuminen ja sen laajuus, puuttuminen kaukaisten etäpesäkkeitä ja toteutettavuutta D1-D2 resektoimalla parantava tarkoituksessa.
peritoneaalisille pesun jälkeen suoritetaan: vatsan tullaan kastellaan 200 ml: lla 0,9% NaCl-liuosta (normaali suolaliuos), jätetään vatsaonteloon 2 minuuttia ja sitten kaikki neste imetään neljästä abdominopelvic neljännesten [Vasen ylä Quadrant (LUQ) - Right Upper Quadrant (RUQ) - Vasen Ala Quadrant (LLQ) - Oikea Ala Quadrant (RLQ)]. Kaikki kerätyt neste lähetetään vastaavaan laboratorioon, jossa yksilöt säännöllisen Sytologisten analyysi, solun lohkot ja immunohistokemia (liitännäinen Sytologisten tutkimus) lähetetään Centre de Biologie et de Pathologie Est - Hospices Civils de Lyon.
Kaikki potilaat käyvät läpi D1-D2 gastrektomia suoritettava japani ohjeiden ja Euroopan suosituksia säilyttämiseen perna ja haima [42]: imusolmukkeiden koostuu poisto solmukohtien ryhmien 2-9 määrittelemällä tavalla JGCRS; ryhmä 1 lisätään, kun koko gastrectomy suoritetaan ja ryhmä 12 distaalinen syövissä. Ex vivo
erottamista imusolmuke ryhmiä erillisissä astioissa ennen kirurgista näyte toimitetaan patologille suositellaan. Vuoden lopussa gastrectomy menettelyn vatsakalvon- pesua toistetaan samaa menettelyä.
Jälkeen satunnaistaminen, hoidetuista potilaista osaksi kokeellista Arm suonensisäistä 5-FU 400 mg /m 2 + Isovorinia 10 mg /m 2) kuten systeemistä kemoterapiaa induktion HIPEC 15 minuuttia ennen HIPEC alkoi. Lopussa menettelyn potilaiden kokeellisessa Arm läpikäy HIPEC.
HIPEC tekniikoita
HIPEC voidaan suorittaa avoimessa tai suljetussa vatsan tekniikkaa. Open vatsa tekniikkaa, kun D2 resektio on valmis, virta katetri on sijoitettu mahalaukun resektio sängyssä. Viemäriin on sijoitettu erillisten puukottaa haavat vatsan kyljet ja sijoitettu maksan ja alapinnan oikealla hemidiaphragm takana perna ja lantio. Määrä viemäriin käytetty jää kirurgin harkinnan ja määritysten mukaisesti on HIPEC piiri käyttää. Yksi kaksi lämpötila-anturia turvataan lähellä kärkeä sisäänvirtaus katetrin ja toinen lantio. Käyttämällä monofilamenttilanka käynnissä ommel, ihon reunat on kiinnitetty Thompson itse säilyttäen kelauslaitteella, ja muovinen tuppi on sisällytetty näihin ompeleita luoda avoin tila alla. Rako on muovinen kansi on tehty, jotta kirurgin käsi pääsy vatsan ja lantion. Aikana perfuusion kaikkien anatomisia rakenteita vatsaonteloon tasaisesti kuumassa ja kemoterapiaa. Rullapumppu pakottaa kemoterapiaa ratkaisu (oksaliplatiini 250 mg /m 2 2 litralla G5% /m 2) vatsaan läpi sisäänvirtauksen katetrin ja vetää sen ulos läpi viemäriin. Lämmönvaihdin pitää vatsaonteloon nestettä 42 ° -43 ° C. Sen jälkeen intraoperatiivisessa perfuusio on valmis (30 minuuttia), vatsan on suljettu ja viemärit jätetään paikoilleen leikkauksen jälkeen, kunnes vuotoa vatsaonteloon laantuu. Kun Suljettu vatsa tekniikka, leikkaus on täydennetty anastomosis ja viemäreihin paikannus kuin Open tekniikka, vatsan ommellaan. Ulkoinen manuaalinen ravistamalla vatsan tehdään optimoimiseksi kemoterapiaa jakelun. Anastomoosit rakennetaan joko ennen tai jälkeen HIPEC annon.
Seuranta
jälkeen HIPEC potilaat jäävät tehohoidossa niin kauan kuin on tarpeen (se pysyi leikkaussalin joukkueen harkinnan mukaan potilaan tarpeet ja leikkauksen jälkeisen kliinisen edistymisen). Ne arvioidaan kliinisen tutkimuksen päivittäin. Jokainen päivä ensimmäisen viikon ja jokainen kolmantena päivänä sen jälkeen, laboratorio tentit tehdään, jotta voidaan arvioida hematologisten, munuaisten ja maksan toiminta. Paikallista myrkyllisyys ja systeemistä toksisuutta arvioidaan mukaan yhteisen terminologia Kriteerit haittavaikutukset (CTC-AE V4.0) National Cancer Institute.
Kun varhaisessa leikkauksen jälkeinen seuranta neljän viikon kuluttua gastrectomy, vierailut seuranta up perustuvat mennessä leikkauksen 3 kuukauden välein 2 ensimmäisen vuoden ajan kirurgisen ja kahdesti vuodessa viimeisten 3 vuoden aikana. Kaikille potilaille kliinistä seurantaa, jossa kaikki tapahtumat ja päätepisteiden kerätään ja analysoidaan 5 vuoden ajan niiden sisällyttämisestä (paitsi potilasta kuoli, menetti seuranta tai ilmaisivat kieltäytyminen).
Kriteerit ennenaikaisen lopettamisen potilaan tutkimukseen osallistumisen
Potilaita voidaan tutkimuksesta poistamista seuraavissa tapauksissa: kuolema, sairauden eteneminen, aloittamisesta vaihtoehtoinen antineoplastisten terapiassa, myrkyllisyys, muu sairaus, ei noudateta (mukaan lukien menetys potilaan seuranta), vapaaehtoinen peruuttaminen jättäminen vastaavat kelpoisuusvaatimuksia.
ennenaikainen päättäminen tutkimuksen
Study osallistuminen yksittäisiä sivustoja tai koko tutkimuksen voi ennenaikaisesti, jos mielestä sponsori, on riittävästi perusteltu syy. Jokainen tutkija, joka haluaa lopettaa hänen /hänen osallistuminen tutkimukseen on välittömästi ilmoitettava sponsori kirjallisesti tämän päätöksen. Kirjallinen ilmoitus dokumentointi syynä tutkimuksen päättymisen annetaan tutkijan jonka päättävä osapuoli.
Esimerkkejä olosuhteista, jotka voivat oikeuttaa päättyminen sisältää: epäonnistuminen syöttää potilaille hyväksyttävällä nopeudella, riittämätön sitoutuminen protokollan vaatimuksia, riittämätön täydellinen ja /tai arvioitavissa tiedot, taajuus ja /tai odottamattomia vakavuutta myrkyllisyydestä, hyväksyttävää myrkyllisyyttä. Jokainen kohtalokas tapahtuma ilmenevät 60. leikkauksen jälkeiset päivät tulee välittömästi ilmoitettava toimeksiantajalle ja Data and Safety Monitoring Board (DSMB) jäsentä. DSMB varustettava kuvauksen kohtalokas tapahtumia onko kuolema on pidettävä myrkyllinen yksi.
Tilastolliset pysäyttäminen säännöt ovat seuraavat: jokaisen myrkyllisen kohtalokas tapahtuma HIPEC käsivarren analyysi vertaamalla kokonaismäärä potilaista ja potilaiden määrä tyydyttää mahdollisimman myrkyllisiä vakavasta kriteereitä selvittää onko tutkimus pitäisi lopettaa. Tämä analyysi toteutetaan kanssa Kramar peräkkäinen menetelmä [43] kuten toteutettu R-paketin [44]. Tämä analyysi suoritetaan käyttäen seuraavia parametreja: suurin hyväksyttävä prosenttiosuus Toksisten kuolemien osuus on 10% [maailmanlaajuinen alfa 10%, ja gamma 4 (eli korkea alfa taso alussa oikeudenkäynti)], kun otetaan huomioon että ensimmäinen myrkyllisiä kohtalokas tapahtuma ei oteta huomioon.
Näytteen koon laskenta ja tilastolliset näkökohdat
tutkimus on suunniteltu satunnaistettu faasin III, jotta voidaan verrata 5 vuoden kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä satunnaistettiin hypertermistä vatsaonteloon kemoterapiaa vs. että potilaiden satunnaistettiin vertailuryhmään.
hypoteesit ovat seuraavat: 5 vuoden eloonjäämiseen kontrolliryhmässä oli noin 30% [9, 10]; 5 vuoden eloonjäämiseen ohjausta saaneilla noin 45% (eli HR = 0,67) [45]; suurin seuranta-ajan 5 vuotta alfa 5%, kaksipuolinen. Tämän hypoteesin ja olla 80% teholla, yhteensä 306 potilasta joudutaan satunnaistettu. Koska 5%: lla potilaista odotetaan ulkopuolelle leikkauksen aikana (vatsakalvon carcinomatosis), kaikkiaan 322 potilasta sisällytetään.
Tehokkuuden analysointi toteutetaan aikomuksesta-to-treat, määritellään kaikkien potilaiden mukana. Toinen analyysi tehdään sen "käsitellyn" väestö, määräytyy hoitoon todellisuudessa annettavan (per protokolla
analyysi). Kokonaiselossaoloaika mitataan alkaen leikkaus asti kuolinpäivä, riippumatta aiheuttaa tai loppuun seurannan (5 vuotta). Kaplan-Meier-menetelmää voidaan arvioida eloonjäämisen käyriä. Eloonjäämismediaani annetaan myös ja eroja näiden kahden ryhmän välillä arvioitiin käyttäen logrank testi. Tämä analyysi on sitten vahvistettu käyttämällä Coxin regressioanalyysiä huomioon ottaen keskelle vaikutus (haurautta Cox malli). Olosuhteet Coxin regressioanalyysiä tarkistetaan.
Välikorotus analyysi myrkyllisyyden toteutuu vähintään kuuden kuukauden välein tai jokaisen 50 potilasta satunnaistettiin alusta potilaiden rekrytointi. Määrä vakavia haittatapahtumia ja haittatapahtumien vaikean (asteen III-IV) kanssa vastuullisuutta kuvataan.
Liitännäiset tutkimus
sytologista lisäpalvelujen tutkimus suoritetaan. Tavoitteena valmistelevan tutkimuksen tarkoituksena on verrata esiintyvyys positiivisen vatsakalvon solututkimus ennen ja jälkeen gastrektomia in molemmille tutkimuksen (Am A ja Arm B), ja arvioida sen vaikutusta 5 vuoden pysyvyys. Vakiomenettely peroperative vatsakalvon Sytologisten otantaa aiemmin hyväksytyn alla suuri, ranskalainen, monikeskustutkimus ennakoiva tutkimus (EVOCAPE 2, PHRC 2001 rahoitus) ja seurataan varten ennen ja jälkeen gastrectomy näytteenotto [46]. Näytteet jakaa 2 eriin. Laskeutuksen jälkeen yön yli huoneen lämpötilassa, materiaali sentrifugoidaan 1500 rpm 5-10 minuuttia. Solupelletti otetaan ilmanotto, sotkee ​​Superfrost PLUS lasilevyllä ja kuivunutta (2 esityksiä) tai kiinteä metanolilla (yksi ylimääräinen). Tahroja tulee värjätään MGG käytettäessä Hematek 2000 (Bayer ©) automaatti, ja Papanicolaou. Jokaista tapauksessa jäljellä solupelletti toimitetaan soluun lohkon tekniikka (Shandon Cytoblock Kit®) ja hema- ja eosiinilla valvontaa ja immunohistokemia. Immunohistokemia suoritettiin solu lohkoja käytetään ainakin CEA (monoklonaaliset ja polyklonaaliset) ja sytokeratiinia 20, sytokiinin kaltainen korkea Mobility Group Box 1 (HMGB1) [47] otetaan myös huomioon. Positiiviset näytteet määritellään läsnäolo joko kolmiulotteisia klustereita pahanlaatuisten solujen, tai kun läsnä on yksiselitteinen eristetty pahanlaatuisia soluja. Läsnäolo solujen ja ydinvoiman atypias (solu palloja ei mesothelial alkuperää, epiteelisolujen lisääntynyt N /C-suhde, laajentuneen ytimet, epäsäännöllinen ydin- rajoja, ja näkyvä nucleoli) pidetään tarpeen positiivinen morfologiset diagnoosi, kuten aiemmin raportoitu [46 ]. Lisäksi tapauksissa CEA ja /tai CK20-reaktiivinen epiteelisolujen katsotaan positiivinen riippumatta morfologiset näkökohta. Negatiiviset näytteet määritellään puuttuminen pahanlaatuisten solujen jälkeen tavanomaisten väriaineiden ja immunohistokemia (ei CEA ja /tai CK20 immunoreaktiivisuus). Peritoneaalisille näytteet otetaan ennen ja jälkeen leikkauksen korjataan 1/3 karbovaha (20% polyetyleeniglykolia 1500 50% etanolia) ja lähetetään mahdollisimman nopeasti laboratorioon 100-500 ml: n pulloihin, mukaan nesteen määrä. Solut annettiin sedimentoitua yön yli huoneenlämpötilassa. Alempi osa nesteestä on sitten imetään pois ja käsitellään kuten aikaisemmin on kuvattu (katso laboratorioon. Tekniikka) varten tahroja Aikasolujen ja immunohistokemia.
Määrä edeltävää ja sen jälkeistä gastrectomy positiivisia cytologies lasketaan. Prosenttiosuus edeltävää ja sen jälkeistä gastrectomy positiivisia cytologies verrataan käyttämällä mcnemarin testi. COX regressiomallin käytetään arvioimaan vatsakalvon sytologia 5 vuoden kokonaiselossaolo. Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• Karakterisointi mahan adenokarsinooman solulinjoja perustetaan CEA424 /SV40 T-antigeenin-siirtogeenisiä hiiriä tai ilman ihmisen CEAtransgene
• Lineage analyysi varhaisen ja kehittyneiden putkimainen adenokarsinoomat mahan: jatkuva tai epäjatkuva?