GASTRICHIP: la resezione D2 e ​​chemioterapia ipertermica intraperitoneale nel carcinoma gastrico localmente avanzato: un randomizzato di fase III multicentrico e di studio

GASTRICHIP: la resezione D2 e ​​chemioterapia ipertermica intraperitoneale nel carcinoma gastrico localmente avanzato: uno studio randomizzato di fase III multicentrico e
Abstract
sfondo
In Europa, il cancro gastrico rimane diagnosticati in fase avanzata (sierosa e /o coinvolgimento linfonodale ). Nonostante gestione curativa combinando perioperatoria chemioterapia sistemica e gastrectomia con D1-D2 dissezione dei linfonodi, i tassi di sopravvivenza a 5 anni di T3 e /o N + pazienti restano sotto il 30%. Più del 50% delle recidive sono peritoneale e /o locoregionale. L'uso di chemioterapia adiuvante intraperitoneale ipertermica che elimina le cellule tumorali libere che possono essere rilasciate nella cavità peritoneale durante la gastrectomia e impedisce ricorrenze carcinomatosi peritoneale, è stata ampiamente valutata da diversi studi randomizzati condotti in Asia. Due meta-analisi ha riportato che la chemioterapia adiuvante intraperitoneale ipertermica riduce in modo significativo le recidive peritoneali e migliora significativamente la sopravvivenza globale. Come è stato precedentemente fatto per la valutazione dell'estensione della dissezione linfonodale, sembra molto importante convalidare su pazienti europei o caucasici i risultati osservati in studi condotti in Asia.
Metodi /Design in GASTRICHIP è uno studio prospettico, aperto, randomizzato multicentrico di fase III studio clinico con due bracci che si propone di valutare gli effetti della chemioterapia ipertermica intraperitoneale con oxaliplatino in pazienti con cancro gastrico che coinvolgono il coinvolgimento sierosa e /o dei linfonodi e /o con citologia positiva al lavaggio peritoneale, trattati con perioperatoria chemioterapia sistemica e D1-D2 gastrectomia curativa. Peroperatively, al termine della chirurgia curativa, i pazienti saranno randomizzati dopo il consenso scritto prima dell'intervento è stata espressa la partecipazione. endpoint primario sarà la sopravvivenza globale a partire dalla data di intervento chirurgico per la data della morte o alla fine del follow-up (5 anni). endpoint secondario sarà a 3 e 5 anni la sopravvivenza libera da recidive, sito di recidiva, la morbilità e la qualità della vita. Uno studio accessoria confronterà l'incidenza di positivo pre citologia peritoneale e post-gastrectomia in due bracci dello studio, e valutare il suo impatto sulla sopravvivenza a 5 anni. Il numero di pazienti da randomizzati è stato calcolato essere 306.
registrazione di prova
numero EudraCT: 2012-005748-12, identificatore ClinicalTrials.gov:. NCT01882933
Parole
adenocarcinoma gastrico ipertermica intraperitoneale chemioterapia oxaliplatino peritoneale carcinomatosi Sfondo
stomaco è il quarto cancro più comune digestivo [1], la seconda causa principale di morte per cancro nel mondo [2], e il quinto tumore più comune in Europa [3]
. Chirurgia
la chirurgia rimane il trattamento curativo di scelta per il cancro allo stomaco. Si compone di un subtotale radicale o gastrectomia totale con D1 o D2 dissezione dei linfonodi. Un'alternativa logico e ragionevole (consenso degli esperti) è quindi quello di effettuare D1 dissezione associata con peduncolo dissezione (arteria epatica comune, arteria gastrica sinistra e prossimale arteria splenica). Questa estensione corrisponde a D2 dissezione per i tumori antrali. Quando questo tipo di dissezione senza splenectomia o pancreactectomy avviene per un cancro del corpo o superiore terzo dello stomaco è denominato comunemente dissezione D1.5. Estendere la dissezione linfonodale rimane controverso. Due studi randomizzati e una meta-analisi hanno mostrato alcun beneficio da D2 dissezione, anche se un beneficio notevole è stato osservato in un sottogruppo di pazienti con metastasi linfonodali [4-6]. Più recentemente, due ben progettati, studi a braccio singolo [7, 8] ha dimostrato che una forma modificata di D2 dissezione o D1.5 dissezione, senza splenectomia o pancreatectomia (che aumenta la morbilità e la mortalità post-operatoria) ha migliori risultati in termini di sopravvivenza rispetto D1 dissezione, con livelli accettabili di morbilità e mortalità.
neoadiuvante, adiuvante e trattamenti perioperatorie
chemioterapia perioperatoria sistemica è raccomandato per il trattamento curativo del cancro dello stomaco in Europa dalla pubblicazione della magia [9] e Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie Digestive (FFCD) [10] prove. Questi studi hanno incluso 503 e 224 pazienti, rispettivamente, presentando con un adenocarcinoma gastrico o adenocarcinoma del cardias trattato con la chirurgia associata, o no, con due o tre preoperatoria, e tre cicli di post-operatorie di chemioterapia sistemica (ECF o 5-fluorouracile (5-FU ) cisplatino). Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stata del 36% e 38%, rispettivamente, nel braccio sperimentale, rispetto al 23% e 24%, rispettivamente, nel braccio di controllo (sola chirurgia). La chemioterapia postoperatoria non è stato sempre possibile: solo il 40% dei pazienti ha seguito il regime di trattamento post-operatorio nel processo MAGIC e il 50% nel trial FNCLCC-FFCD
adiuvante chemio-radioterapia ha dimostrato di essere efficace in uno studio di fase III. MacDonald et al. [11] Questa testata chemioterapia (FUFA: 5-FU /acido folinico) prima e dopo chemio-radioterapia (FUFA + 45 Gy) e ha dimostrato la sua efficacia in termini di sopravvivenza mediana (36 vs
27 mesi). Due terzi dei pazienti sono stati in fasi T3 o T4 e l'85% ha avuto nodo positivo. La critica principale di questo processo è che nel 54% dei casi dissezione linfonodale era D0. Per molti esperti, questo limita di conseguenza l'applicabilità di chemio-radioterapia adiuvante dopo resezione. Questo chemio-radioterapia può essere considerato come un'alternativa per alcuni pazienti in buona salute generale e nutrizionale con linfonodi invasione aver subito un'adeguata dissezione dei linfonodi. Uno studio retrospettivo ha suggerito che la sostituzione FUFA con LV5FU2 semplificato (Leucovorin /5-FU) riduce la tossicità [12]. Un altro studio comparativo non randomizzato ha valutato postoperatoria chemio-radioterapia per i pazienti che hanno subito D2 dissezione di oltre il 85%, e ha registrato un beneficio da questo trattamento adiuvante per le fasi III A, III B e IV [13].
Una recente meta-analisi di 17 studi randomizzati per un totale di 3.838 pazienti hanno riportato un beneficio in termini di sopravvivenza globale da utilizzare sistemica chemioterapia postoperatoria 5-FU vs chirurgia
solo [HR 0,83 (95% CI ,74-0,94)] [14].
peritoneale recidiva
il cancro dello stomaco ha il più alto tasso di recidiva peritoneale di tutti i tumori dell'apparato digerente. Dopo chirurgia curativa, il motivo principale per fallimento del trattamento è recidiva peritoneale che, secondo la letteratura, si verifica nel 40 al 60% dei casi, nonostante un intervento di chirurgia compreso D2 dissezione linfonodale [15, 16].
Diversi fattori favorevoli recidiva peritoneale sono stati identificati: l'invasione della sierosa (T3, i tumori T4) [17, 18], il rilevamento delle cellule tumorali liberi nel liquido di lavaggio peritoneale [19, 20], l'invasione dei linfonodi [21], e anello con sigillo cellule adenocarcinoma [22].
Razionale per la chemioterapia ipertermica intraperitoneale (HIPEC)
Il tasso di fallimento per il trattamento chirurgico curativo per i pazienti con cancro allo stomaco è dovuto principalmente alla recidiva peritoneale. Sarebbe pertanto opportuno offrire trattamento preventivo per ridurre il rischio di recidiva peritoneale nei pazienti a rischio e quindi a ridurre il tasso di fallimento. La tecnica HIPEC è sempre più utilizzato nel trattamento curativo della carcinosi peritoneale primario e digestivo, in associazione con la chirurgia citoriduttiva [23-25]. E 'consigliato per il trattamento di pseudomixoma peritoneale e mesotelioma peritoneale [25, 26] ed è attualmente in corso di valutazione in Francia per l'uso nel trattamento curativo e preventivo di colon-retto e carcinosi ovarico in diversi studi di fase III finanziati dal programma di finanziamento dei progetti di ricerca clinica francese (PHRC): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (numero ClinicalTrials.gov NCT00769405, ProphyloCHIP (numero ClinicalTrials.gov:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov numero NCT01376752)
chemioterapia intraperitoneale ha il vantaggio di mettere il tumore intraperitoneale tessuto (che all'inizio della crescita è piccoli o non vascolarizzati) cellule e libero tumorali in contatto diretto con elevate concentrazioni di agenti citotossici, limitando le concentrazioni sistemiche e quindi il rischio di tossicità. l'effetto citotossico di riscaldamento a 42,5 ° C trovi stata dimostrata in vitro
[27] ed è stato inoltre dimostrato che l'ipertermia aumenta l'efficacia di alcune molecole (mitomicina C, cisplatino, oxaliplatino), sia aumentando la loro citotossicità, oppure aumentando la loro penetrazione nel tessuto tumorale [ ,,,0],28, 29].
Risultati per HIPEC usato come un trattamento curativo e preventivo per il cancro gastrico
per carcinomatosi gastrica, l'associazione di chirurgia citoriduttiva completa (CCS) e HIPEC è l'unica strategia terapeutica per ottenere sopravvivenza a lungo termine . Uno studio retrospettivo su 159 pazienti con carcinosi gastrica trattati con CCS e HIPEC, ha registrato un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 23%. Questi tassi di sopravvivenza estesi sono stati ottenuti in pazienti rigorosamente selezionati che presentano, carcinomatosi resecabile locale [30]. Un recente studio randomizzato di fase III ha dimostrato il beneficio di HIPEC (cisplatino e mitomicina C) associata a CCS. La sopravvivenza mediana è stata di 11 mesi nel gruppo CCS + HIPEC rispetto a 6,5 ​​mesi nel gruppo che riceveva CCS da solo (p = 0,046) [31]. Il vantaggio di HIPEC era maggiore nei pazienti con carcinosi sincrona.
Diversi autori asiatici hanno riportato un beneficio potenziale di utilizzare la chemioterapia intraperitoneale con o senza ipertermia, come complemento alla chirurgia curativa, in assenza di carcinosi [32-34].
Fujimoto et al. [35] reclutati 141 pazienti e ha dimostrato che HIPEC ridotto significativamente l'incidenza di recidiva peritoneale (p < 0,001), ed ha aumentato il tasso di sopravvivenza (p = 0,03), senza eventi avversi post-operatorie. Yonemura et al. [36] randomizzati 139 pazienti in 3 braccia: sola chirurgia, la chirurgia e la chemioterapia con HIPEC intraperitoneale, senza ipertermia. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è stata del 61% nel gruppo HIPEC rispetto al 43% e il 42% negli altri due gruppi. Nel 2001 Kim e Bae [37] ha pubblicato i risultati di uno studio controllato su 103 pazienti che si presentano con un carcinoma gastrico con l'invasione della sierosa, sottoposti a resezione chirurgica da sola o associata con HIPEC. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni era significativamente più alta nel gruppo sperimentale in cui sono stati esclusi stadio IV pazienti (p = 0,0379). I tipi più comuni di recidiva erano locoregionale nel gruppo HIPEC e peritoneale nel gruppo di controllo. Yan et al. [38] ha pubblicato una meta-analisi che ha dimostrato anche che l'utilizzo di HIPEC come trattamento adiuvante ha migliorato in modo significativo i tassi di sopravvivenza dei pazienti con cancro allo stomaco (HR = 0.60; IC 95% = 0,43-0,83; p = 0,002). Questa meta-analisi ha suggerito che la chemioterapia intraperitoneale consegnato intraoperatoriamente con ipertermia è un approccio più efficace rispetto al regime ritardata. Più di recente, un'altra meta-analisi ha anche mostrato il potenziale vantaggio di utilizzare HIPEC per i pazienti con carcinoma gastrico avanzato in un adiuvante [39]. Il vantaggio di utilizzare HIPEC come trattamento adiuvante per il carcinoma gastrico avanzato è stato riportato in diversi studi randomizzati e una meta-analisi [38]. Tuttavia questi studi hanno incluso pazienti che erano quasi esclusivamente di origine asiatica. E 'stato dimostrato formalmente che i tumori gastrici asiatici e caucasici differiscono in termini di epidemiologia, diagnosi, trattamento e prognosi. Sul tema della dissezione linfonodale per esempio, diversi studi randomizzati in Asia e in Giappone hanno convalidato D2 dissezione. In Europa, due studi randomizzati sono stati condotti per valutare il beneficio di D2 dissezione e le conclusioni di questi studi si differenziano dagli studi asiatici [8, 40].
Dato che il fallimento del trattamento curativo nei paesi occidentali è dovuta principalmente alla recidiva peritoneale e che una meta-analisi, composta quasi interamente di studi asiatici suggerisce il vantaggio di HIPEC come trattamento adiuvante, uno studio europeo su una popolazione caucasica sembrerebbe essere garantito.
Metodi /progettazione
panoramica protocollo
GASTRICHIP è un aperto randomizzato studio prospettico, multicentrico di fase III clinica volta a valutare gli effetti di HIPEC con oxaliplatino in pazienti con cancro gastrico che coinvolgono il coinvolgimento sierosa e /o dei linfonodi e /o con citologia positiva al lavaggio peritoneale, trattato da D1-D2 gastrectomia curativa (Figura 1 - studio grafico di flusso). I pazienti saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a: Braccio A: gastrectomia curativa con D1-D2 dissezione linfonodale + HIPEC con oxaliplatino rispetto al braccio B: gastrectomia curativa con D1-D2 dissezione linfonodale senza HIPEC. Figura 1 GASTRICHIP studio flow-chart.
Misure di risultati e valutazioni
esito primario
sopravvivenza globale sarà misurata a partire dalla data di intervento chirurgico per la data della morte o alla fine del follow-up (5 anni).
esiti secondari
efficacia (3 anni e 5 anni sopravvivenza libera da recidive) e la localizzazione di recidiva, la morbilità e la qualità della vita
criteri di inclusione principali
pazienti 18 <.; di età ≤ 75 anni, con indice di Karnofsky ≥ 70% con istologicamente evidenziato T3 resecabile o T4 adenocarcinoma gastrico per i quali è prevista una gastrectomia curativa, con l'invasione nella sierosa e /o metastasi linfonodali (determinato da dati ottenuti con l'ecografia endoscopica e al torace, addome e pelvi Tomografia Computerizzata (TC)) e /o la citologia peritoneale positiva (campionato durante la laparoscopia preoperatoria) e /o perforati adenocarcinoma gastrico e /o Siewert III adenocarcinoma del cardias per il quale è prevista una gastrectomia da esclusivo laparotomia addominale [41 .]
criteri di esclusione
I seguenti criteri saranno escludere i pazienti: precedenti tumori maligni con segni rilevabili di recidiva, gastrica ceppo adenocarcinoma, presenza di comorbidità, malattie croniche in particolare gravi o insufficienza d'organo, la gravidanza o l'allattamento, controindicazione a qualsiasi farmaco contenuta nel regime chemioterapico, in pericolo di vita la tossicità prima dell'intervento chirurgico, metastasi a distanza (fegato, polmone. ovaie, ecc), l'infiltrazione tumorale della testa o del corpo del pancreas, i pazienti che presentano un adenocarcinoma del cardias Siewert I o II, l'esistenza di eventuali impianti peritoneali macroscopiche, i pazienti con ascite clinicamente significative (> 500 cc), anche se la citologia è negativo per le cellule tumorali, in assenza di altre cause non-maligne di ascite.
randomizzazione
al momento della gastrectomia, se il paziente ha dato il consenso informato scritto e soddisfa i criteri di inclusione, che sarà peroperatively randomizzato , utilizzando un sistema di risposta Web interattiva. La randomizzazione sarà equilibrato e stratificato per indagare centro; a causa dell'influenza del centro nelle maggior parte degli studi che hanno valutato HIPEC, e per la presenza o assenza di cellule ad anello con castone, sulla base dei risultati delle biopsie preoperatori a causa della recente dimostrazione della sua particolare prognosi e la sua relativa chemioresistenza.
Trattamenti trattamento
perioperatoria
Tutti i trattamenti perioperatorie convalidati di cancro gastrico saranno autorizzati. Per i pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante, la chirurgia sarà in programma 2 a 4 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia sistemica.
Il pre e il regime chemioterapico post-intervento chirurgico amministrato ad un paziente deve essere lo stesso, tranne in caso di tossicità, o progressione.
pre-terapeutico work-up
i pazienti eleggibili per lo studio si vedrà nelle cliniche in seguito alla laparoscopia esplorativa per verificare i criteri di inclusione ed esclusione. Il paziente sarà tenuto a dare il consenso informato scritto per partecipare a questo studio clinico prima sono condotte qualsiasi test di screening di routine non o valutazioni. I pazienti eleggibili per lo studio sarà visto in cliniche in seguito alla laparoscopia esplorativa per verificare i criteri di inclusione ed esclusione. Le seguenti valutazioni dovrebbero essere effettuate: Performance Status, l'endoscopia intestinale superiore, ecografia endoscopica, scansione toraco-addomino-pelvica CT, PET Scan (opzionale), gli esami di laboratorio: siero CEA, CA19.9 e CA72.4 (opzionale); emoglobina, leucociti, neutrofili, piastrine, glicemia, AST, ALT, LDH, bilirubina totale, fosfatasi alcalino, albumina sierica, proteine ​​totali, plasmatica APTT, PT e INR; clearance della creatinina e della creatinina sierica. Messa videolaparoscopia della cavità addominale e citologico peritoneale sarà effettuata seguendo la stessa procedura durante gastrectomia. I pazienti con carcinosi peritoneale macroscopica non visibile durante gli esami morfologici preoperatoria saranno esclusi dallo studio.
Preoperatoria work-up
I pazienti devono essere rivalutati entro 21 giorni prima della procedura chirurgica. Le seguenti valutazioni dovrebbero essere effettuate: Performance Status, scansione toraco-addomino-pelvica CT, PET Scan (opzionale), gli esami di laboratorio: CEA nel siero, CA19.9 e CA72.4 (opzionale); emoglobina, leucociti, neutrofili, piastrine, glicemia, AST, ALT, LDH, bilirubina totale, fosfatasi alcalino, albumina sierica, proteine ​​totali, plasmatica APTT, PT e INR; clearance della creatinina e della creatinina sierica, la qualità della vita di valutazione (QLQ-C30 e QLQ-STO 22).
I pazienti con evidenza di malattia metastatica saranno esclusi dallo studio.
tecnica chirurgica
In apertura dell'addome , esplorazione chirurgica viene effettuata al fine di confrontare i dati raccolti videolaparoscopia preoperatoria con risultati operativi correnti inclusi gli effetti provenienti dalla chemioterapia preoperatoria, cioè la downstaging quanto parametro T è interessato, presenza di coinvolgimento sierosa e la sua estensione, l'assenza di lontana verranno eseguite metastasi e la fattibilità di una resezione D1-D2 con intento curativo
lavaggio peritoneale:. l'addome viene irrigato con 200 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% (soluzione fisiologica), lasciato nella cavità peritoneale per 2 minuti e poi tutto il liquido sarà aspirato dai quattro quadranti addomino [sinistra quadrante superiore (LUQ) - quadrante superiore destro (RUQ) - sinistra quadrante inferiore (LLQ) - quadrante inferiore destro (RLQ)]. Tutto il fluido raccolto verrà inviato al laboratorio corrispondente, dove campioni per regolare l'analisi citologica, blocchi di celle e immunoistochimica (accessoria studio citologico) verrà inviato al Centro de Biologie et de Pathologie Est -. Ospizi Civili di Lione in tutte le nazioni i pazienti saranno sottoposti a gastrectomia D1-D2, effettuate secondo le linee guida giapponesi e alle raccomandazioni europee per la conservazione della milza e del pancreas [42]: linfadenectomia consisterà di rimozione dei gruppi nodali 2 a 9 come specificato dalle JGCRS; gruppo 1 verrà aggiunto quando gastrectomia totale viene eseguita e Gruppo 12 nei tumori distali. Ex vivo
si raccomanda la separazione dei gruppi di nodi linfatici nei singoli contenitori prima pezzo operatorio è presentata al patologo. Al termine della procedura gastrectomia lavaggio peritoneale verrà ripetuta la stessa procedura.
Dopo randomizzazione, i pazienti trattati nel braccio sperimentale ricevono endovenosa 5-FU 400 mg /m 2 + levofolinate calcio 10 mg /m 2) come induzione di chemioterapia sistemica per HIPEC 15 minuti prima HIPEC iniziato. Al termine della procedura i pazienti nel braccio sperimentale saranno sottoposti HIPEC.
Tecniche HIPEC
Il HIPEC può essere effettuata con la tecnica addome aperto o chiuso. Con la tecnica addome aperto, dopo resezione D2 è completa, il catetere flusso è posizionato nel letto resezione gastrica. Gli scarichi sono posizionati attraverso coltellate separati nei fianchi addominali e posizionati tra il fegato e la superficie inferiore del dell'emidiaframma proprio dietro la milza e nel bacino. Numero di scarichi utilizzati è a discrezione del chirurgo e secondo le specifiche del circuito HIPEC utilizzato. Una delle due sonde di temperatura sarà fissata vicino alla punta del catetere afflusso e l'altro nel bacino. Utilizzando una corsa di sutura monofilamento, i bordi della pelle sono fissati alla Thompson autoritegno riavvolgitore, ed una guaina di plastica è incorporato in queste suture per creare uno spazio aperto al di sotto. Una fessura nel coperchio di plastica è fatto per consentire l'accesso chirurgo della mano al addome e pelvi. Durante la perfusione tutte le strutture anatomiche nella cavità addominale sono uniformemente esposti al calore e alla chemioterapia. Una pompa a rulli costringe la soluzione chemioterapia (oxaliplatino 250 mg /m 2 con 2 litri di G5% /m 2) nell'addome attraverso il catetere afflusso e tira fuori attraverso gli scarichi. Uno scambiatore di calore mantiene il fluido intraperitoneale a 42 ° -43 ° C. Dopo la perfusione intraoperatoria è completa (30 minuti), l'addome è chiuso e gli scarichi sono lasciati in posizione nel periodo postoperatorio fino allo scarico dalla cavità peritoneale scompare. Con la tecnica addome chiuso, la chirurgia è completato con anastomosi e posizionamento scarichi come nella tecnica aperta, la parete addominale suturata. manuale esterno scuotimento dell'addome sarà effettuata per l'ottimizzazione della distribuzione chemioterapia. Le anastomosi saranno costruiti prima o dopo la somministrazione HIPEC.
Follow-up
Dopo HIPEC, i pazienti rimarrà nel reparto di terapia intensiva il tempo necessario (che sarà rimasta a discrezione della squadra perioperatoria, a seconda del paziente bisogni e progressi clinici post-operatoria). Essi saranno valutati con esame clinico quotidiano. Ogni giorno per la prima settimana ed ogni terzo giorno dopo, esami di laboratorio saranno eseguiti per valutare ematologica funzione renale ed epatica. tossicità locoregionale e tossicità sistemica saranno valutate in base ai Common Criteria Terminologia per gli eventi avversi (CTC-AE V4.0) dal National Cancer Institute.
Una volta che un postoperatorio di follow-up di quattro settimane dopo gastrectomia, le visite di follow -up si basano sulla data della chirurgia ogni 3 mesi per i primi 2 anni successivi procedura chirurgica e due volte l'anno per gli ultimi 3 anni. Per tutti i pazienti follow-up clinico con tutti gli eventi e gli endpoint saranno raccolti e analizzati durante 5 anni dalla loro inclusione (tranne che per i pazienti è morto, ha perso di follow-up o espresso il loro rifiuto).
Criteri per l'interruzione prematura del paziente studio partecipazione
pazienti può essere ritirato dallo studio nei seguenti casi: la morte, progressione della malattia, l'inizio della terapia anti-neoplastica si alternano, la tossicità, malattie intercorrenti, non conformità (inclusa la perdita di pazienti al follow-up), il ritiro volontario , il mancato rispetto dei criteri di ammissibilità.
chiusura prematura dello studio
studio partecipazione di singoli siti o l'intero studio può essere conclusa prematuramente, se a parere dello sponsor, vi è sufficiente giusta causa. Ogni ricercatore che vuole interrompere il suo /la sua partecipazione allo studio deve informare immediatamente lo sponsor per iscritto di tale decisione. . Comunicazione scritta che documenta la ragione per la terminazione di studio saranno forniti al ricercatore per la parte che recede
Esempi di circostanze che possono giustificare la cessazione comprendono: il mancato inserimento dei pazienti ad un ritmo accettabile, insufficiente aderenza ai requisiti di protocollo, insufficienti completo e /o dati valutabili, frequenza e /o inatteso gravità della tossicità, tossicità inaccettabile. Ogni evento fatale che si verificano nei giorni postoperatori 60 ° sarà immediatamente segnalato allo sponsor e alla sicurezza dei dati e monitoraggio Consiglieri (DSMB). Il DSMB sarà fornita la descrizione degli eventi fatali per determinare se la morte è da considerarsi come un tossico
regole di interruzione statistici sono i seguenti:. Per ciascun evento fatale tossiche nel braccio HIPEC, un'analisi comparativa il numero totale di pazienti inclusi per il numero di pazienti che soddisfano criteri di evento fatali tossici massimi verranno eseguiti per determinare se lo studio deve essere interrotto. Questa analisi sarà realizzato con il metodo sequenziale Kramar [43] come implementato nel R-package [44]. Questa analisi sarà eseguita utilizzando i seguenti parametri: la percentuale massima accettabile di morte tossica è fissato al 10% [alfa globale al 10%, e gamma a 4 (cioè, elevato livello alpha all'inizio del processo)], considerando che il primo evento fatale tossiche non sarà presa in considerazione. calcolo
dimensione del campione e considerazioni statistiche
Questo studio è stato progettato come un randomizzato di fase III, al fine di confrontare la sopravvivenza globale a 5 anni in pazienti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati alla somministrazione di chemioterapia intraperitoneale ipertermica rispetto a quella dei pazienti randomizzati al braccio di controllo
le ipotesi sono le seguenti:. sopravvivenza globale a 5 anni nel gruppo di controllo di circa il 30% [9, 10]; sopravvivenza a 5 anni globale nel gruppo di intervento di circa il 45% (vale a dire un HR di 0,67) [45]; un tempo massimo di follow-up di 5 anni; un alfa del 5%, su due lati. Con questa ipotesi ed avere una potenza di 80%, per un totale di 306 pazienti dovrà essere randomizzati. Dal momento che il 5% dei pazienti sono tenuti a escludere durante l'intervento chirurgico (carcinosi peritoneale), sarà incluso un totale di 322 pazienti.
L'analisi dell'efficacia sarà effettuata sulla popolazione intention-to-treat, definiti come tutti i pazienti inclusi. Una seconda analisi verrà condotta sulla popolazione "trattati", determinato secondo il trattamento effettivamente somministrati (per analisi di protocollo
). La sopravvivenza globale sarà misurata a partire dalla data di intervento chirurgico fino alla data del decesso, indipendentemente dalla causa, o alla fine del follow-up (5 anni). Il metodo di Kaplan-Meier sarà utilizzato per stimare le curve di sopravvivenza. sopravvivenza media sarà anche dato e le differenze tra i due gruppi valutato utilizzando un test logrank. Questa analisi sarà poi confermata tramite una analisi di regressione di Cox, tenendo conto dell'effetto centro (fragilità modello di Cox). Le condizioni per l'utilizzo della analisi di regressione di Cox sarà controllata.
Un'analisi intermedia di tossicità sarà realizzata, almeno ogni sei mesi o ogni 50 pazienti randomizzati dall'inizio del reclutamento dei pazienti. verrà descritto il numero di eventi avversi gravi e AES di grave (grado III-IV) con la loro responsabilità.
studio accessorie
sarà effettuato uno studio ancillare citologico. Lo scopo di questo studio esplorativo è quello di confrontare l'incidenza di positivo pre citologia peritoneale e post-gastrectomia nei due bracci dello studio (Am A e B) del braccio, e di valutare il suo impatto sulla sopravvivenza a 5 anni. Una procedura standardizzata per peroperative campionamento citologico peritoneale è stato precedentemente approvato sotto un grande, francese, multi-centro studio prospettico (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Funding) e sarà seguito per il campionamento pre e post-gastrectomia [46]. I campioni saranno divisi in 2 aliquote. Dopo sedimentazione notte a temperatura ambiente, il materiale viene centrifugato a 1500 rpm per 5-10 minuti. Il pellet cellulare sarà aspirato, spalmato su Superfrost PLUS vetrino ed essiccato (2 scivoli) o fissato con metanolo (uno aggiuntivo). Strisci saranno colorate con MGG in un (Bayer ©) automa Hematek 2000 e con Papanicolaou. Per ogni caso, l'agglomerato di cellule sarà sottoposta alla tecnica blocco di celle (Shandon Cytoblock Kit ®) per l'Ematossilina e controllo eosina e immunoistochimica. L'immunoistochimica eseguita su blocchi di celle utilizzando almeno CEA (monoclonale e policlonale) e citocheratina 20, la citochine-like alta Mobility Group Box 1 (HMGB1) [47] saranno prese in considerazione. I campioni positivi saranno definiti dalla presenza di entrambi i gruppi tridimensionali di cellule maligne, o dalla presenza di cellule maligne isolate inequivocabili. La presenza di atipie cellulari e nucleari (palle cellulari non mesoteliali di origine, le cellule epiteliali con aumento del rapporto N /C, nuclei allargati, i bordi nucleari irregolari, e nucleoli prominenti) sarà considerata necessaria per la diagnosi morfologica positivo, come riportato in precedenza [46 ]. Inoltre, i casi con CEA e /o cellule epiteliali CK20-reattiva saranno considerati positivi, qualunque sia il loro aspetto morfologico. I campioni negativi saranno definiti per l'assenza di cellule maligne dopo macchie convenzionali e immunoistochimica (senza CEA e /o immunoreattività CK20). campioni peritoneale prelevati prima e dopo la chirurgia saranno fissati con 1/3 Carbowax (20% di polietilene glicole 1500 in 50% etanolo) ed inviati il ​​più rapidamente possibile al laboratorio in 100 a 500 fiale mL, secondo la quantità di fluido. Le cellule saranno autorizzati a sedimentare notte a temperatura ambiente. La parte inferiore del fluido verrà aspirato e trattato come descritto in precedenza (vedi laboratorio. Tecnica) per sbavature, blocchi di celle e immunoistochimica.
Il numero di pre e post-gastrectomia citologie positivi saranno calcolati. La percentuale di citologie pre e post-gastrectomia positivi sarà confrontato con il test di McNemar. Un modello di regressione di Cox sarà utilizzato per valutare l'impatto della citologia peritoneale, il 5 anni la sopravvivenza globale. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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