GASTRICHIP: D2 resektion og hypertermisk intraperitoneal kemoterapi i lokalt fremskreden gastrisk karcinom: et randomiseret og multicenter fase III-study

GASTRICHIP: D2 resektion og hypertermisk intraperitoneal kemoterapi i lokalt fremskreden gastrisk karcinom: et randomiseret og multicenter fase III studie
Abstract
Baggrund
I Europa forbliver mavekræft diagnosticeret på fremskreden (serosale og /eller lymfeknude involvering). Trods helbredende ledelse kombinerer perioperativ systemisk kemoterapi og gastrektomi med D1-D2 lymfeknude dissektion, 5-årige overlevelsesrater for T3 og /eller N + patienter forblive under 30%. Mere end 50% af gentagelser er peritoneal og /eller locoregional. Brugen af ​​adjuverende hypertermisk intraperitoneal kemoterapi, der eliminerer frie kræftceller, som kan frigives til bughulen under gastrektomi og forhindrer peritoneale carcinomatose gentagelser, blev grundigt evalueret af flere randomiserede forsøg, der gennemføres i Asien. To meta-analyse rapporterede, at adjuverende hypertermisk intraperitoneal kemoterapi reducerer peritoneale gentagelser markant og forbedrer den samlede overlevelse. Som det tidligere blev gjort til evaluering af udvidelsen af ​​lymfeknude dissektion, forekommer det meget vigtigt at validere på europæiske eller kaukasiske patienter observeret i forsøg udført i Asien resultater.
Metoder /design
GASTRICHIP er et prospektivt, åben, randomiseret multicenter fase III klinisk studie med to arme, der har til formål at evaluere effekten af ​​hypertermisk intraperitoneal kemoterapi med oxaliplatin på patienter med mavekræft involverer serosa og /eller lymfeknude engagement og /eller med positiv cytologi ved peritoneal vask, behandlet med perioperativ systemisk kemoterapi og D1-D2 helbredende gastrektomi. Peroperatively, i slutningen af ​​kurativ kirurgi, patienter vil blive randomiseret efter præoperativt skriftligt samtykke er givet for deltagelse. Primært endpoint vil være den samlede overlevelse fra datoen for kirurgi til datoen for død eller til slutningen af ​​opfølgningen (5 år). Sekundær endpoint vil være 3- og 5-års gentagelse overlevelse, stedet for tilbagefald, sygelighed og livskvalitet. En supplerende undersøgelse vil sammenligne forekomsten af ​​positive peritoneal cytologi før og efter gastrektomi i to grene af undersøgelsen, og vurdere dens indvirkning på 5-års overlevelse. Antallet af patienter, der skal randomiseret blev beregnet til 306.
Trial registreringsnummer
EudraCT nummer: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov id:. NCT01882933
Nøgleord
gastrisk adenocarcinom hypertermisk intraperitoneal kemoterapi Oxaliplatin Peritoneal carcinomatose Baggrund
mave er den fjerde mest almindelige fordøjelsessystem kræft [1], den anden hyppigste dødsårsag af kræft i [2] verden, og den femte mest almindelige kræftform i Europa [3].
Kirurgi
Kirurgi er stadig den helbredende behandling af valg for mavekræft. Den består af en radikal subtotal eller total gastrektomi med D1 eller D2 lymfeknude dissektion. En logisk og rimeligt alternativ (ekspert konsensus) er derfor at udføre D1 dissektion forbundet med stilken dissektion (fælles hepatisk arterie, venstre gastrisk arterie og proksimal milt arterie). Denne udvidelse svarer til D2 dissektion for antrale cancere. Når denne type dissektion uden splenektomi eller pancreactectomy udføres for kræft i kroppen eller øverste tredjedel af maven er det almindeligt betegnet D1.5 dissektion. Udvidelse af lymfeknude dissektion stadig kontroversielt. To randomiserede undersøgelser og en meta-analyse har vist nogen fordel af D2 dissektion, selvom der blev observeret en bemærkelsesværdig fordel i en undergruppe af patienter med lymfeknude metastaser [4-6]. For nylig to veldesignede og single-arm undersøgelser [7, 8] vist, at en modificeret form af D2 dissektion eller D1.5 dissektion, uden splenektomi eller pankreatektomi (hvilket øger postoperativ morbiditet og mortalitet) har bedre resultater med hensyn til for at overleve end D1 dissektion, med acceptable niveauer for sygelighed og dødelighed.
Neoadjuverende, adjuvans og perioperative behandlinger
Systemisk perioperative kemoterapi anbefales til helbredende behandling af mavekræft i Europa siden offentliggørelsen af ​​MAGIC [9] og Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie Digestive (FFCD) [10] forsøg. Disse undersøgelser omfattede 503 og 224 patienter henholdsvis præsentere med en gastrisk adenocarcinom eller adenokarcinom i Cardia behandles med kirurgi forbundet, eller ikke, med to eller tre præoperative, og tre postoperative cyklusser af systemisk kemoterapi (ECF eller 5-fluorouracil (5-FU ) cisplatin). 5-års overlevelsesrate var 36% og 38% i den eksperimentelle arm, sammenlignet med 23% og 24% i kontrolgruppen (kirurgi alene). Den postoperative kemoterapi var ikke altid muligt: ​​kun 40% af patienterne fulgte postoperative behandlingsregime i MAGIC forsøg og 50% i FNCLCC-FFCD forsøg
Adjuverende kemo-strålebehandling viste sig at være effektiv i en fase III-undersøgelse med. MacDonald et al. [11] Dette testede kemoterapi (FUFA: 5-FU /folinsyre) før og efter kemo-strålebehandling (FUFA + 45 Gy) og vist sin effektivitet i form af median overlevelse (36 vs
27 måneder). To tredjedele af patienterne omfatter var på stadier T3 eller T4 og 85% havde node positive. Den vigtigste kritik af dette forsøg er, at i 54% af tilfældene lymfeknude dissektion var D0. For mange eksperter, derfor dette begrænser anvendeligheden af ​​adjuvans kemo-stråleterapi efter resektion. Denne kemo-strålebehandling kan betragtes som et alternativ for visse patienter i god almen og ernæringsmæssige sundhed med lymfeknude invasion har gennemgået tilstrækkelig lymfeknude dissektion. En retrospektiv undersøgelse foreslået, at erstatte FUFA med forenklet LV5FU2 (Leucovorin /5-FU) reducerer toksicitet [12]. En anden ikke-randomiseret sammenlignende undersøgelse vurderede postoperative kemo-strålebehandling til patienter, der har gennemgået D2 dissektion af over 85%, og rapporteres en fordel af denne adjuverende behandling for trin IIIA, IIIB og IV [13].
En nylig metaanalyse af 17 randomiserede forsøg med i alt 3.838 patienter rapporterede en fordel i form af samlet overlevelse fra at bruge systemisk postoperative kemoterapi 5-FU vs
kirurgi alene [HR 0,83 (95% CI 0,74-0,94)] [14].
peritoneal gentagelse
Mavekræft har den højeste rate af peritoneal gentagelse af alle fordøjelses kræftformer. Efter kurativ operation, den væsentligste årsag til behandlingssvigt er peritoneal gentagelse, som ifølge litteraturen, optræder hos 40 til 60% af tilfældene, trods omfattende kirurgi herunder D2 lymfeknudedissektion [15, 16].
Flere faktorer gunstige for peritoneal gentagelse er blevet identificeret: invasion af serosa (T3, T4 tumorer) [17, 18], afsløring af frie kræftceller i peritoneal vask væske [19, 20], invasion af lymfeknuder [21], og signetring celler adenocarcinom [22].
Grundlag for hypertermisk intraperitoneal kemoterapi (HIPEC)
manglende sats for helbredende kirurgisk behandling for patienter med mavekræft skyldes primært peritoneal gentagelse. Det forekommer derfor hensigtsmæssigt at tilbyde forebyggende behandling for at reducere risikoen for peritoneal tilbagefald i udsatte patienter og derved reducere dumpeprocent. Den HIPEC teknik bruges i stigende grad i helbredende behandling af primær og fordøjelsessystemet peritoneal carcinomatose i samarbejde med cytoreduktive kirurgi [23-25]. Det anbefales til behandling pseudomyxoma peritonei og peritoneal mesotheliom [25, 26], og det er ved at blive vurderet i Frankrig til brug i helbredende og forebyggende behandling af kolorektal og æggestokkene carcinomatose i flere fase III studier finansieret af den franske kliniske forskningsprojekter støtteprogram (PHRC): Prodige 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov nummer NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov nummer:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov nummer NCT01376752)
intraperitoneal kemoterapi har den fordel, at den intraperitoneal tumor væv (som i begyndelsen af ​​væksten er små eller ikke-vaskulariserede) og frie cancerceller i direkte kontakt med høje koncentrationer af cytotoksiske midler, der begrænser de systemiske koncentrationer og dermed risikoen for toksicitet. den cytotoksiske effekt af opvarmning til 42,5 ° C har er påvist in vitro
[27], og det er også blevet påvist, at hypertermi forøger effektiviteten af ​​visse molekyler (mitomycin C, cisplatin, oxaliplatin), enten ved at øge deres cytotoksicitet, eller ved at øge deres indtrængning i tumorvævet [ ,,,0],28, 29].
Resultater for HIPEC brugt som en helbredende og forebyggende behandling for mavekræft
for gastrisk carcinomatose, sammenslutningen af ​​komplette cytoreduktive kirurgi (CCS) og HIPEC er den eneste terapeutiske strategi for at nå langsigtede overlevelse . En retrospektiv undersøgelse af 159 patienter med gastrisk carcinomatose behandlet med CCS og HIPEC, rapporterede en 5-års overlevelse på 23%. Disse udvidede overlevelsesrater blev opnået i strengt udvalgte patienter med lokalt, resekterbare carcinomatose [30]. En nylig randomiseret fase III undersøgelse viste fordelen ved HIPEC (cisplatin og mitomycin C) i forbindelse med CCS. Median overlevelse var 11 måneder i CCS + HIPEC gruppen sammenlignet med 6,5 måneder i gruppen, der modtog CCS alene (p = 0,046) [31]. Fordelen ved HIPEC var større hos patienter med synkron carcinomatose.
Flere asiatiske forfattere har rapporteret en potentiel fordel i at bruge intraperitoneal kemoterapi med eller uden hypertermi, som et supplement til kurativ kirurgi, i mangel af carcinomatose [32-34].
Fujimoto et al. [35] rekrutteret 141 patienter og viste, at HIPEC signifikant hyppigheden af ​​peritoneal recidiv (p < 0,001), og forøget overlevelsesraten (p = 0,03) med ingen postoperative bivirkninger. Yonemura et al. [36] randomiserede 139 patienter i 3 arme: kirurgi alene, kirurgi med HIPEC og intraperitoneal kemoterapi uden hypertermi. 5-års overlevelsesrate på 61% i HIPEC gruppen i modsætning til 43% og 42% i de to andre grupper. I 2001 offentliggjorde Kim og Bae [37] resultaterne af en kontrolleret undersøgelse af 103 patienter med en gastrisk karcinom med invasion af serosa, der gennemgik kirurgisk resektion alene eller i forbindelse med HIPEC. Den 5-årige overlevelsesrate var signifikant højere i forsøgsgruppen, når fase IV-patienter blev udelukket (p = 0,0379). De mest almindelige typer af tilbagefald var locoregional i HIPEC gruppen og peritoneal i kontrolgruppen. Yan et al. [38] offentliggjort en meta-analyse, som også viste, at anvendelse af HIPEC som adjuvans behandling forbedret overlevelsesprocenten for patienter med mavekræft signifikant (HR = 0,60; CI 95% Rf = 0,43 til 0,83; p = 0,002). Denne meta-analyse antydede, at intraperitoneal kemoterapi leveret intraoperativt med hypertermi var en mere effektiv tilgang end den forsinkede regime. For nylig, en anden meta-analyse viste også den potentielle fordel ved at bruge HIPEC for patienter med en avanceret mavekræft i en adjuverende [39]. Fordelen ved at bruge HIPEC som adjuvans behandling af fremskreden mavekræft er blevet rapporteret i flere randomiserede studier og en meta-analyse [38]. Men disse undersøgelser omfattede patienter, der var næsten udelukkende af asiatisk oprindelse. Det er blevet formelt vist, at de asiatiske og kaukasiske gastrisk kræft forskellige med hensyn til epidemiologi, diagnostik, behandling og prognose. Med hensyn til lymfeknudedissektion for eksempel er adskillige randomiserede undersøgelser i Asien og Japan valideret D2 dissektion. I Europa blev to randomiserede undersøgelser udført for at vurdere fordelen ved D2 dissektion og konklusionerne af disse undersøgelser adskiller sig fra de asiatiske undersøgelser [8, 40].
Betragtning af, at helbredende behandling fiasko i de vestlige lande skyldes primært peritoneal gentagelse og at en metaanalyse næsten udelukkende består af asiatiske studier tyder gavn for HIPEC som en adjuverende behandling, synes en europæisk undersøgelse om en kaukasisk befolkning til at være berettiget.
Metoder /design
protokol overblik
GASTRICHIP er et prospektivt, åbent, randomiseret multicenter fase III klinisk studie havde til formål at vurdere virkningerne af HIPEC med oxaliplatin på patienter med mavekræft involverer serosa og /eller lymfeknude engagement og /eller med positiv cytologi ved peritoneal vask, behandlet af D1-D2 helbredende gastrektomi (figur 1 - Flow chart undersøgelse). Patienterne vil blive randomiseret i et 1: 1 forhold til: Arm A: helbredende gastrektomi med D1-D2 lymfeknudedissektion + HIPEC med oxaliplatin versus Arm B: helbredende gastrektomi med D1-D2 lymfeknudedissektion uden HIPEC. Figur 1 GASTRICHIP studie flow-chart.
Mål for resultater og vurderinger
Primær resultat
Samlet overlevelse vil blive målt fra datoen for kirurgi til datoen for død eller til slutningen af ​​opfølgningen (5 år).
Sekundære resultater
Effekt (3-årige og 5-årige gentagelse-fri overlevelse) og lokalisering af tilbagefald, sygelighed og livskvalitet
kriterier Main integration
Patienter 18 <.; alder ≤ 75 år med Karnofsky indeks ≥ 70% med histologisk påvist resektabel T3 eller T4 gastrisk adenocarcinom, for hvilken en helbredende gastrektomi er planlagt, med invasionen i serosa og /eller lymfeknude metastaser (bestemt ud fra data opnået ved endoskopisk ultralyd og bryst, underliv og bækken computertomografi (CT) scanning) og /eller positiv peritoneal cytologi (udtaget under den præoperative laparoskopi) og /eller perforeret gastrisk adenocarcinom og /eller Siewert III adenokarcinom i mavemunden for hvilken en gastrektomi ved eksklusiv abdominal laparotomi er planlagt [41 .]
Eksklusionskriterier
følgende kriterier vil udelukke patienter: forudgående ondartede tumorer med påviselige tegn på tilbagefald, gastrisk stub adenocarcinom, tilstedeværelse af co-morbiditet, især alvorlige kroniske sygdomme eller organsvigt, graviditet eller amning, kontraindikation til et lægemiddel indeholdt i kemoterapi regime livstruende toksicitet før operation, fjernmetastaser (lever, lunge. æggestokke, etc.), tumor infiltration af hovedet eller kroppen af ​​bugspytkirtlen, patienter en adenocarcinom i Cardia Siewert I eller II, eksistensen af ​​eventuelle makroskopiske peritoneale implantater, patienter med klinisk signifikante ascites (> 500 cc), selv om cytologi er negativ for kræftceller, i mangel af andre ikke-maligne årsager til ascites.
Randomisering
på tidspunktet for gastrektomi, hvis patienten har givet informeret, skriftlig tilladelse og opfylder inklusionskriterier, vil han være peroperatively randomiseret ved anvendelse af en interaktiv Web reaktion. Randomisering vil være afbalanceret og stratificeret ved at undersøge center; på grund af centrets indflydelse i de fleste undersøgelser, der evaluerede HIPEC, og ved tilstedeværelse eller fravær af signet ring celler, baseret på resultaterne af de præoperative biopsier på grund af den seneste demonstration af dens særlige prognose og dens relative kemoresistens.
Behandlinger
perioperative behandling
Alle validerede perioperative behandlinger af mavekræft vil blive godkendt. For patienter, der fik neoadjuverende kemoterapi, vil kirurgi planlægges 2 til 4 uger efter den sidste forløb af systemisk kemoterapi.
Præ- og post-kirurgi kemoterapi til behandling administreres til en patient, skal være den samme bortset fra toksicitet, eller progression.
Pre-terapeutisk oparbejdning
Patienter berettiget til studiet vil blive set på klinikker efter den udforskende laparoskopi for at kontrollere inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Patienten vil blive forpligtet til at give skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne kliniske undersøgelse før enhver ikke rutinemæssige screeningstest eller evalueringer udføres. Patienter er berettiget til studiet vil blive set på klinikker efter den udforskende laparoskopi for at kontrollere inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Følgende vurderinger skal udføres: Performance status, øvre tarm endoskopi, endoskopisk ultralyd, thoraco-Abdomino-Bækken CT-scanning, PET scanning (valgfrit), laboratorie prøver: serum CEA, CA19.9 og CA72.4 (valgfrit) hæmoglobin, leukocytter, neutrofiler, blodplader, glykæmi, AST, ALT, LDH, total bilirubin, alkalin fosfatase, serum albumin, total protein, plasma APTT, PT og INR; kreatininclearance og serumkreatinin. Iscenesættelse videolaparoscopy af bughulen og peritoneal cytologi test vil blive udført efter samme procedure som under gastrektomi. Patienter med makroskopisk peritoneal carcinomatose ikke synlig i løbet af de præoperative morfologiske undersøgelser vil blive udelukket fra undersøgelsen.
Præoperativ oparbejdning
Patienter skal revurderes senest 21 dage før kirurgisk procedure. bør udføres følgende vurderinger: Performance status, thoraco-Abdomino-Bækken CT-scanning, PET scanning (valgfrit), laboratorie eksamener: serum CEA, CA19.9 og CA72.4 (valgfrit) hæmoglobin, leukocytter, neutrofiler, blodplader, glykæmi, AST, ALT, LDH, total bilirubin, alkalin fosfatase, serum albumin, total protein, plasma APTT, PT og INR; kreatininclearance og serumkreatinin, Vurdering af livskvalitet (QLQ-C30 og QLQ-STO 22).
Patienter med tegn på metastatisk sygdom, vil blive udelukket fra undersøgelsen.
Kirurgisk teknik
Ved åbningen af ​​maven vil kirurgisk udforskning blive udført for at sammenligne data indsamlet ved præoperativ videolaparoscopy med gældende operative resultater, herunder virkningerne kommer fra præoperativ kemoterapi, nemlig downstaging så langt som T parameter er bekymret, tilstedeværelsen af ​​serosale engagement og dens omfang, fraværet af fjernt . metastaser og gennemførligheden af ​​en D1-D2 resektion med heldbredes
peritoneal vask vil derefter udføres: maven bliver overrislet med 200 ml 0,9% NaCl-opløsning (normal saltopløsning), venstre i bughulen i 2 minutter og så alt væsken vil blive suget fra de fire abdominopelvic kvadranter [Venstre Upper Quadrant (Lūq) - højre øvre kvadrant (RUQ) - Venstre Lavere Quadrant (LLQ) - Right Lower Quadrant (RLQ)]. Alle de indsamlede væske vil blive sendt til den tilsvarende laboratorium, hvor prøver til regelmæssig cytologiske analyse, celle blokke og immunhistokemi (supplerende cytologisk undersøgelse) vil blive sendt til centret de Biologie et de Pathologie Est -. Hospices Civils de Lyon
Alle patienterne vil gennemgå en D1-D2 gastrektomi, udføres i henhold til japanske retningslinjer, og til de europæiske anbefalinger til bevarelse af milt og bugspytkirtel [42]: lymphadenectomy vil bestå af fjernelse af nodal gruppe 2 til 9 som angivet af de JGCRS; gruppe 1 vil blive tilføjet, når total gastrektomi udføres og gruppe 12 i distale kræftformer. Ex vivo
anbefales adskillelse af lymfeknude grupper i individuelle beholdere før de kirurgiske model er indsendt til patolog. Ved afslutningen af ​​den gastrektomi proceduren den peritoneale vask vil blive gentaget med den samme procedure.
Efter randomisering, patienter behandlet i den eksperimentelle Arm modtage intravenøs 5-FU 400 mg /m 2 + calcium levofolinat 10 mg /m 2) som systemisk kemoterapi induktion til HIPEC 15 min før HIPEC startede. Ved afslutningen af ​​den procedure, patienterne i den eksperimentelle Arm vil gennemgå HIPEC.
HIPEC teknikker
HIPEC kan udføres ved åben eller lukket maven teknik. Med den åbne abdomen teknik, efter D2 resektion er fuldstændig, indstrømningen kateter anbragt i det gastriske resektion seng. Afløb anbringes via separate knivstik i de abdominale flanker og placeret mellem leveren og undersiden af ​​højre hemidiaphragm bag milten og i bækkenet. Antal afløb anvendes er overladt til kirurgens skøn og i overensstemmelse med specifikationerne for HIPEC kredsløb, der anvendes. En af de to temperatursonder vil blive sikret nær spidsen af ​​indstrømningen kateteret og den anden i bækkenet. Ved hjælp af en monofilament kørende sutur, er hudens kanter fastgjort til Thompson self tilbageholdende retraktor og en plastkappe er indarbejdet i disse suturer for at skabe et åbent rum nedenunder. En slids i plastlåg er lavet til at tillade kirurgen hånd adgang til maven og bækkenet. Under perfusion alle anatomiske strukturer i bughulen er ensartet udsat for varme og kemoterapi. Rullepumpe tvinger kemoterapi opløsning (oxaliplatin 250 mg /m 2 med 2 liter G5% /m 2) ind i maven gennem tilgangen kateteret og trækker det ud gennem afløbene. En varmeveksler holder intraperitoneal væske ved 42 ° -43 ° C. Efter den intraoperative perfusion er fuldstændig (30 minutter), maven er afsluttet og afløb efterlades på plads i den postoperative periode, indtil udledningen fra det peritoneale hulrum aftager. Med Lukket maven teknik, er kirurgi afsluttes med anastomose og afløb positionering som i Open teknik, bugvæggen sutureres. Ekstern manuel rystning af maven vil blive udført til optimering af kemoterapi distribution. De anastomoser vil blive bygget enten før eller efter HIPEC administration.
Opfølgning
Efter HIPEC vil patienterne forbliver i intensivafdelingen så længe det kræves (det vil blive holdt på det perioperative hold skøn, afhængig af patientens behov og postoperativ klinisk udvikling). De vil blive evalueret med klinisk undersøgelse dagligt. Hver dag i den første uge og hver tredje dag derefter, vil laboratorium eksamener udføres for at vurdere hæmatologiske, nyre- og leverfunktion. Lokoregional toksicitet og systemisk toksicitet vil blive evalueret i henhold til de fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTC-AE V4.0) fra National Cancer Institute.
Når en tidlig postoperative opfølgning fire uger efter gastrektomi, besøg af opfølgning -up er baseret på tidspunktet for operationen hver 3. måned for de første 2 år efter kirurgiske indgreb og to gange om året for de sidste 3 år. For alle patienter klinisk opfølgning med alle begivenheder og slutpunkter vil blive indsamlet og analyseret i løbet af 5 år fra deres optagelse (med undtagelse af patienter døde, mistede opfølgning eller udtrykte deres afslag).
Kriterier for tidlig afbrydelse af patientens undersøgelse deltagelse
Patienterne kan trækkes fra undersøgelsen under følgende omstændigheder: død, sygdom progression, indledning af alternativ antineoplastisk terapi, toksicitet, samtidig sygdom, manglende overholdelse (herunder tab af patient til opfølgning), frivillig tilbagetrækning , manglende overholdelse af udvælgelseskriterierne.
tidlig lukning af undersøgelsen
undersøgelse deltagelse individuelle websteder eller hele undersøgelsen kan afbrudte hvis i udtalelsen fra sponsor, der er tilstrækkelig rimelig grund. Enhver investigator, der ønsker at afbryde hans /hendes deltagelse i undersøgelsen, skal straks underrette sponsor skriftligt om denne beslutning. . Skriftlig underretning dokumentere årsagen til undersøgelsen opsigelse vil blive leveret til undersøgeren ved afslutning part
Eksempler på omstændigheder, der kan berettige opsigelse omfatter: manglende indtaste patienter med en acceptabel hastighed, utilstrækkelig overholdelse protokol krav, utilstrækkelig komplette og /eller evaluerbare data, frekvens og /eller uventet sværhedsgraden af ​​toksicitet, uacceptabel toksicitet. Hver fatale begivenhed inden den 60. postoperative dag vil straks indberettes til sponsor og Data og sikkerhed overvågningsorgan (DSMB) medlemmer. Den DSMB vil blive forsynet med en beskrivelse af de fatale begivenheder at afgøre, om døden har at blive betragtet som en giftig én
Den statistiske stoppesteder regler er følgende:. For hvert giftigt alvorlig hændelse i HIPEC arm, en analyse sammenligner det samlede antal patienter inkluderet for at antallet af patienter, der opfylder maksimale giftige fatale kriterier event vil blive udført for at bestemme, om undersøgelsen bør stoppes. Denne analyse vil blive realiseret med Kramar sekventielle metode [43] som gennemført i R-pakke [44]. Denne analyse vil blive udført under anvendelse af følgende parametre: den maksimale acceptable procentdel af toksiske dødsfald fastsættes til 10% [det globale alpha ved 10%, og gamma ved 4 (dvs. høj alfa niveau ved begyndelsen af ​​forsøget)], overvejer at den første giftige fatal hændelse ikke vil blive taget i betragtning. beregning
Sample størrelse og statistiske overvejelser
Denne undersøgelse er designet som et randomiseret fase III for at sammenligne den 5-årige samlede overlevelse hos patienter med fremskreden gastrisk karcinom randomiseret til hypertermisk intraperitoneal kemoterapi administration versus den for patienter randomiseret til kontrolarmen
den hypoteser er følgende:. 5 års samlet overlevelse i kontrolgruppen på omkring 30% [9, 10]; 5-års overlevelsen i interventionsgruppen på omkring 45% (dvs. en HR på 0,67) [45]; en maksimal follow-up tid på 5 år; en alfa på 5%, tosidet. Med denne hypotese og at have en effekt 80%, vil i alt 306 patienter skal blive randomiseret. Siden 5% af patienterne forventes at udelukket under kirurgi (peritoneal carcinomatose), vil i alt 322 patienter inkluderes.
Effectiveness vil blive udført på intention-to-treat population, defineret som alle patienter inkluderet. En anden analyse vil blive gennemført på "behandlet" befolkning, bestemt i henhold til behandlingen faktisk indgives (per protokol
analyse). Samlet overlevelse vil blive målt fra datoen for operationen frem til datoen for død, uanset årsagen, eller til slutningen af ​​opfølgningen (5 år). Kaplan-Meier-metoden vil blive anvendt til at estimere overlevelseskurverne. Median overlevelse vil også blive givet, og forskelle mellem de to grupper vurderede ved hjælp af en logrank test. Denne analyse vil derefter blive bekræftet ved anvendelse af en Cox regressionsanalyse under hensyntagen til centrum virkning (skrøbelighed Cox model). Betingelserne for at bruge Cox regressionsanalyse vil blive kontrolleret.
En mellemliggende analyse af toksicitet vil blive realiseret mindst hver sjette måned eller hver 50 patienter randomiseret fra starten af ​​patienternes rekruttering. Antallet af alvorlige bivirkninger og bivirkninger af svær (grad III-IV) med deres ansvar, vil blive beskrevet.
Accessoriske undersøgelse
En cytologiske underordnet studie vil blive udført. Formålet med denne sonderende undersøgelse er at sammenligne forekomsten af ​​positive peritoneal cytologi før og efter gastrektomi i de to grene af undersøgelsen (Am A og Arm B), og til at vurdere dens indvirkning på 5-års overlevelse. En standardiseret procedure for peroperative peritoneal cytologisk prøvetagning blev tidligere godkendt under et stort, fransk, multi-center prospektiv undersøgelse (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Funding) og vil blive fulgt for præ- og post-gastrektomi sampling [46]. Prøver vil blive opdelt i 2 portioner. Efter sedimentation natten over ved stuetemperatur, vil materialet blive centrifugeret ved 1500 rpm i 5-10 minutter. Cellepelleten vil blive aspireret, smurt på Superfrost PLUS objektglas og dessicated (2 slides) eller fikseret med methanol (en ekstra). Smears vil farves med MGG i en Hematek 2000 (Bayer ©) automat, og med Papanicolaou. For alle tilfælde vil den resterende cellepellet indsendes til cellen blok teknik (Shandon Cytoblock Kit®) i Hæmatoxylin og eosin kontrol og immunhistokemi. Immunhistokemi udført på celle blokke ved hjælp af mindst CEA (monoklonale og polyklonale) og cytokeratin 20, den Cytokine-lignende High Mobility Group Boks 1 (HMGB1) [47] vil også blive undersøgt. Positive prøver vil blive defineret ved tilstedeværelsen af ​​enten tredimensionale klynger af maligne celler eller ved tilstedeværelsen af ​​utvetydige isolerede maligne celler. Tilstedeværelsen af ​​celle- og nukleare atypias (celle bolde ikke mesothelial oprindelse, epitelceller med forøget N /C-forhold, forstørrede kerner, uregelmæssige nukleare grænser, og fremtrædende nukleoler) vil blive anset for nødvendigt for den positive morfologiske diagnose, som tidligere rapporteret [46 ]. Derudover vil sager med CEA og /eller CK20-reaktivt epitelceller betragtes positiv, uanset deres morfologiske aspekt. Negative prøver vil blive defineret ved fraværet af maligne celler efter konventionelle pletter og immunhistokemi (ingen CEA og /eller CK20 immunreaktivitet). Peritoneale udtaget før og efter operationen vil blive fikseret med 1/3 Carbowax (20% polyethylenglycol 1500 i 50% ethanol) og sendes så hurtigt som muligt til laboratoriet i 100 til 500 ml hætteglas, ifølge mængden af ​​væske. Celler får lov at sedimentere natten over ved stuetemperatur. Den nedre del af fluidet vil derefter blive aspireret og behandlet som tidligere beskrevet (se laboratoriet. Teknik) for udtværing, celleblokke og immunhistokemi.
Antal før og efter gastrektomi positive cytologies vil blive beregnet. Procentdelen af ​​før og efter gastrektomi positive cytologies vil blive sammenlignet ved hjælp McNemar test. En Cox regression model vil blive anvendt til at vurdere virkningen af ​​peritoneal cytologi på 5-års samlede overlevelse. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Karakterisering af gastrisk adenocarcinom cellelinjer etableret fra CEA424 /SV40 T-antigen-transgene mus med eller uden en menneskelig CEAtransgene
• Lineage analyse af tidlige og avancerede rørformede adenocarcinomer i maven:? Kontinuerlig eller diskontinuerlig