GASTRICHIP: D2 reszekció és hyperthermiás hasüregbe kemoterápia lokálisan előrehaladott gyomorrák: randomizált és multicentrikus fázis III study

GASTRICHIP: D2 reszekció és hyperthermiás hasüregbe kemoterápia lokálisan előrehaladott gyomorrák: randomizált és multicentrikus fázis III vizsgálatban katalógusa Abstract Background katalógusa katalógusa Európában gyomorrák marad diagnosztizáltak előrehaladott szakaszban (savós és /vagy a nyirokcsomók érintettsége). Annak ellenére, hogy a gyógyító kezelési ötvözi perioperatív szisztémás kemoterápia és gastrectomián D1-D2 nyirokcsomó-eltávolítás, 5 éves túlélési arány a T3 és /vagy N + beteg marad 30% alatt. Több, mint 50% -a kiújulás peritoneális és /vagy lokoregionális. Az adjuváns hyperthermiás hasüregbe kemoterápia, amely megszünteti a szabad rákos sejtek kerülhetnek hasüregbe során gastrectomián és megakadályozza peritoneális carcinomatosis kiújulás, alaposan értékelni több randomizált vizsgálatban értékelték, Ázsiában. Két meta-analízis számolt be, hogy az adjuváns hyperthermiás hasüregbe kemoterápia jelentősen csökkenti a peritoneális kiújulás és jelentősen javítja a teljes túlélést. Amint azt korábban végzett értékelésére való kiterjesztése nyirokcsomó-eltávolítás, úgy tűnik, nagyon fontos, hogy érvényesítse az európai vagy kaukázusi betegek a megfigyelt eredmények vizsgálatba Ázsiában. Katalógusa Módszerek /tervezési katalógusa GASTRICHIP prospektív, nyílt, randomizált multicentrikus fázis III klinikai vizsgálatban két ága, amelynek célja, hogy értékelje, milyen hatással hyperthermiás hasüregbe kemoterápia oxaliplatin gyomorrákos betegeknél járó serosa és /vagy a nyirokcsomók érintettsége és /vagy pozitív citológiai lelettel peritonealis mosás, kezelt perioperatív szisztémás kemoterápia és a D1-D2 gyógyító gasztrektómiának. Peroperatively végén gyógyító műtét pácienseket után a műtét előtt írásos hozzájárulást adtak a részvételre. Elsődleges végpont lesz a teljes túlélés napjától műtét a halál időpontját, vagy a végén a nyomon követés (5 év). Másodlagos végpont lesz 3 és 5 év kiújulás-mentes túlélés, helyén megismétlődik, morbiditás és az életminőség. A kisegítő tanulmány összeveti előfordulásának pozitív peritoneális citológia pre- és post-gastrectomián két ága a tanulmány, és értékeli annak hatása az 5 éves túlélés. A betegek száma, hogy randomizált a számítások szerint 306 katalógusa Trial regisztrációs katalógusa EudraCT szám: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov azonosítója: NCT01882933. Katalógusa Kulcsszavak katalógusa Gyomor adenocarcinoma hipertermikus hasüregbe kemoterápia oxaliplatin peritoneális carcinomatosis Háttér katalógusa Gyomor a negyedik leggyakoribb emésztőrendszeri rák [1], a második fő halálok a rák a világon [2] és az ötödik leggyakoribb daganatos Európában [3]. katalógusa Sebészeti
Sebészet továbbra is a kuratív kezelés választandó gyomorrák. Ez egy radikális részösszeg vagy teljes gastrectomia D1 vagy D2 nyirokcsomó-eltávolítás. A logikus és ésszerű alternatívát (szakértői konszenzus) tehát elvégzésére D1 boncolás kapcsolódó kocsány boncolás (közös máj artéria, balra gyomor artéria és proximális lépartéria). Ez a kiterjesztés megegyezik a D2 boncolás az antrális rák. Az ilyen típusú dissectio nélkül splenectomiára vagy pancreactectomy végezzük a rák a test vagy a felső harmada a gyomorban is általánosan használt nevén D1.5 boncolás. Kiterjesztése nyirokcsomók vitatott maradt. Két randomizált tanulmányok és meta-analízis nem mutatott előnyös D2 boncolás, de figyelemre méltó előny volt megfigyelhető egy alcsoportját betegek nyirokcsomó-metasztázis [4-6]. Újabban két jól megtervezett, egykarú vizsgálatban [7, 8] azt mutatta, hogy egy módosított formáját D2 dissectio vagy D1.5 boncolás nélkül splenectomiát vagy hasnyálmirigy (ami megnöveli a posztoperatív morbiditás és mortalitás) már jobb eredményeket mutatnak a túlélés, mint a D1 boncolás, elfogadható szinten a morbiditás és mortalitás.
neoadjuváns, adjuváns és perioperatív kezelés
szisztémás perioperatív kemoterápia ajánlott gyógykezelés gyomorrák Európában közzététele óta a MAGIC [9] és a Fédération Française des Centres de Lutte rákkontroll (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie emésztésre (FFCD) [10] vizsgálatokban. A vizsgálatban 503 és 224 betegnél végezték, bemutatva a gyomor adenokarcinóma vagy adenocarcinoma a cardia kezelni műtét jár, akár nem, két vagy három preoperatív és három posztoperatív ciklus a szisztémás kemoterápia (ECF vagy 5-fluorouracil (5-FU ) ciszplatin). Az 5 éves túlélés aránya 36% és 38% -kal a kísérleti karon, szemben a 23% és 24% -kal a kontroll csoportban (a műtét önmagában). A posztoperatív kemoterápia nem mindig volt lehetséges: csak 40% -a követett betegek posztoperatív kezelési a MAGIC tárgyalás és 50% -kal a FNCLCC-FFCD tárgyalás. Katalógusa adjuváns kemoradioterápiával kimutatták, hogy hatásos a fázis III vizsgálat szerint MacDonald és munkatársai. [11] Ez a vizsgált kemoterápia (FUFA: 5-FU /folsav) előtt, és azt követően kemoradioterápiával (FUFA + 45 Gy), és bizonyította a hatékonyságát tekintve a túlélésre (36 vs katalógusa 27 hónap). Kétharmadát a betegek közé voltak szakaszokban T3 és T4, és 85% volt a nyirokcsomó-pozitív. A fő kritika ez a tárgyalás, hogy 54% -ában nyirokcsomók volt D0. Sok szakértő, ezért ezt korlátozza alkalmazhatóságát adjuváns kemoradioterápiával következő reszekció. Ez kemoradioterápiával lehet tekinteni, mint egy alternatív egyes betegek jó általános és az egészséges táplálkozásra nyirokcsomó invázió átesett megfelelő nyirokcsomók. A retrospektív tanulmány szerint, helyettesítő FUFA az egyszerűsített LV5FU2 (Leucovorin /5-FU) csökkenti toxicitás [12]. Egy másik, nem randomizált összehasonlító vizsgálatban értékelték posztoperatív kemoradioterápiával betegek átesett D2 boncolása több mint 85%, és jelentette előnyt ebből adjuváns kezelés szakaszában IIIA, IIIB és IV. [13]
Egy újabb meta-analízis 17 randomizált vizsgálatok, összesen 3838 beteg jelentett előnyt az általános túlélés használatától szisztémás posztoperatív kemoterápia 5-FU vs katalógusa csak műtéttel [HR 0,83 (95% CI 0,74-0,94)] [14]. katalógusa peritoneális kiújulás katalógusa Gyomorrák a legmagasabb arány peritoneális megismétlődik minden emésztési rák. Miután kuratív műtét, a fő oka a sikertelen kezelések is peritoneális megismétlődik, amely a szakirodalom szerint, előfordul 40-60% -ában, annak ellenére, hogy kiterjedt műtét beleértve D2 nyirokcsomó-eltávolítás [15, 16].
Számos tényező kedvező hashártya kiújulás azonosítottak: invázió a savóshártyát (T3, T4 tumorok) [17, 18], felderítése szabad rákos sejtek a peritoneális mosófolyadékban [19, 20], invázió a nyirokcsomók [21], és a pecsétgyűrű sejtek adenokarcinóma [22]. katalógusa indoklása hyperthermiás hasüregbe kemoterápia (HIPEC) hotelben A hibaszázalék kuratív sebészi kezelés betegek gyomorrák elsősorban peritoneális megismétlődését. Ezért úgy tűnik megfelelő hez preventív kezelés csökkenti a kockázatot a peritoneális kiújulás kockázatú betegeknél, és ezáltal csökkenti a meghibásodási ráta. A HIPEC technikát egyre gyakrabban használják a gyógyító kezelés elsődleges és emésztési peritoneális carcinomatosis, társulva cytoreductiv műtétet [23-25]. Javasoljuk kezelésére pseudomyxoma peritonei peritonealis mesothelioma [25, 26] és értékelése jelenleg Franciaországban használata a gyógyító és megelőző kezelésére kolorektális és a petefészek carcinomatosis több fázisú klinikai vizsgálatok által támogatott francia klinikai kutatások finanszírozási program (PHRC): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov száma NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov száma: NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov szám NCT01376752).
intraperitonealis kemoterápia az az előnye, amivel a hasüregbe tumor szövet (amely elején a növekedés kicsi vagy nem vaszkularizált) és a szabad rákos sejtek közvetlen érintkezésbe magas koncentrációban citotoxikus szerek, korlátozza a szisztémás koncentrációja, és ezáltal a toxicitás veszélye. a citotoxikus hatását fűtés 42,5 ° C-os in vitro kimutatták,
[27], és azt is kimutatták, hogy a hipertermia növeli a hatékonyságát bizonyos molekulák (mitomicin-C, cisplatin, oxaliplatin), vagy azáltal, hogy növeli a citotoxicitás, vagy azáltal, hogy növeli azok behatolását a tumorszövetben [ ,,,0],28, 29]. katalógusa Eredmények HIPEC használt gyógyító és megelőző kezelésére gyomorrák katalógusa gyomor carcinomatosis, az egyesület teljes cytoreductiv sebészet (CCS) és HIPEC az egyetlen terápiás stratégia megvalósítása hosszú távú túlélés . Egy retrospektív vizsgálatban 159 beteg gyomor carcinomatosis kezelt CCS és HIPEC, számolt be egy 5 éves túlélési aránya 23%. Ezen további túlélési arányok kapunk szigorúan kiválasztott betegeknél, akiknél a helyi, operálható carcinomatosis [30]. Egy nemrégiben randomizált, fázis III vizsgálat kimutatta javára HIPEC (ciszplatin és mitomicin C) a CET. A medián túlélés 11 hónap volt a CCS + HIPEC csoportban, mint 6,5 hónap volt a kezelt csoportban CCS képest (p = 0,046). [31] Az előny HIPEC nagyobb volt azoknál a betegeknél, szinkron carcinomatosis.
Több ázsiai szerzők beszámoltak a potenciális hasznot intraperitoneális kemoterápia vagy anélkül hipertermia, kiegészítve műtéttel gyógyítható, ennek hiányában carcinomatosis [32-34].
Fujimoto és mtsai. [35] toborzott 141 beteg, és kimutatta, hogy a HIPEC szignifikánsan csökkentette az előfordulási peritoneális kiújulás (p < 0,001), és a megnövekedett a túlélési arány (p = 0,03) nem posztoperatív nemkívánatos események. Yonemura et al. [36] randomizált 139 beteg a 3 ága: műtét önmagában, műtét HIPEC és hasüregbe kemoterápia nélkül hipertermia. Az 5 éves túlélési arány 61% volt a HIPEC csoport, szemben a 43% és 42% volt a másik két csoportban. 2001-ben Kim és Bae [37] közzétette eredményeit a kontrollált vizsgálatban 103 beteget a gyomor carcinoma invázió a savóshártyát átesett sebészi eltávolítását önmagukban vagy kapcsolódó HIPEC. Az 5 éves túlélési arány szignifikánsan magasabb volt a kísérleti csoportban, ha a színpad IV betegeket kizárták (p = 0,0379). A leggyakoribb típusok a kiújulás voltak lokoregionális a HIPEC csoport és a peritoneális a kontrollcsoportban. Yan és mtsai. [38] közzétett egy meta-analízis, amely azt is bizonyította, hogy a HIPEC mint adjuváns kezelés szignifikánsan javította a túlélési arány a betegek gyomorrák (HR = 0,60; CI 95% = 0,43-0,83; p = 0,002). Ez a meta-analízis azt javasolta, hogy hasüregbe kemoterápia szállított intraoperatív a hipertermia sokkal hatékonyabb volt, mint a megközelítés késleltetett rend. A közelmúltban egy másik metaanalízis azt is kimutatta, hogy a várható előny használata HIPEC betegek számára előrehaladott gyomorrák adjuváns [39]. Az előnye a HIPEC mint adjuváns kezelés az előrehaladott gyomorrák számoltak be több randomizált tanulmányok és meta-analízis [38]. Azonban ezek a vizsgálatban olyan betegek, akik szinte kizárólag ázsiai eredetű. Ez már hivatalosan igazolta, hogy az ázsiai és kaukázusi gyomorrák egymástól a járványtan, a diagnózis, a kezelés és a prognózis. Ami a nyirokcsomó-eltávolítás például több randomizált vizsgálatok Ázsiában és Japánban jóváhagyták D2 boncolás. Európában két randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékelje a javára D2 boncolás és ezek következtetéseit vizsgálatok különböznek az ázsiai tanulmányok [8, 40].
Tekintettel arra, hogy a gyógyító kezelés sikertelensége a nyugati országokban elsősorban a hashártya kiújulás és hogy a meta-analízis csaknem teljes egészében az ázsiai tanulmányok azt sugallja javára HIPEC mint adjuváns kezelés, egy európai tanulmány a kaukázusi populációban tűnik indokoltnak. katalógusa módszerek /tervezési katalógusa jegyzőkönyv áttekintése katalógusa GASTRICHIP prospektív, nyílt, randomizált multicentrikus fázis III klinikai tanulmány célja, hogy értékelje, milyen hatással HIPEC oxaliplatin a gyomorrákos betegeknél járó serosa és /vagy a nyirokcsomók érintettsége és /vagy pozitív citológiai lelettel peritonealis mosás, kezelt D1-D2 gyógyító gastrectomia (1. ábra - Folyamatábra tanulmány). A betegeket véletlenszerűen 1: 1 arányban: Arm A: gyógyító gastrectomián D1-D2 nyirokcsomó-eltávolítás + HIPEC oxaliplatin versus Arm B: gyógyító gastrectomián D1-D2 nyirokcsomók nélkül HIPEC. 1. ábra GASTRICHIP tanulmány folyamatábra.
intézkedések az eredmények és értékelések
Elsődleges eredmény katalógusa Össztúlélés kell mérni napjától műtét a halál időpontját, vagy a végén a nyomon követés (5 év). katalógusa másodlagos eredmények
Hatékonyság (3 éves és 5 éves kiújulás-mentes túlélés) és lokalizációja a kiújulás, morbiditás és az életminőség.
Main kritériumaiknak katalógusa betegeket 18 < életkor ≤ 75 éves a Karnofsky index ≥ 70%, szövettanilag igazolt operálható T3 vagy T4 gyomor adenokarcinóma, melyek gyógyító gastrectomián a tervek, invázió a serosa és /vagy nyirokcsomó áttét (meghatározva kapott adatok szerint az endoszkópos ultrahang és a mellkas, has és medence CT (CT)) és /vagy pozitív peritoneális citológia (a mintavétel során a preoperatív laparoszkópia), és /vagy perforált gyomor adenokarcinóma és /vagy Siewert III adenokarcinóma cardia amelyekre gastrectomián kizárólagos hasi laparotómiával tervek [41 ].
kizárási kritériumok
Az alábbi kritériumok kizárják betegek: előzetes daganatos kimutatható jeleit kiújulás, gyomor adenokarcinóma csonkja, jelenléte társbetegségek, különösen súlyos, krónikus betegségek vagy szervi elégtelenség, terhesség vagy szoptatás, ellenjavallat bármilyen hatóanyag szereplő kemoterápia, életveszélyes toxicitást a műtét előtt, távoli áttétek (máj, tüdő. petefészek, stb), tumoros infiltráció a fej vagy a test a hasnyálmirigy, beteget adenocarcinoma A cardia Siewert I vagy II, létezik-e bármilyen makroszkopikus peritoneális implantátumok, klinikailag jelentős ascites (> 500 cc) ha a citológia negatív rákos sejteket, ennek hiányában más, nem rosszindulatú okai ascites. katalógusa randomizá- katalógusa idején gastrectomián ha a beteg tájékozott, írásos beleegyezése és megfelel befogadási kritériumok, ő lesz peroperatively randomizált , egy interaktív webes rendszer. Randomizá- lesz kiegyensúlyozott és rétegezni vizsgáló központ; mert a központ befolyása a legtöbb tanulmány, amely értékelte HIPEC, és a jelenléte vagy hiánya pecsétgyűrű-sejtek, megállapításai alapján a preoperatív biopszia, mert a legutóbbi bemutató sajátos prognózis és a relatív kemorezisztenciájának. katalógusa kezelések
perioperatív kezelés Tanuld az összes hitelesített perioperatív kezelés gyomorrák engedélyezni fogják. Részesülő betegeknél neoadjuváns kemoterápia, műtét lesz ütemezett 2-4 héttel az utolsó során szisztémás kemoterápiát.
A pre- és posztoperatív kemoterápia adagolnak a betegnek meg kell egyeznie kivéve a toxicitás, vagy progresszióját.
Pre-terápiás munka-up
betegeket a vizsgálatban való részvételre lesz látható klinikák követő feltáró laparoszkópia, hogy ellenőrizze a felvételi és kizárási kritériumok. A beteg lesz szükség, hogy írásos beleegyezését adta, hogy részt vesznek ebben a klinikai vizsgálatban, mielőtt bármilyen nem rutin szűrővizsgálatok vagy értékelést végeznek. A betegek a vizsgálatban való részvételre lesz látható klinikák követő feltáró laparoszkópia, hogy ellenőrizze a felvételi és kizárási kritériumok. A következő vizsgálatokat kell elvégezni: Performance Status, felső bélrendszeri endoszkópia, endoszkópos ultrahang, thoracolumbaris Abdominoplasztika-kismedencei CT, PET (opcionális), laboratóriumi vizsgálatok: szérum CEA, CA19.9 és CA72.4 (választható); hemoglobin, leukociták, neutrofil sejtek, vérlemezkék, vércukorszint, AST, ALT, LDH, összes bilirubin, alkalin foszfatáz, szérum albumin, összfehérje, plazmás APTI, PT és INR; kreatinin-clearance és szérum kreatinin. Staging videolaparoscopy a hasüreg és a peritoneális citológia vizsgálatok fogják végezni ugyanazt az eljárást követve, mint közben gasztrektómiának. Betegek makroszkopikus peritoneális carcinomatosis közben nem látható a preoperatív morfológiai vizsgálatok kizárják a vizsgálatból.
Preoperatív feldolgozás
betegeket újra kell értékelni előtt 21 napon belüli műtéti eljárás. A következő vizsgálatokat kell elvégezni: Performance Status, thoracolumbaris Abdominoplasztika-kismedencei CT, PET (opcionális), laboratóriumi vizsgálatok: szérum CEA, CA19.9 és CA72.4 (választható); hemoglobin, leukociták, neutrofil sejtek, vérlemezkék, vércukorszint, AST, ALT, LDH, összes bilirubin, alkalin foszfatáz, szérum albumin, összfehérje, plazmás APTI, PT és INR; kreatinin-clearance és szérum kreatinin, az életminőség értékelése (QLQ-C30 QLQ-STO 22). katalógusa akiknél bizonyítottan az áttétes betegség lesz zárva a vizsgálatból. katalógusa műtéti technika katalógusa A megnyitón a has sebészeti feltárásra kerül végre annak érdekében, hogy össze gyűjtött adatok preoperatív videolaparoscopy jelenlegi operatív eredményeket, beleértve a hatások érkező preoperatív kemoterápia, azaz a downstaging amennyire T paraméter tekintetében jelenléte savós részvétel és annak mértékét, a hiánya távoli metasztázisok és megvalósíthatóságának D1-D2 reszekció kuratív.
peritoneális mosás ezután kell elvégezni: a has lesz öntözött 200 ml 0,9% -os nátrium-klorid-oldattal (normál sóoldat), maradt a hasüregbe 2 percig majd az összes folyadékot leszívatjuk a négy hasi, kismedencei negyedre [Bal bordaív (Lūq) - jobb bordaív (RUQ) - Bal alsó negyed (llQ) - jobb alsó negyed (RLQ)]. Az összegyűjtött folyadékot kell küldeni a megfelelő laborba, ahol példányok rendszeres citológiai vizsgálat, cellatömböt és immunhisztokémiai (járulékos citológiai vizsgálat) meg kell küldeni a Centre de Biologie et de Pathologie Est - Hospice Civils de Lyon.
Összes a betegek mennek egy D1-D2 gastrectomián szerint végzett japán iránymutatások és az európai ajánlásokat a megőrzése lép és a hasnyálmirigy [42]: nyirokcsomó áll eltávolítása csomóponti csoportok 2-9 által megadott JGCRS; 1. csoport lesz hozzá, ha a teljes gastrectomia végzünk és a csoport 12 disztális daganatok. Ex vivo katalógusa szétválasztása nyirokcsomó csoportok egyedi tartályokban, mielőtt a műtéti mintából benyújtják a patológus ajánlott. Végén a gastrectomia eljárás A peritonealis mosás kerül ismételjük meg azonos eljárás.
Követően randomizálás, a kezelt betegek a kísérleti Arm kap intravénás 5-FU, 400 mg /m 2 + kalcium-levofolinát, 10 mg /m 2), mint a szisztémás kemoterápia indukciós HIPEC előtt 15 perccel HIPEC kezdődött. Végén az eljárás a beteg a kísérleti Arm megy keresztül HIPEC.
HIPEC technikák
A HIPEC végezhetjük által nyitott vagy zárt has technika. Az Open has technika, miután a D2 reszekció befejeződött, a beáramló katéter van elhelyezve a gyomor reszekció ágyban. A csatornába kerülnek a külön szúrt seb a hasi oldala és között helyezkedik el a máj és alsó jog hemidiaphragm mögött a lép és a medence. Számú csatornába használt marad a sebész belátása szerint és az előírásoknak a HIPEC használt áramkör. Az egyik a két hőmérséklet szondák fogják biztosítani csúcsának közelében a beáramlási katéter, és a másik a medence. Egy monofil futó varrat, a bőr élek vannak rögzítve a Thompson self-visszatartó retraktor, és egy műanyag hüvely van beépítve ezek a varratok, hogy hozzon létre egy nyitott tér alatt. A rés a műanyag burkolat tenni, hogy a sebész keze hozzáférést has és a kismedence. A perfúzió minden anatómiai struktúrák a hasüregben vannak egyenletesen kitéve hő és a kemoterápia. A görgős szivattyú arra kényszeríti a kemoterápia oldatot (oxaliplatin 250 mg /m 2, 2 liter G5% /m 2) a has keresztül beáramló katétert és kihúzza a csatornába. Egy hőcserélő tartja a hasűri folyadék 42 ° -43 ° C hőmérsékleten. Miután az intraoperatív perfúzió után (30 perc), a has zárt, és a csatornába a helyén marad a posztoperatív időszakban, amíg a váladék a hasüregbe enyhül. A zárt has technika műtét kiegészítve anasztomózis és csatornába helymeghatározás, mint az Open technika, a hasfal összevarrják. Külső kézi rázással a has kerül sor optimalizálása kemoterápia forgalmazás. Az anastomosis kerül kialakításra előtt vagy után HIPEC beadás. Katalógusa követése katalógusa után HIPEC betegek marad az intenzív osztályra, amíg szükséges (ez lesz maradt perioperatív csapat saját belátása szerint, attól függően, hogy a beteg igények és posztoperatív klinikai folyamatban). Ők fogják értékelni a klinikai vizsgálat naponta. Minden nap az első héten, és minden harmadik napon azután, laboratóriumi vizsgálatok során végzett felmérése érdekében hematológiai, vese- és májfunkció. Lokoregionálisan toxicitás és szervezeti toxicitás alapján kerülnek értékelésre az általános terminológiai kritériumai mellékhatások (CTC-AE V4.0) a National Cancer Institute.
Ha egy korai posztoperatív nyomon követése után négy héttel gastrectomián a látogatók nyomon -up alapulnak időpontjában a műtét 3 havonta az első 2 évben a műtéti eljárást, és évente kétszer az elmúlt 3 évben. Az összes beteg klinikai utánkövetés minden esemény és a végpontok összegyűjtött és elemzett 5 év alatt a saját felvételét (kivéve beteg halt meg, elveszett a követés vagy kifejezték elutasítás). Katalógusa kritériumai korai abbahagyása a beteg vizsgálatban való részvétel katalógusa betegeket lehet vonni a tanulmány a következő körülmények: a halál, a betegség progresszióját, megindítása alternatív daganatellenes terápia, toxicitás, a társuló betegségek, a nem megfelelés (beleértve az elmaradt beteg nyomon követése), önkéntes visszavonását , nem felel meg az alkalmassági kritériumoknak.
idő előtti lezárását tanulmány katalógusa vizsgálatban való részvétel az egyes oldalak vagy az egész vizsgálatot lehet idő előtt megszűnik, ha véleménye szerint a szponzor, elegendő ésszerű indoka. Bármilyen nyomozó, aki azt akarja, hogy hagyja abba a /ő részvétele a tanulmány haladéktalanul tájékoztatnia kell a megbízó írásban ezt a döntést. Írásbeli értesítés dokumentálása az ok vizsgálat befejezésekor kell biztosítani, hogy a vizsgálatot a felmondó fél.
Olyan körülmények, amelyek indokolják megszüntetését tartalmazza: nem adja meg a betegek megfelelő sebességgel, elégtelen betartása protokoll követelményeinek, nem elegendő a teljes és /vagy értékelhető adatokat, gyakorisága és /vagy a váratlan súlyosságát a toxicitás, elfogadhatatlan toxicitást. Minden halálos esemény bekövetkezett belül a 60. posztoperatív napon azonnal jelenteni kell a megbízónak és az adatokat és a biztonságot felügyelő testület (DSMB) tagja. A DSMB fogja ellátni a leírás a végzetes események meghatározására, hogy a halál kell tekinteni, mint egy mérgező egy.
A statisztikai megállási szabályok a következők: az egyes toxikus végzetes esemény a HIPEC kar, egy összehasonlító elemzés az összes beteg szerepelt, hogy a betegek száma megfelel a maximális mérgező végzetes esemény kritériumokat kell végezni annak meghatározására, hogy a vizsgálatot meg kell állítani. Ez az elemzés lehet megvalósítani Kramar szekvenciális módszer [43] ahogyan az az R-csomag [44]. Ez az elemzés elvégezhető a következő paramétereket: a maximálisan elfogadható százalékos toxikus halálesetek 10% -ban rögzített [a globális alfa 10% -os, és a gamma-4 (azaz magas alfa szint elején a tárgyalás)], figyelembe véve, hogy az első mérgező végzetes esemény nem kell figyelembe venni. a minta mérete katalógusa számítási és statisztikai szempontok katalógusa a tanulmány célja egy randomizált, fázis III összehasonlítása érdekében az 5 éves teljes túlélés elôrehaladott gyomorrák randomizált hyperthermiás hasüregbe kemoterápia versus hogy randomizált betegek kontroll karhoz.
a hipotézisek a következők: 5 éves teljes túlélés tekintetében a kontroll csoport mintegy 30% [9, 10]; 5 éves teljes túlélés az intervenciós csoport mintegy 45% (azaz a HR 0,67) [45]; maximális követési idő 5 év alfa 5%, kétoldalas. Ezzel a hipotézist, és van egy 80% -os teljesítmény, összesen 306 beteget kell majd véletlenszerűen. Mivel a betegek 5% várhatóan kizárják a műtét során (peritoneális carcinomatosis), összesen 322 betegnél szerepelni fog.
A hatékonyság elemzést kell végezni a szándék-to-treat népesség tartozott minden beteg szerepel. A második elemzés kerül sor a "kezelt" populáció alapján határozzák meg a kezelés ténylegesen beadott (per protokoll katalógusa analízis). A teljes túlélés kell mérni napjától műtét akár a halál időpontját, függetlenül annak okától, vagy a végén a nyomon követés (5 év). A Kaplan-Meier módszer segítségével becsülhető a túlélési görbéket. Medián túlélés is kapnak, és a különbségek a két csoport között alkalmazásával értékeltük egy log-sor teszttel. Ez az elemzés akkor kell erősíteni a Cox-féle regressziós analízis figyelembe véve a központ hatás (törékenység Cox modell). A feltételeket a Cox-féle regressziós analízis ellenőrizni fogják.
A köztes elemzése toxicitás valósul legalább hathavonta vagy minden 50 betegen végzett, randomizált kezdetétől betegek felvételi. A súlyos nemkívánatos események száma és az AES a súlyos (III-IV) elszámoltathatóságát ismertetjük. Katalógusa Kiegészítő tanulmány
A citológiai járulékos vizsgálatot fognak végezni. A cél ennek a feltáró tanulmány összehasonlítani előfordulásának pozitív peritoneális citológia pre- és post-gastrectomián a két karja vizsgálat (Am A és B Arm), és értékelje annak hatása az 5 éves túlélés. A szabványos eljárás peroperative peritoneális citológiai mintavételt előzőleg jóváhagyták a nagy, francia, multicentrikus prospektív vizsgálat (EVOCAPE 2 PHRC 2001 finanszírozás) és követni fognak a pre- és post-gastrectomián mintavétel [46]. A mintákat lesznek osztva 2 aliquot. Ülepítés után egy éjszakán át szobahőmérsékleten, az anyag kerül centrifugáltuk 1500 rpm-en 5-10 percig. A sejt pelletet leszívatjuk, maszatos Superfrost PLUS tárgylemezre és kiszárított (2 diák) vagy rögzített metanollal (egy további). Kenetet fog festettük MGG egy Hematek 2000 (Bayer ©) automatát, és Papanicolaou. Minden esetben, a maradék sejtpelletet elé kerül a cellablokkokhoz technika (Shandon Cytoblock Kit®) az Haematoxylin és eozin-szabályozás és immunhisztokémia. Immunhisztokémia végre cellatömböt szerint legalább CEA (monoklonális és poliklonális) és citokeratin 20, a citokin-szerű high mobility group box 1 (HMGB1) [47] is figyelembe kell venni. A pozitív mintákat fogja meghatározni bármelyikének a jelenléte háromdimenziós klaszterek a rosszindulatú sejtek, vagy a jelenléte egyértelmű izolált rosszindulatú sejteket. A jelenléte sejt nukleáris atypias (sejt golyók nem mezotél eredetűek, hámsejtek fokozott N /C arány, megnagyobbodott sejtmagok, szabálytalan nukleáris határok, és a kiemelkedő nucleolusok) akkor tekinthető szükségesnek pozitív morfológiai diagnózist, mint korábban jeleztük [46 ]. Emellett esetben CEA és /vagy CK20-reaktív hámsejtek kerülnek pozitívnak tekinthető, függetlenül azok morfológiai szempontból. Negatív minták kerülnek meghatározásra hiányában rosszindulatú sejtek után a hagyományos festékek és immunhisztokémiai (nincs CEA és /vagy CK20 immunreaktivitás). Peritoneális vett minták műtét előtt és után is rögzíti, 1/3 Carbowax (20% -os polietilén-glikol 1500 50% -os etanolban), és elküldte a lehető leggyorsabban a laboratóriumba 100-500 ml térfogatú fiolákba, szerint a folyadék mennyisége. A sejteket fogják ülepedni hagyjuk egy éjszakán át szobahőmérsékleten. Az alsó rész a folyadékot ezután leszívatjuk, és kezelni, mint a korábban leírtak szerint (lásd a laborba. Technika) az elkenődés, sejt blokkok és immunhisztokémia.
A számú előtti és utáni gastrectomián pozitív cytologies kell kiszámítani. A százalékos előtti és utáni gastrectomián pozitív cytologies lesz, mint a McNemar tesztet. A Cox-féle regressziós modellt fogja használni, hogy értékelje a hatása peritoneális citológia 5 éves teljes túlélés. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot. Katalógusa

• Jellemzése gyomor adenokarcinóma sejtvonal létre CEA424 /SV40 T antigén-transzgenikus egerek vagy anélkül emberi CEAtransgene
• Lineage elemzés korai és előrehaladott csöves adenokarcinóma gyomor: folyamatos vagy szakaszos?