GASTRICHIP: D2 résection et la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale dans le carcinome gastrique localement avancé: une phase randomisée et multicentrique étude III

GASTRICHIP: D2 résection et la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale dans le carcinome gastrique localement avancé: une étude
Background
Abstract En Europe randomisée de phase III multicentrique et, le cancer gastrique demeure diagnostiqués à un stade avancé (séreuse et /ou atteinte des ganglions lymphatiques ). Malgré une gestion curative combinant chimiothérapie systémique périopératoire et gastrectomie avec D1-D2 dissection des ganglions lymphatiques, les taux de survie à 5 ans de T3 et /ou N + patients restent moins de 30%. Plus de 50% des récidives sont péritonéale et /ou locorégionale. L'utilisation de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale adjuvant qui élimine les cellules cancéreuses libres qui peuvent être libérés dans la cavité péritonéale pendant la gastrectomie et empêche récurrences carcinose péritonéale, a été largement évaluée par plusieurs essais randomisés menés en Asie. Deux méta-analyse a indiqué que la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale adjuvant réduit de manière significative les récidives péritonéales et améliore de manière significative la survie globale. Comme il a déjà été fait pour l'évaluation de l'extension du curage ganglionnaire, il semble très important de valider les patients européens ou caucasien les résultats observés dans les essais effectués en Asie.
Méthodes /conception
GASTRICHIP est une étude prospective, ouverte, randomisée multicentrique de phase III de l'étude clinique avec deux bras qui vise à évaluer les effets de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale avec l'oxaliplatine chez les patients atteints de cancer gastrique impliquant la participation de séreuse et /ou des ganglions lymphatiques et /ou avec cytologie positive lors d'un lavage péritonéal, traité avec périopératoire la chimiothérapie systémique et D1-D2 gastrectomie curative. Peropératoire, à la fin de la chirurgie curative, les patients seront randomisés après accord préopératoire écrit a été donné pour la participation. Critère principal sera la survie globale à partir de la date de la chirurgie à la date du décès ou à la fin du suivi (5 ans). Critère secondaire sera de 3 et 5 ans la survie sans récidive, le site de récidive, la morbidité et la qualité de vie. Une étude accessoire permettra de comparer l'incidence de la pré- cytologie péritonéale positive et post-gastrectomie dans deux bras de l'étude, et d'évaluer son impact sur la survie à 5 ans. Le nombre de patients à être randomisés a été calculé pour être 306. Trial enregistrement
numéro EudraCT: 2012-005748-12, identificateur ClinicalTrials.gov:. NCT01882933
Mots-clés
adénocarcinome gastrique hyperthermique intrapéritonéale de chimiothérapie oxaliplatine carcinose péritonéale Contexte
l'estomac est le quatrième cancer le plus fréquent digestif [1], la deuxième cause principale de décès par cancer dans le monde [2], et le cinquième cancer le plus répandu en Europe [3] Chirurgie
.
la chirurgie reste le traitement curatif de choix pour le cancer de l'estomac. Il se compose d'un sous-total radical ou gastrectomie totale avec D1 ou D2 Dissection des ganglions lymphatiques. Une alternative logique et raisonnable (consensus d'experts) est donc de réaliser D1 dissection associée à pédicule dissection (artère hépatique commune, l'artère gastrique gauche et de l'artère splénique proximale). Cette extension correspond à D2 dissection pour les cancers antraux. Lorsque ce type de dissection sans splénectomie ou pancreactectomy est réalisée pour un cancer du corps ou du tiers supérieur de l'estomac, il est communément appelée D1.5 dissection. L'extension de la dissection des ganglions lymphatiques reste controversée. Deux études randomisées et une méta-analyse ont montré aucun avantage de D2 dissection, même si un avantage notable a été observée dans un sous-groupe de patients avec métastases ganglionnaires [4-6]. Plus récemment, deux bien conçues, des études à un seul bras [7, 8] a montré qu'une forme modifiée de D2 dissection ou D1.5 dissection, sans splénectomie ou pancréatectomie (qui augmente la morbidité et de la mortalité post-opératoire) a de meilleurs résultats en termes de survie que D1 dissection, avec des niveaux acceptables de morbidité et de mortalité.
néoadjuvant, adjuvant et traitements périopératoires
chimiothérapie périopératoire systémique est recommandé pour le traitement curatif du cancer de l'estomac en Europe depuis la publication de la MAGIC [9] et Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgie digestive (FFCD) [10] essais. Ces études comprenaient 503 et 224 patients, respectivement, présentant un adénocarcinome gastrique ou adénocarcinomes du cardia traités par chirurgie associée ou non, à deux ou trois pré-opératoires et les trois cycles post-opératoires d'une chimiothérapie systémique (ECF ou 5-fluorouracile (5-FU ) cisplatine). Le taux de survie à 5 ans était de 36% et 38% respectivement dans le groupe expérimental, comparativement à 23% et 24% respectivement dans le bras de contrôle (chirurgie seule). La chimiothérapie postopératoire était pas toujours possible: seulement 40% des patients suivis du régime de traitement post-opératoire dans le procès MAGIC et 50% dans le procès FNCLCC-FFCD
Adjuvant chimio-radiothérapie a été montré pour être efficace dans une étude de phase III par. MacDonald et al. [11] Cette testé chimiothérapie (FUFA: 5-FU /acide folinique) avant et après la chimio-radiothérapie (FUFA + 45 Gy) et a démontré son efficacité en termes de survie médiane (36 vs
27 mois). Deux tiers des patients comprennent étaient à des stades T3 ou T4 et 85% avaient noeud positif. La principale critique de cet essai est que, dans 54% des cas ganglion était D0. Pour de nombreux experts, ce qui limite donc l'applicabilité de l'adjuvant chimio-radiothérapie après résection. Cette chimio-radiothérapie peut être considéré comme une alternative pour certains patients en bon état général et nutritionnel avec envahissement ganglionnaire ayant subi adéquate Dissection des ganglions lymphatiques. Une étude rétrospective a suggéré que le remplacement FUFA avec LV5FU2 simplifié (leucovorine /5-FU) réduit la toxicité [12]. Une autre étude comparative non randomisée a évalué postopératoires chimio-radiothérapie pour les patients ayant subi D2 dissection de plus de 85%, et fait état d'un bénéfice de ce traitement adjuvant pour les stades IIIA, IIIB et IV [13].
Une méta-analyse récente de 17 essais randomisés, y compris un total de 3,838 patients ont rapporté un bénéfice en termes de survie globale de l'utilisation de la chimiothérapie postopératoire systémique 5-FU vs chirurgie seule de
[HR 0,83 (IC à 95% de 0,74 à 0,94)] [14].
Stomach cancer récidive péritonéale a le plus haut taux de récidive péritonéale de tous les cancers digestifs. Après la chirurgie curative, la principale raison de l'échec du traitement est récidive péritonéale qui, selon la littérature, se produit dans 40 à 60% des cas, malgré une importante intervention chirurgicale, y compris D2 dissection des ganglions lymphatiques [15, 16].
Plusieurs facteurs favorables à la récidive péritonéale ont été identifiés: l'invasion de la séreuse (T3, tumeurs T4) [17, 18], la détection des cellules cancéreuses libres dans le liquide de lavage péritonéal [19, 20], l'invasion des ganglions lymphatiques [21], et chevalière les cellules adénocarcinome [22].
Justification de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP)
Le taux d'échec pour le traitement chirurgical curatif pour les patients atteints de cancer de l'estomac est principalement due à une récidive péritonéale. Il semble donc approprié d'offrir un traitement préventif pour réduire le risque de récidive péritonéale chez les patients à risque et réduire ainsi le taux d'échec. La technique CHIP est de plus en plus utilisé dans le traitement curatif de la carcinose péritonéale primaire et digestif, en association avec la chirurgie cytoreductive [23-25]. Il est recommandé pour le traitement de pseudomyxome péritonéal et le mésothéliome péritonéal [25, 26] et il est actuellement en cours d'évaluation en France pour une utilisation dans le traitement curatif et préventif du cancer colorectal et carcinose ovarienne dans plusieurs études de phase III financés par le projet de recherche clinique programme de financement français (PHRC): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (numéro ClinicalTrials.gov NCT00769405, ProphyloCHIP (numéro ClinicalTrials.gov:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov nombre NCT01376752)
chimiothérapie intrapéritonéale a l'avantage de mettre la tumeur intrapéritonéale un tissu (qui, au début de la croissance est petite ou non vascularisé), les cellules libres et cancéreuses en contact direct avec des concentrations élevées d'agents cytotoxiques, ce qui limite les concentrations systémiques et ainsi le risque de toxicité. l'effet cytotoxique du chauffage à 42,5 ° C, a été démontrée in vitro
[27], et il a également été démontré que l'hyperthermie augmente l'efficacité de certaines molécules (mitomycine C, le cisplatine, oxaliplatine), soit en augmentant leur cytotoxicité, ou en augmentant leur pénétration dans le tissu tumoral [ ,,,0],28, 29].
Résultats pour CHIP utilisé comme un traitement curatif et préventif pour le cancer gastrique
pour carcinose gastrique, l'association de la chirurgie de réduction tumorale complète (CCS) et CHIP est la seule stratégie thérapeutique pour atteindre la survie à long terme . Une étude rétrospective de 159 patients atteints de carcinose gastrique traités avec CCS et CHIP, a rapporté un taux de survie à 5 ans de 23%. Ces taux de survie prolongés ont été obtenus chez des patients rigoureusement sélectionnés présentant, carcinose résécable locale [30]. Une récente étude randomisée de phase III a démontré le bénéfice de CHIP (cisplatine et mitomycine C) associée à la SCC. La médiane de survie était de 11 mois dans le groupe CCS + CHIP par rapport à 6,5 mois dans le groupe recevant CCS seule (p = 0,046) [31]. L'avantage de CHIP a été plus importante chez les patients présentant une carcinose synchrone.
Plusieurs auteurs asiatiques ont rapporté un bénéfice potentiel de l'utilisation de la chimiothérapie intrapéritonéale avec ou sans hyperthermie, en complément de la chirurgie curative, en l'absence de carcinose [32-34].
Fujimoto et al. [35] a recruté 141 patients et a montré que CHIP réduit significativement l'incidence de la récidive péritonéale (p < 0,001), et a augmenté le taux de survie (p = 0,03) sans effets indésirables postopératoires. Yonemura et al. [36] randomisés 139 patients en 3 bras: la chirurgie seule, chirurgie avec CHIP et chimiothérapie intrapéritonéale sans hyperthermie. Le taux de survie à 5 ans était de 61% dans le groupe CHIP par opposition à 43% et 42% dans les deux autres groupes. En 2001, Kim et Bae [37] a publié les résultats d'une étude contrôlée sur 103 patients présentant un cancer de l'estomac avec l'invasion de la séreuse, qui a subi une résection chirurgicale seule ou associée à CHIP. Le taux de survie à 5 ans était significativement plus élevée dans le groupe expérimental quand stade IV patients ont été exclus (p = 0,0379). Les types les plus courants de récidive étaient locorégionale dans le groupe CHIP et péritonéale dans le groupe témoin. Yan et al. [38] a publié une méta-analyse qui a également démontré que l'utilisation de CHIP comme traitement adjuvant significativement amélioré les taux de patients atteints de cancer de l'estomac de survie (HR = 0,60; IC à 95% = 0,43 à 0,83; p = 0,002). Cette méta-analyse suggère que la chimiothérapie intrapéritonéale peropératoire livré avec hyperthermie était une approche plus efficace que le régime retardé. Plus récemment, une autre méta-analyse a également montré les avantages potentiels de l'utilisation de CHIP pour les patients avec un cancer gastrique avancé dans un adjuvant [39]. L'avantage d'utiliser CHIP comme traitement adjuvant du cancer gastrique avancé a été rapporté dans plusieurs études randomisées et une méta-analyse [38]. Cependant, ces études ont inclus des patients qui étaient presque exclusivement d'origine asiatique. Il a été formellement démontré que les cancers gastriques asiatiques et caucasiens diffèrent en termes d'épidémiologie, le diagnostic, le traitement et le pronostic. Sur le sujet de la dissection des ganglions lymphatiques par exemple, plusieurs études randomisées en Asie et au Japon ont validé D2 dissection. En Europe, deux études randomisées ont été menées pour évaluer le bénéfice de D2 dissection et les conclusions de ces études diffèrent des études asiatiques [8, 40].
Étant donné que l'échec du traitement curatif dans les pays occidentaux est principalement due à une récidive péritonéale et qu'une méta-analyse composée presque entièrement d'études asiatiques suggère le bénéfice de CHIP comme traitement adjuvant, une étude européenne sur une population caucasienne semble être justifiée.
Méthodes /conception
aperçu Protocole
GASTRICHIP est une étude prospective ouverte, randomisée multicentrique de phase III clinique visant à évaluer les effets de la CHIP avec oxaliplatine sur les patients atteints de cancer gastrique impliquant la participation de séreuse et /ou des ganglions lymphatiques et /ou avec cytologie positive lors d'un lavage péritonéal, traité par D1-D2 gastrectomie curative (Figure 1 - débit étude graphique). Les patients seront répartis au hasard dans un rapport de 1: 1 à: Bras A: gastrectomie curative avec D1-D2 dissection des ganglions lymphatiques + CHIP par oxaliplatine contre Bras B: gastrectomie curative avec D1-D2 dissection des ganglions lymphatiques sans CHIP. Figure 1 GASTRICHIP étude organigramme. Les résultats secondaires de
mesures des résultats et des évaluations
résultat primaire
survie globale sera mesurée à partir de la date de la chirurgie à la date du décès ou à la fin du suivi (5 ans).
efficacité (les survies sans récidive à 3 ans et 5 ans) et la localisation de la récidive, la morbidité et la qualité de vie
Principaux critères d'inclusion
patients 18 <. âge ≤ 75 ans avec un indice de Karnofsky ≥ 70% avec histologiquement en évidence T3 résécable ou T4 adénocarcinome gastrique pour lesquels une gastrectomie curative est prévue, avec l'invasion dans la séreuse et /ou métastase ganglionnaire (déterminée à partir de données obtenues par échographie endoscopique et à la poitrine, abdomen et le pelvis tomodensitométrie (TDM)) et /ou cytologie péritonéale positive (échantillonné au cours de la laparoscopie préopératoire) et /ou adénocarcinome gastrique perforé et /ou Siewert III adénocarcinome du cardia pour lequel une gastrectomie par laparotomie abdominale exclusive est prévue [41 . Les critères] d'exclusion de
Les critères suivants excluront patients: tumeurs malignes antérieures avec des signes détectables de récidive, gastrique souche adénocarcinome, la présence de comorbidités, les maladies chroniques notamment graves ou défaillance d'un organe, grossesse ou l'allaitement, contre-indication à tout médicament contenue dans le régime de chimiothérapie, la vie en danger de toxicité avant la chirurgie, les métastases à distance (foie, poumon. ovaires, etc.), infiltration tumorale de la tête ou le corps du pancréas, les patients présentant un adénocarcinome du cardia Siewert I ou II, existence de implants péritonéales macroscopiques, les patients présentant une ascite cliniquement significative (> 500 cc), même si la cytologie est négatif pour les cellules cancéreuses, en l'absence d'autres causes non malignes de l'ascite.
randomisation
au moment de la gastrectomie, si le patient a donné consentement éclairé, écrit et répond aux critères d'inclusion, il sera peropératoire randomisée , en utilisant un système de réponse Web interactive. Randomisation sera équilibré et stratifié par centre d'instruction; à cause de l'influence du centre dans la plupart des études qui ont évalué CHIP, et par la présence ou l'absence de cellules en bague chevalière, sur la base des résultats des biopsies préopératoires en raison de la récente démonstration de son pronostic particulier et sa chimiorésistance relative.
Traitements traitement
Perioperative
Tous les traitements périopératoires validés de cancer gastrique seront autorisés. Pour les patients recevant une chimiothérapie néoadjuvante, la chirurgie sera prévue de 2 à 4 semaines après la dernière cure de chimiothérapie systémique.
L'avant et la chimiothérapie post-opératoire administré à un patient doit être le même, sauf en cas de toxicité, ou pré-thérapeutique travail-up de progression.
les patients admissibles à l'étude on le verra dans les cliniques après la laparoscopie exploratoire pour vérifier les critères d'inclusion et d'exclusion. Le patient devra donner son consentement éclairé par écrit à participer à cette étude clinique avant que les tests de dépistage de routine non ou évaluations sont menées. Les patients éligibles pour l'étude seront vus dans les cliniques après la laparoscopie exploratoire pour vérifier les critères d'inclusion et d'exclusion. Les évaluations suivantes doivent être effectuées: État du rendement, l'endoscopie intestinale supérieure, l'échographie endoscopique, scan thoraco-abdomino-pelvien CT, PET scan (en option), les examens de laboratoire: sérum CEA, CA19.9 et CA72.4 (en option); l'hémoglobine, les leucocytes, les neutrophiles, les plaquettes, la glycémie, AST, ALT, LDH, bilirubine totale, Alcaline phosphatase, l'albumine sérique, protéine totale, plasmatique APTT, PT et INR; clairance de la créatinine et de la créatinine sérique. Videolaparoscopy mise en scène de la cavité abdominale et le test cytologique peritoneale sera effectuée en suivant le même mode opératoire que lors gastrectomie. Les patients atteints de carcinose péritonéale macroscopique pas visible pendant les examens morphologiques préopératoires seront exclus de l'étude.
Bilan préopératoire
Les patients doivent être réévalués dans les 21 jours avant l'intervention chirurgicale. Les évaluations suivantes doivent être effectuées: État du rendement, analyse thoraco-abdomino-pelvien CT, PET scan (en option), les examens de laboratoire: CEA sérique, CA19.9 et CA72.4 (en option); l'hémoglobine, les leucocytes, les neutrophiles, les plaquettes, la glycémie, AST, ALT, LDH, bilirubine totale, Alcaline phosphatase, l'albumine sérique, protéine totale, plasmatique APTT, PT et INR; Les patients de clairance de la créatinine et de créatinine sérique, la qualité de l'évaluation de la vie (QLQ-C30 et QLQ-STO 22). Avec des preuves de la maladie métastatique seront exclus de l'étude.
Surgical technique
A l'ouverture de l'abdomen , l'exploration chirurgicale sera effectuée afin de comparer les données recueillies à videolaparoscopy préopératoire avec des résultats opérationnels actuels, y compris les effets provenant de la chimiothérapie préopératoire, à savoir la downstaging dans la mesure où T paramètre est concerné, la présence de la participation de la séreuse et son étendue, l'absence de lointain . métastases et la faisabilité d'une résection D1-D2 à visée curative
lavage péritonéal seront ensuite réalisées: l'abdomen sera irriguée avec 200 ml de solution de NaCl à 0,9% (solution saline normale), à ​​gauche dans la cavité péritonéale pendant 2 minutes puis tout le liquide sera aspiré des quatre quadrants abdominopelviennes [gauche du quadrant supérieur (QSG) - droit du quadrant supérieur (QSD) - inférieur gauche Quadrant (LLQ) - quadrant inférieur droit (RLQ)]. Tout le fluide collecté sera envoyé au laboratoire correspondant, où les échantillons pour une analyse régulière cytologique, blocs de cellules et immunohistochimie (étude cytologique auxiliaires) sera envoyé au Centre de Biologie et de Pathologie Est -. Hospices Civils de Lyon
Tous les patients seront soumis à une gastrectomie D1-D2, réalisés selon les directives japonaises et aux recommandations européennes pour la conservation de la rate et du pancréas [42]: lymphadénectomie consistera en l'élimination des groupes nodaux 2 à 9, comme indiqué par les JGCRS; groupe 1 sera ajoutée lors de la gastrectomie totale est effectuée et le groupe 12 dans les cancers distales. Ex vivo
séparation des groupes de ganglions lymphatiques dans des récipients individuels avant la pièce opératoire est soumis au pathologiste est recommandé. A la fin de la procédure de gastrectomie le lavage péritonéal sera répété la même procédure.
Après randomisation, les patients traités dans le bras expérimental reçoivent par voie intraveineuse 5-FU 400 mg /m 2 + lévofolinate de calcium 10 mg /m 2) que l'induction de la chimiothérapie systémique pour CHIP 15 min avant le début de CHIP. A la fin de la procédure, les patients dans le bras expérimental seront soumis à CHIP.
Techniques CHIP
Le CHIP peut être réalisée par la technique de l'abdomen ouvert ou fermé. Avec la technique de l'abdomen ouvert, après la résection D2 est terminée, le cathéter d'entrée est placé dans le lit de résection gastrique. Drains sont placés par coups de couteau séparés dans les flancs abdominaux et positionnés entre le foie et inférieure du hémidiaphragme droit derrière la rate et dans le bassin. Nombre de drains utilisés est laissé à la discrétion du chirurgien et selon les spécifications du circuit HIPEC utilisé. L'une des deux sondes de température sera fixée près de l'extrémité du cathéter d'entrée et l'autre dans le bassin. Au moyen d'un fil de suture monofilament en cours d'exécution, les bords de la peau sont fixés à l'auto retenue rétracteur Thompson, et une gaine en matière plastique est incorporé dans ces sutures pour créer un espace ouvert au-dessous. Une fente dans le couvercle en plastique est faite pour permettre l'accès chirurgien de la main à l'abdomen et du bassin. Au cours de la perfusion de toutes les structures anatomiques à l'intérieur de la cavité abdominale sont uniformément exposée à la chaleur et à la chimiothérapie. Une pompe à rouleaux force la solution de chimiothérapie (oxaliplatine 250 mg /m 2 avec 2 Litres de G5% /m 2) dans l'abdomen à travers le cathéter d'entrée et le tire à travers les drains. Un échangeur de chaleur maintient le fluide intrapéritonéale à 42 ° -43 ° C. Après la perfusion peropératoire est terminée (30 minutes), l'abdomen est fermé et les drains sont laissés en place dans la période postopératoire jusqu'à la sortie de la cavité péritonéale diminue. Avec la technique de l'abdomen fermé, la chirurgie est terminée avec anastomose et les drains de positionnement comme dans la technique ouverte, la paroi abdominale suturée. secousse manuelle externe de l'abdomen sera réalisée pour l'optimisation de la distribution de la chimiothérapie. Les anastomoses seront construits soit avant ou après l'administration CHIP.
Suivi
Après CHIP, les patients restera dans l'unité de soins intensifs aussi longtemps que nécessaire (il sera resté à la discrétion de l'équipe périopératoire, selon le patient de les besoins et les progrès cliniques post-opératoire). Ils seront évalués à l'examen clinique quotidienne. Chaque jour pendant la première semaine et chaque troisième jour par la suite, les examens de laboratoire seront effectués afin d'évaluer hématologique, la fonction rénale et hépatique. Toxicité locorégionale et la toxicité systémique seront évaluées selon les critères Terminologie commune pour les événements indésirables (CTC-AE V4.0) de l'Institut national du cancer.
Une fois qu'un postopératoire précoce suivi quatre semaines après gastrectomie, les visites de suivi -up sont basés sur la date de l'opération tous les 3 mois pour les 2 premières années suivant la procédure chirurgicale et deux fois par an pour les 3 dernières années. Pour tous les patients un suivi clinique avec tous les événements et les paramètres seront collectées et analysées pendant 5 ans à compter de leur inscription (à l'exception des patients sont décédés, a perdu de suivi ou exprimé leur refus).
Critères pour l'arrêt prématuré du patient de participation à l'étude
patients peut être retiré de l'étude dans les circonstances suivantes: la mort, la progression de la maladie, l'initiation de la thérapie alternative anti-néoplasique, la toxicité, les maladies intercurrentes, la non-conformité (y compris la perte du patient pour le suivi), le retrait volontaire , non-respect des critères d'admissibilité.
fermeture prématurée de l'étude
étudier la participation des sites individuels ou l'ensemble de l'étude peut être mis fin prématurément, si de l'avis du promoteur, il y a un motif raisonnable suffisant. Tout chercheur qui veut mettre fin à son /sa participation à l'étude doit immédiatement en informer le promoteur par écrit de cette décision. . Une notification écrite de documenter la raison de fin de l'étude sera fournie à l'enquêteur par la partie de terminaison
exemples de circonstances pouvant justifier la résiliation comprennent: l'échec à entrer les patients à un taux acceptable, l'adhérence insuffisante aux exigences du protocole, l'insuffisance complète et /ou des données évaluables, la fréquence et /ou de la gravité de la toxicité inattendue, la toxicité inacceptable. Chaque événement mortel survenu dans les jours postopératoires 60ème sera immédiatement signalé au promoteur et aux données et la sécurité de suivi (DSMB) membres du Conseil. Le DSMB sera fourni avec la description des événements mortels pour déterminer si la mort doit être considéré comme un un toxique
Les règles d'arrêt statistiques sont les suivantes:. Pour chaque événement fatal toxiques dans le bras CHIP, une analyse comparative le nombre total de patients inclus au nombre de patients répondant aux critères maximums d'événements mortels toxiques seront effectués pour déterminer si l'étude doit être arrêté. Cette analyse sera réalisée avec la méthode séquentielle Kramar [43] en tant que mis en œuvre dans le R-package [44]. Cette analyse sera effectuée en utilisant les paramètres suivants: le pourcentage maximal acceptable de décès toxiques est fixé à 10% [l'alpha globale à 10%, et le gamma à 4 (c.-à-niveau alpha élevé au début de l'essai)], compte tenu de que le premier événement fatal toxique ne sera pas prise en compte. calcul
taille de l'échantillon et des considérations statistiques
Cette étude est conçue comme une étude randomisée de phase III afin de comparer la survie globale à 5 ans chez les patients atteints d'un carcinome gastrique avancé randomisés pour l'administration de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale par rapport à celle des patients randomisés pour contrôler le bras
les hypothèses sont les suivantes:. 5 ans de survie globale dans le groupe d'environ 30% de contrôle [9, 10]; la survie globale à 5 ans dans le groupe d'intervention d'environ 45% (à savoir un HR de 0,67) [45]; un temps maximum de suivi de 5 ans; une valeur alpha de 5%, deux faces. Avec cette hypothèse et d'avoir une puissance de 80%, soit un total de 306 patients devront être randomisé. Depuis 5% des patients sont censés exclus lors de la chirurgie (de carcinose péritonéale), un total de 322 patients seront inclus.
L'analyse de l'efficacité sera réalisée sur la population en intention de traiter, définie comme l'ensemble des patients inclus. Une seconde analyse sera effectuée sur la population «traité», déterminé en fonction du traitement réellement administrée (selon le protocole d'analyse). La survie globale sera mesurée à partir de la date de la chirurgie jusqu'à la date du décès, quelle que soit la cause, ou à la fin du suivi (5 ans). La méthode de Kaplan-Meier sera utilisé pour estimer les courbes de survie. La médiane de survie sera également donnée et les différences entre les deux groupes évaluée en utilisant un test de logrank. Cette analyse sera ensuite confirmée par une analyse de régression de Cox en prenant en compte l'effet central (fragilité du modèle de Cox). Les conditions d'utilisation de l'analyse de régression de Cox sera vérifiée.
Une analyse intermédiaire de la toxicité sera réalisée au moins tous les six mois ou tous les 50 patients randomisés depuis le début du recrutement des patients. Le nombre de EIG et les EI sévère (grade III-IV) avec leur responsabilité sera décrite.
Étude ancillaire
Une étude cytologique accessoire sera effectuée. Le but de cette étude exploratoire est de comparer l'incidence de la pré- cytologie péritonéale positive et post-gastrectomie dans les deux bras de l'étude (Am A et B Arm), et d'évaluer son impact sur la survie à 5 ans. Une procédure normalisée pour prélèvement cytologique péritonéale peropératoire a déjà été approuvé dans le cadre d'une étude prospective grande, française, multi-centre (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Financement) et sera suivie pour le pré et post-gastrectomie échantillonnage [46]. Les échantillons seront séparés en 2 aliquotes. Après sédimentation pendant une nuit à température ambiante, le matériau sera centrifugée à 1500 tours par minute pendant 5-10 minutes. Le culot cellulaire est aspiré, étalé sur Superfrost Plus lame de verre et desséchées (2 lames) ou fixé avec du methanol (un supplément). Frottis seront colorées avec MGG dans un Hematek 2000 (Bayer ©) automate, et avec Papanicolaou. Pour tous les cas, le culot de cellules restant sera soumis à la technique du bloc cellulaire (Shandon Cytoblock KitMD) pour Hématoxyline et le contrôle de l'éosine et immunohistochimie. Immunohistochimie effectuée sur des blocs de cellules en utilisant au moins CEA (monoclonaux et polyclonaux) et cytokératine 20, la Haute Mobilité Groupe Box 1 cytokine-like (de HMGB1) [47] sera également examinée. Les échantillons positifs seront définis par la présence de grappes soit tridimensionnelles de cellules malignes, ou par la présence de cellules malignes isolées sans équivoque. La présence de cellules et nucléaires atypies (boules de cellules non mésothéliales origine, les cellules épithéliales avec augmentation du rapport N /C, les noyaux agrandis, les frontières nucléaires irréguliers et nucléoles proéminents) sera jugé nécessaire pour le diagnostic morphologique positif, comme indiqué précédemment [46 ]. En outre, les cas avec CEA- et /ou les cellules épithéliales CK20 réactifs seront considérés comme positifs, quel que soit leur aspect morphologique. Les échantillons négatifs seront définis par l'absence de cellules malignes après les taches classiques et immunohistochimie (pas CEA et /ou CK20 immunoréactivité). les échantillons prélevés avant peritoneale et après l'opération seront fixés avec un tiers Carbowax (20% de polyéthylène glycol 1500 à 50% d'éthanol) et transmis aussi rapidement que possible au laboratoire dans des flacons de 100 à 500 ml, en fonction de la quantité de fluide. Les cellules seront autorisées à sédimenter pendant une nuit à température ambiante. La partie inférieure du fluide sera alors aspiré et traité comme décrit précédemment (voir le laboratoire. Technique) pour barbouiller, blocs de cellules et immunohistochimie.
Le nombre de pré et post-gastrectomie cytologies positives seront calculés. Le pourcentage de cytologies positifs pré et post-gastrectomie sera comparée en utilisant le test de McNemar. Un modèle de régression de Cox sera utilisé pour évaluer l'impact de la cytologie péritonéale sur la survie globale à 5 ans. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

• La caractérisation des lignées cellulaires d'adénocarcinome gastrique établies à partir de /T de SV40 souris antigène transgénique CEA424 avec ou sans CEAtransgene
• analyse de Lineage des adénocarcinomes tubulaires précoces et avancées de l'estomac: