GASTRICHIP: resekcia D2 a hyperthermic intraperitoneálnej chemoterapie u lokálne pokročilého karcinómu žalúdka: randomizovaná a multicentrická štúdia fázy III study

GASTRICHIP: resekcia D2 a hyperthermic intraperitoneálnej chemoterapie u lokálne pokročilého karcinómu žalúdka: štúdie randomizovanej a multicentrická štúdia fázy III
abstraktné
pozadia
v Európe, rakovina žalúdka zostáva diagnostikovaná v pokročilom štádiu (Serózna a /alebo lymfatických uzlín). Cez liečebni riadenia kombinujúci perioperačnej systémovú chemoterapiu a gastrektómii s D1-D2 lymfadenektómia, 5-ročné prežitie T3 a /alebo N + pacienti zostávajú pod 30%. Viac ako 50% recidív sú peritoneálnej a /alebo lokoregionálnej. Použitie adjuvantnej Hypertermická intraperitoneálna chemoterapia, ktorá eliminuje voľné rakovinové bunky, ktoré môžu byť uvoľnené do brušnej dutiny v priebehu gastrektómii a zabraňuje peritoneálnej karcinosou recidívy, bol rozsiahlo hodnotené v niekoľkých randomizovaných štúdií uskutočnených v Ázii. Dva meta-analýzy, ktoré uvádzajú, že adjuvantnej hyperthermic intraperitoneálnej chemoterapia výrazne znižuje peritoneálnej recidíve a výrazne zlepšuje celkové prežitie. Ako už bolo skôr vykonalo pre vyhodnotenie predĺženie uzlín, sa zdá veľmi dôležité overiť na európskych alebo u pacientov bielej rasy Výsledky zistené v štúdiách vykonávaných v Ázii.
Metódy /dizajn
GASTRICHIP je perspektívny, otvorená, randomizovaná multicentrická klinická štúdia fázy III s dvoma ramenami, ktorá si kladie za cieľ zhodnotiť účinky Hypertermická intraperitoneálnej chemoterapie s oxaliplatinou u pacientov s karcinómom žalúdka zahŕňajúce seroza a /alebo lymfatických uzlín zapojenie a /alebo s pozitívnou cytologickým nálezom pri peritoneálnej umývanie, liečených perioperačnej systémová chemoterapia a D1-D2 liečebná gastrektómia. Peroperačne, na konci liečebného zákroku, u pacientov sa náhodne po pred operáciou písomný súhlas bol daný k účasti. Primárnym hodnotiacim kritériom bude doba prežitia od dňa chirurgia ku dňu úmrtia alebo ku koncu sledovanie (5 rokov). Sekundárny koncový bod bude 3 a 5 rokov recidívy-free survival, miesto opakovanie, chorobnosti a kvality života. Vedľajšie štúdia bude porovnávať výskyt pozitívny peritoneálnej cytológie pre- a post-gastrektómii v dvoch ramien štúdie a posúdenie jeho vplyvu na prežitie 5 rokov. Počet pacientov so randomizovaných bola vypočítaná na 306.
registrácia Trial
EudraCT number: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov identifikátor :. NCT01882933
Kľúčové
Adenokarcinóm žalúdka Hypertermická intraperitoneálnej chemoterapie Oxaliplatin peritoneálnej Karcinomatóza pozadie
žalúdok je štvrtou najčastejšou rakovinou tráviaceho [1], druhou hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu v [2] svete a piatu najčastejšou rakovinou v Európe [3].
chirurgia
chirurgia zostáva kuratívny liekom voľby u rakoviny žalúdka. Skladá sa z radikálneho medzisúčtu alebo totálnej gastrektómii s D1 alebo D2 lymfadenektómia. Logický a rozumnú alternatívou (expertné zhoda) je teda vykonať pitvu D1 spojený s pedicle pitva (pečeňové tepna, ľavú žalúdočné tepny a proximálnej sleziny tepny). Toto rozšírenie zodpovedá D2 pitve pre antrálnej rakoviny. Ak je tento typ disekcia bez splenektómie alebo pancreactectomy vykonávaná po rakovina tela alebo v hornej tretine žalúdka je bežne označovaný ako D1.5 pitva. Predĺženie pitvu lymfatických uzlín ostáva kontroverzný. Dve randomizovanej štúdie a meta-analýzy nepreukázali žiadnu výhodu z D2 pitvy, hoci pozoruhodný prínos bol pozorovaný v podskupine pacientov s postihnutím lymfatických uzlín [4-6]. V poslednej dobe, dva dobre navrhnuté, jednoramenná štúdia [7, 8] ukázal, že modifikovaná forma D2 pitvy a D1.5, disekcia bez splenektómie alebo pankreatektomii (čo zvyšuje pooperačnej morbidity a mortality) má lepšie výsledky, pokiaľ ide prežitia než D1 pitvy s prijateľnou úrovňou morbidity a mortality.
neoadjuvantná, adjuvantnej a perioperačnej ošetrenie
systémová perioperačnej chemoterapia je odporúčaný pre kuratívnu liečbu rakoviny žalúdka v Európe od zverejnenia MAGIC [9] a Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Fédération Française de Chirurgia Tráviaci (FFCD) [10] štúdie. Tieto štúdie zahŕňali 503 a 224 pacientov v danom poradí, predstavujúce s adenokarcinómom žalúdka alebo adenokarcinóm kardia liečených operáciu spojené, alebo nie, s dvoma alebo troma predoperačnej a troch pooperačných cykly systémovej chemoterapie (ECF alebo 5-fluóruracil (5-FU ) cisplatina). Miera prežitia 5 rokov bolo 36% a 38%, respektíve v experimentálnom ramene, v porovnaní s 23% a 24%, v tomto poradí v kontrolnej skupine (chirurgicky). Pooperačné chemoterapia nebolo vždy možné: iba 40% pacientov nasledovala pooperačná liečebný režim pri riadení MAGIC a 50% v štúdii FNCLCC-FFCD
adjuvantnej chemo-rádioterapie bolo preukázané, že je účinný v štúdii fázy III by. MacDonald et al. [11] Tento testovaný chemoterapiu (Fufa: 5-FU /folinová kyselina) pred a po chemo-rádioterapie (Fufa + 45 Gy) a preukázal svoju účinnosť, pokiaľ ide o strednú dobu prežitia (36 vs.
27 mesiacov). Dve tretiny pacientov zahŕňajú boli štádiách T3 alebo T4 a 85% malo pozitívny uzol. Hlavné kritika tejto štúdie je, že v 54% prípadov uzlín bol D0. Pre mnoho odborníkov, to preto obmedzuje použiteľnosť adjuvantnej chemo-rádioterapie po resekcii. Tento chemo-rádioterapie možno považovať za alternatívu pre niektorých pacientov v dobrom aj v oblasti zdravia s uzlina invázie náležite ošetrené adekvátne uzlín. Retrospektívne štúdie naznačujú, že nahradenie Fufa sa zjednodušeným LV5FU2 (LEUCOVORIN /5-FU) znižuje toxicitu [12]. Ďalšie non-randomizovanej komparatívnej štúdie hodnotila pooperačné chemo-rádioterapie u pacientov, ktoré prešli D2 pitva o viac ako 85% a vykázala zisk z tohto adjuvantnej liečby etáp IIIA, IIIB a IV [13].
Nedávne meta-analýzu 17 randomizovaných štúdií zahŕňajúcich celkovo 3,838 pacientov hlásené prínos z hľadiska celkového prežitia používať systémové pooperačné chemoterapia 5-FU vs
operáciu samotnú [HR 0,83 (95% CI 0,74 - 0,94)] [14].
peritoneálnej plánu opakovanie
rakovina žalúdka má najvyššiu mieru peritoneálnej opakovanie všetkých zažívacích rakoviny. Po kuratívny operácii, hlavným dôvodom je zlyhanie liečby peritoneálnej opakovanie, ktoré, podľa literatúry, sa vyskytuje v 40 až 60% prípadov, a to napriek rozsiahlej operácie vrátane D2 lymfadenektómia [15, 16].
Niekoľko faktorov priaznivých peritoneálnej opakovania boli identifikované: invázie serózna blany (T3, T4 nádory) [17, 18], detekcia voľných nádorových buniek do peritoneálnej prác kvapaline [19, 20], invázia lymfatických uzlín [21], a pečatný prsteň bunky adenokarcinóm [22].
Zdôvodnenie hyperthermic intraperitoneálna chemoterapia (hipec)
neúspechu sadzby pre kuratívnu chirurgickej liečby u pacientov s rakovinou žalúdka je spôsobené predovšetkým peritoneálnej recidívy. Zdá sa preto vhodné ponúknuť preventívnu liečbu na zníženie rizika recidívy peritoneálnej v u rizikových pacientov, a tým znížiť poruchovosť. Hipec technika sa stále viac používa pri kuratívnou liečbe primárnej a tráviaceho peritoneálnej karcinosou, v spojení s cytoreduktívnej operáciu [23-25]. Odporúča sa pri liečení pseudomyxomu peritonea a peritoneálnej mezotelióm [25, 26] a je v súčasnej dobe hodnotená vo Francúzsku pre použitie v liečebno-preventívnej liečbe hrubého čreva a vaječníkov karcinosou v niekoľkých štúdiách fázy III financované francúzskou projektov klinického výskumu programu financovania (PHRC): Prodigy 7 /ACCORD 15/0608 (ClinicalTrials.gov číslo NCT00769405, ProphyloCHIP (ClinicalTrials.gov číslo :. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov číslo NCT01376752)
intraperitoneálnu chemoterapiu, má tú výhodu, že uvedenie intraperitoneálnej nádor tkaniva (ktorá na začiatku rastu, je menšia alebo non-vascularized) a voľné rakovinové bunky do priameho styku s vysokými koncentráciami cytotoxických činidiel, obmedzenie systémové koncentrácie a tým aj riziko toxicity. cytotoxický účinok zahrievanie na 42,5 ° C má bolo preukázané ako in vitro
[27], a to tiež bolo preukázané, že zvýšenie teploty zvyšuje účinnosť niektorých molekúl (mitomycín C, cisplatina, oxaliplatina), a to buď zvýšením ich cytotoxicity, alebo zvýšením ich prenikanie do nádorového tkaniva [ ,,,0],28, 29].
Výsledky pre hipec používa ako liečebno preventívnu liečbu rakoviny žalúdka Apartmán v žalúdku karcinosou, združenia kompletného cytoreduktívnej chirurgiu (CCS) a hipec je jediná terapeutická stratégia pre dosiahnutie dlhodobej prežitie , Retrospektívne štúdie 159 pacientov s žalúdočnými karcinosou liečených CCS a hipec, vykázala prežitie 5 rokov o 23%. Tieto rozšírené miera prežitia bola získaná v starostlivo vybraných pacientov s miestnymi, resekabilním karcinosou [30]. Nedávna štúdia Randomizovaná fázy III preukázala výhodu hipec (cisplatiny a mitomycín C) spojená s CCS. Medián prežitia bol 11 mesiacov v CCS + hipec skupiny v porovnaní s 6,5 mesiaca v skupine dostávali CCS sám (p = 0,046) [31]. Prínosom hipec bol väčší u pacientov s synchrónnym karcinosou.
Niekoľkými ázijských autormi hlásili potenciálny prospech z používania intraperitoneálnej chemoterapie s alebo bez hypertermiou, ako doplnok k kuratívny operáciu, pri absencii karcinosou [32-34].
Fujimoto et al. [35] nábor 141 pacientov, a ukázal, že hipec významne znížil výskyt recidívy peritoneálnej (p 0,001), a zvýšilo prežitie (p = 0,03) bez pooperačných nežiaducich účinkov. Yonemura a kol. [36] randomizovaných 139 pacientov do 3 ramien: chirurgický zákrok sám, operácie s hipec a intraperitoneálna chemoterapiu bez prehriatia organizmu. Miera prežitia 5 rokov bol 61% v skupine hipec, na rozdiel od 43% do 42%, v ďalších dvoch skupinách. V roku 2001 Kim a Bae [37] zverejnila výsledky kontrolovanej štúdii u 103 pacientov s karcinómom žalúdka s inváziou serózna blany, ktorí podstúpili samostatne alebo v kombinácii s hipec chirurgickou resekciu. Miera prežitia 5 rokov bol významne vyšší v pokusnej skupine, kedy boli vylúčení pacienti stupeň IV (p = 0,0379). Najbežnejšie typy recidívy boli lokoregionálnej v skupine hipec a peritoneálnej v kontrolnej skupine. Yan et al. [38] publikoval meta-analýzu, ktorá tiež ukázala, že používanie hipec ako adjuvantnej liečby významne zlepšila mieru prežitia u pacientov s rakovinou žalúdka (HR = 0,60; 95% interval spoľahlivosti = 0,43-0,83; p = 0,002). Táto meta-analýzy naznačujú, že intraperitoneálna chemoterapia dodávané intrao- s hypertermiou bol účinnejší prístup než oneskoreného režimu. Viac nedávno, ďalšie meta-analýza tiež ukázala, že potenciálny prínos používania hipec u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka v adjuvantnom [39]. Výhodou použitia hipec ako podpornú liečbu pokročilého karcinómu žalúdka bola hlásená v niekoľkých randomizovaných štúdií a meta-analýzy [38]. Avšak tieto štúdie boli zaradení pacienti, ktorí boli takmer výhradne ázijského pôvodu. Bolo preukázané, že formálne ázijských a kaukazských žalúdočné rakoviny sa líšia z hľadiska epidemiológie, diagnózu, liečbu a prognózu. Na tému lymfadenektómia Napríklad niekoľko randomizovanej štúdie v Ázii a Japonsku potvrdili D2 pitvu. V Európe, dve randomizovanej štúdie boli vykonané za účelom posúdenia prínosu D2 pitvy a závery z týchto štúdií sa líši od ázijských štúdií [8, 40].
Vzhľadom na to, že následná liečba zlyháva v západných krajinách je hlavne kvôli peritoneálnej recidívy a že meta-analýzu skladá takmer výhradne z ázijských štúdií naznačuje výhodu hipec ako podpornú liečbu, európska štúdia o kaukazskej populácie sa zdá byť oprávnená.
metódy /konštrukciu
prehľad Protocol
GASTRICHIP je prospektívna, otvorená, randomizovaná multicentrická klinická štúdia fázy III s cieľom vyhodnotiť dopady hipec s oxaliplatinou u pacientov s karcinómom žalúdka zahŕňajúce seroza a /alebo lymfatických uzlín zapojenie a /alebo s pozitívnou cytologickým nálezom pri peritoneálnej umývaní, liečených D1-D2 ozdravné gastrektómia (Obrázok 1 - Vývojový diagram štúdie). Pacienti budú náhodne rozdelení v pomere 1: 1 až: Arm A: kuratívny gastrektómii s D1, D2 lymfadenektómia + hipec s oxaliplatinou proti Arm B: kuratívny gastrektómii s D1, D2 lymfadenektómia bez hipec. Obrázok 1 GASTRICHIP štúdie bloková schéma.
Opatrenia výstupov a posúdenie
Primárnym výstupom
Celkové prežívanie bude meraná od dňa chirurgického zákroku do dňa smrti alebo do konca sledovania (5 rokov).
Sekundárne výsledky
Účinnosť (3-ročné a 5-ročnej opakovaní bez survivals) a lokalizácia recidívy, chorobnosti a kvality života
hlavné kritériá pre zaradenie
pacientov vo veku 18 <.; vek ≤ 75 rokov s KPS indexom ≥ 70% s histologicky svedčí operabilným T3 alebo T4 adenokarcinóme žalúdka, pre ktoré je liečebná gastrektómii naplánované, s inváziou do seróza a /alebo lymfatických uzlín (stanovené z údajov získaných pre endoskopickú ultrazvukom a hrudníka, brucha a panvy počítačová tomografia (CT)) a /alebo pozitívne peritoneálnej cytológie (vzorky počas predoperačného laparoskopia) a /alebo perforované adenokarcinómu žalúdka a /alebo Siewert III adenokarcinóm kardia, pre ktoré je naplánované gastrektómia exkluzívny brušnej laparotómii [41 .]
kritériá vylúčenia
nasledujúce kritériá vylúči pacientov predchádzajúca zhubné nádory s merateľnými známkami recidívy, žalúdka pahýľ adenokarcinóm, prítomnosť pridružených ochorení, najmä nepriaznivé chronické ochorenia či zlyhanie orgánov, tehotenstva alebo dojčenia, kontraindikáciou akékoľvek drogy obsiahnuté v režime chemoterapie, život ohrozujúca toxicita pred operáciou, vzdialených metastáz (pečeň, pľúca. vaječníky a podobne), nádorové infiltrácia hlavy alebo tela pankreasu, pacienti predloženie adenokarcinóm kardia Siewert I alebo II, existencia akéhokoľvek makroskopických peritoneálnej implantáty, pacienti s klinicky významnými ascitom (viac ako 500 cc), aj keď cytológia je negatívny pre rakovinových buniek, pri absencii iných nenádorových príčin ascitu.
Randomizácii
v dobe gastrektómii, v prípade, že pacient dal informovaný, písomný súhlas a spĺňa kritériá pre zaradenie, bude Peroperačne randomizovanej pomocou interaktívneho systému Web odozvy. Náhodnosti bude dané a stratifikujeme podľa vyšetrovania centrum; z dôvodu vplyvu strediska vo väčšine štúdií, ktoré hodnotili hipec, a podľa prítomnosti alebo neprítomnosti pečatný prsteň buniek, na základe zistení z predoperačných biopsiou kvôli nedávnej demonštrácii svojho zvláštneho prognózy a jeho relatívna chemorezistence.
liečby liečba
perioperačnej
budú povolené všetky overené perioperačnej liečbu rakoviny žalúdka. U pacientov, ktorí dostávali neoadjuvantnej chemoterapii, bude operácia bude naplánovaná 2 až 4 týždne po poslednom behu systémovej chemoterapie.
Pre- a pooperačné chemoterapia režimom podávaná pacientovi musí byť rovnaký s výnimkou prípadu toxicity, alebo pokroku.
Pred-terapeutická work-up
pacientov vhodných pre štúdium bude vidieť na klinikách po explorativní laparoskopii, aby kontrolovali kritériá pre zaradenie a vylúčenie. Pacient bude musieť dať písomný informovaný súhlas s účasťou na tejto klinickej štúdie ne¾ nerutinnej skríningové testy alebo hodnotenia sú vykonávané. Pacienti vhodní pre túto štúdiu bude vidieť na klinikách po explorativní laparoskopii, aby kontrolovali kritériá pre zaradenie a vylúčenie. Nasledujúce hodnotenia by mala byť vykonaná: performance status, horné črevnej endoskopia, endoskopická ultrazvuk, torakoabdominální Abdominoplastika-panvové CT scan, PET Scan (voliteľne), laboratórne vyšetrenia: sérum CEA, CA19.9 a CA72.4 (nepovinné); hemoglobín, leukocyty, neutrofily, doštičky, glykémia, AST, ALT, LDH, celkového bilirubínu, Alkaline fosfatázy, sérový albumín, celkový proteín, plazmatického APTT, PT a INR; klírens kreatinínu a sérového kreatinínu. Staging videolaparoscopy dutiny brušnej a peritoneálnej testovanie cytológia bude vykonané rovnakým postupom ako pri gastrektómia. Pacienti s makroskopické peritoneálnej karcinosou nie počas predoperačného vyšetrenia morfologických viditeľného bude zo štúdie vylúčení.
Predoperačné work-up
Pacienti by mali byť prehodnotená do 21 dní pred chirurgickým zákrokom. Nasledujúce hodnotenia by mala byť vykonaná: stavom telesnej výkonnosti, torakoabdominální Abdominoplastika-panvové CT, PET Scan (voliteľne), laboratórne skúšky: sérum CEA, CA19.9 a CA72.4 (nepovinné); hemoglobín, leukocyty, neutrofily, doštičky, glykémia, AST, ALT, LDH, celkového bilirubínu, Alkaline fosfatázy, sérový albumín, celkový proteín, plazmatického APTT, PT a INR; klírens kreatinínu a sérového kreatinínu, hodnotenie kvality života (QLQ-C30 a QLQ-STO 22).
Pacienti s prejavmi metastatickým ochorením bude zo štúdia vylúčený.
chirurgická technika
Pri začatí brucha , chirurgická explorácia budú vykonávané za účelom porovnania údajov zhromaždených pri predoperačnom videolaparoscopy so súčasnými operačnými nálezy vrátane vplyvu pochádzajúcich z predoperačnej chemoterapie, a to downstaging čo sa týka parametrov T, prítomnosť zapojenie serózna a jej rozsah, absencia vzdialených potom bude vykonané metastázy a realizovateľnosť D1-D2 resekcia s kuratívnym zámerom
peritoneálnej prania :. brucho sa prepláchne 200 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (fyziologický roztok), vľavo v peritoneálnej dutine po dobu 2 minút a potom všetko tekutina bude odsaje zo štyroch abdominopelvic kvadranty [ľavom hornom kvadrante (luq) - pravom hornom kvadrante (RUQ) - ľavý dolný kvadrant (LLQ) - pravý dolný kvadrant (RLQ)]. Všetky zhromaždené tekutina bude odoslaný na zodpovedajúci laboratória, kde sa vzorky pre pravidelné cytologické analýzy, mobilné blokov a imunohistochemicky (vedľajšej cytologické štúdie) budú zaslané Centre de Biológia et de Pathologie Est. - Hospice Civils de Lyon
všetko pacienti podstúpi D1-D2 gastrektómii, vykonané v súlade s pokynmi japonských a európskych odporúčaní pre zachovanie sleziny a pankreasu [42]: lymfadenektómia sa bude skladať z odstránenia uzlových skupín 2 až 9, ako je stanovené pomocou JGCRS; skupina 1 bude pridané, ak je celkový gastrektómia vykonal skupiny 12 v distálnej rakoviny. Ex vivo
je odporúčaná separačná lymfatických uzlín skupín v jednotlivých nádobách pred chirurgickým vzorky sa predložených patológ. Na konci tohto postupu gastrektómii peritoneálnej prania sa opakuje s rovnakým postupom.
V nadväznosti randomizácii, že u pacientov liečených na experimentálnom ramene dostatočne intravenózne 5-FU v dávke 400 mg /m 2 + levofolinát vápenatý 10 mg /m 2) ako systémovú chemoterapiu indukciu slúžiacu hipec 15 minút pred hipec začalo. Na konci tohto postupu pacientov v experimentálnej Arm prejde hipec.
Hipec techniky
hipec sa môže vykonávať pomocou otvorené alebo uzavreté brucha techniky. S otvoreným brucha techniky, po resekcii D2 je kompletný, príliv katéter je umiestnený v žalúdku resekcia lôžka. Prepady sú umiestnené do samostatných bodných rán v oblasti brucha a bokov umiestnený medzi pečeňou a spodného pravého hemidiaphragm za sleziny a v panve. Počet kanalizácie používaných je ponechané na uváženie operatéra a podľa špecifikácií obvodu hipec použitý. Jeden z dvoch teplotných sond bude zabezpečené v blízkosti špičky katétra vtokového a druhý v panvici. Za použitia monofilné bežiaci steh, kožné okraje sú pripevnené k Thompson seba prídržným navíjača, a plastový plášť je začlenená do týchto stehy vytvoriť otvorený priestor pod. Štrbina v plastovom kryte je vyrobená umožniť prístup chirurga ruky do brucha a panvy. Počas perfúzie všetky anatomické štruktúry v rámci brušnej dutiny sú rovnomerne vystavené teplu a chemoterapii. Valčekové čerpadlo núti roztok chemoterapia (oxaliplatina 250 mg /m 2 s 2 litre G5% /m 2) do oblasti brucha cez prítokové katétra a vytiahne ju von cez kanalizácie. Výmenník tepla udržuje intraperitoneálnej kvapaliny pri 42 ° -43 ° C. Po intraoperačnej perfúzie je kompletný (30 minút), brucho je uzavretý a odtoky sú ponechané na mieste v pooperačnom období až do prepustenia z brušnej dutiny odznie. S uzavreté brucha techniky, chirurgia je doplnená anastomózy a umiestnenie odtoky ako v otvorenej technike, brušná stena zošitá. Vonkajšie ručné pretrepávanie brucha bude vykonané pre optimalizáciu rozdelenia chemoterapie. Tieto anastomózy budú postavené buď pred alebo po podaní hipec.
Follow-up
Po hipec pacienti zostanú v jednotke intenzívnej starostlivosti tak dlho, ako je požadované (bude zostali na uváženie perioperačnej tímu, v závislosti na pacienta potreby a pooperačný klinický priebeh). Budú hodnotené s klinickým vyšetrením denne. Každý deň počas prvého týždňa a každý tretí deň po tom, laboratórne skúšky budú vykonávané za účelom posúdenia hematologické, obličková a pečeňové funkcie. Lokoregionálnej toxicita a systémová toxicita budú hodnotené podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce príhody (CTC-AE v4.0) z National Cancer Institute.
Akonáhle skorý pooperačné follow-up štyri týždne po gastrektómii, návštevy, ktoré sledujú -až sú založené na dňu chirurgického zákroku každé 3 mesiace po prvých 2 rokov po chirurgickom zákroku a dvakrát ročne za posledné 3 roky. U všetkých pacientov klinickej follow-up so všetkými udalosťami a koncových bodov budú zhromažďované a analyzované po dobu 5 rokov od ich začlenenie (s výnimkou pacientov zomrelo, strata nadväzujúcich alebo vyjadrili odmietnutie).
Kritériá pre predčasné ukončenie liečby pacienta štúdie účasť
Pacienti môžu byť stiahnuté zo štúdie za nasledovných podmienok: smrť, progresia ochorenia, začatie alternatívne protinádorovej liečby, toxicita, pridružené choroby, nedodržania (vrátane straty pacienta sledovať-up), dobrovoľné odstúpenie od zmluvy , nesplnenie kritéria.
predčasné ukončenie štúdia
Klinické hodnotenie účasti jednotlivých stránok alebo celej štúdie môže byť predčasne ukončená, ak je podľa názoru sponzora, je dostatok rozumný dôvod. Akýkoľvek vyšetrovateľ, ktorý chce ukončiť jeho /jej účasť na štúdiu, musí okamžite informovať zadávateľa písomne ​​o tomto rozhodnutí. . Písomné oznámenie dokumentovať dôvod ukončenia štúdie budú poskytnuté vyšetrovateľa od ukončujúci strany
Príklady okolností, ktoré môžu viesť ukončenia zahŕňať: neschopnosť vstúpiť pacientov prijateľnú rýchlosťou, nedostatočné dodržiavanie požiadaviek protokolu, nedostatočná kompletné a /alebo hodnotiteľné dát, frekvencia a /alebo závažnosť neočakávané toxicity, neprijateľné toxicity. Každá fatálne udalosť vyskytujúce sa v rámci 60. dní po operácii budú okamžite hlásené obstarávateľmi a dát a bezpečnosť Monitoring Board (DSMB) členov. DSMB bude poskytnutá s popisom smrteľných udalostí zistiť, či smrť musí byť považovaný za toxický jeden
štatistická pravidlá zastavovanie sú nasledovné :. Pre každé toxické závažnú udalosť v hipec ramene, analýza porovnávajúca celkový počet pacientov zaradených do počtu pacientov, ktorí spĺňajú najvyššie toxické fatálne kritériá udalostí sa budú vykonávať s cieľom zistiť, či táto štúdia by mala byť zastavená. Táto analýza bude realizovaný s sekvenčnou metódou Kramár [43] je vykonané v R-package [44]. Táto analýza sa vykonáva za použitia nasledujúcich parametrov: maximálne prijateľné množstvo toxických úmrtí je stanovená na 10% [globálnej alfa na 10%, a gama pri 4 (tj vysokej úrovni alfa na začiatku štúdie)], so zreteľom že prvý toxický fatálne udalosť nebude brať ohľad. Výpočet
veľkosť vzorky a štatistické úvahy
Táto štúdia je navrhnutá ako randomizovaná fázy III s cieľom porovnať 5-ročné prežitie u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka randomizovaní do Hypertermická intraperitoneálnom podaní chemoterapie v závislosti na zistených u pacientov randomizovaných na ovládanie ramena
hypotézy sú nasledovné :. 5-ročné celkové prežívanie v kontrolnej skupine asi 30% [9, 10]; 5-ročné celkové prežívanie v intervenčnej skupine asi 45% (tj. HR 0,67) [45]; maximálna doba sledovania 5 rokov; alfa vo výške 5%, obojstranné. S touto hypotézou, a má 80% výkon sa bude musieť byť randomizovaných celkovo 306 pacientov. Vzhľadom k tomu, 5% pacientov sa očakáva, že vylúčené počas chirurgického zákroku (peritoneálnej karcinomatózu), budú zahrnuté celkovo 322 pacientov.
Analýza účinnosť bude vykonaná na populácii intention-to-treat, je definovaná ako všetci pacienti hotela. Druhá analýza bude vykonaná na "ošetrené" populácie, stanovené v súlade so zaobchádzaním skutočne podávané (per protokol
analýzy). Celkové prežívanie bude merané odo dňa operáciu až do okamihu svojej smrti, bez ohľadu na príčinu alebo na konci sledovanie (5 rokov). Spôsob podľa Kaplan-Meiera budú použité k odhadu krivky prežitia. Medián prežitia sa bude venovať aj aj rozdiely medzi oboma skupinami hodnotená pomocou testu Logrankova. Táto analýza potom bude potvrdená za použitia regresnej analýzy Cox prihliadnutím stredový efekt (krehkosť Cox model). Podmienky pre použitie regresnej analýzy Cox budú kontrolované.
Prechodný Analýza toxicity sa uskutočnia najmenej raz za šesť mesiacov alebo každých 50 pacientov randomizovaných od začiatku prijímania pacientov. bude popísaná počet závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov ťažké (trieda III-IV) s ich zodpovednosti.
Dodatočné štúdie
cytologický vedľajšej štúdie budú vykonané. Cieľom tohto prieskumného štúdie je porovnať výskyt pozitívny peritoneálnej cytológie pred a po gastrektómii v dvoch ramien štúdie (Am A a B) Arm, a posúdiť jeho vplyv na prežitie 5 rokov. Štandardizovaný postup pre peroperačným peritoneálnej cytologického vzorky bol predtým schválené na základe veľké, francúzsky, multicentrickej prospektívnej štúdii (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Financovanie) a bude nasledovať pre odber vzoriek pre- a post-gastrektómia [46]. Vzorky sa rozdelí na 2 alikvótne. Po sedimentácii po dobu cez noc pri teplote miestnosti, bude materiál odstredí pri 1500 otáčkach za minútu po dobu 5-10 minút. Bunková peleta sa odsaje, namazané na SUPERFROST PLUS sklíčko a sušené (2 snímky), alebo fixované metanolom (jeden ďalší). Škvrny sa zafarbia MGG v Hematek 2000 (Bayer ©) automatom, as Papanicolaou. Pre každý prípad, bude zostávajúce bunková peleta byť predložené do bunkového bloku technikou (Shandon Cytoblock Kit®) pre hematoxylínom a eosínu kontrolu a imunohistochemicky. Imunohistochémia vykonaná na bunkových blokoch použitím aspoň CEA (monoklonálnu a polyklonálne) a cytokeratin 20, cytokíny ako High Mobility Group Box 1 (HMGB1) [47] sa bude uvažovať. Pozitívne vzorky bude definovaná prítomnosťou buď trojrozmerných zhluky malígnych buniek, alebo prítomnosťou jednoznačných izolovaných malígnych buniek. Prítomnosť bunkových a jadrových atypias (bunkové guľa nie je mezotelových pôvodu, epitelové bunky so zvýšeným pomerom N /C, zväčšenými jadrami, nepravidelných jadrových hranice a prominentný jadierkami) bude považované za nevyhnutné na pozitívnu morfologické diagnózy, ako bolo oznámené predtým [46 ]. Okrem toho, sa prípady s CEA- a /alebo epiteliálne bunky CK20-reaktívny považovať za pozitívne, bez ohľadu na ich morfologické hľadisko. Negatívne vzorky budú definované absencia malígnych buniek po bežných škvŕn a imunohistochémia (bez CEA a /alebo CK20 imunoreaktivity). Peritoneálnej vzorky odobraté pred a po operácii bude stanovená s 1/3 Carbowaxom (20% polyetylén-glykolu 1500 v 50% etanolu) a poslal tak rýchlo, ako je to možné do laboratória v 100 až 500 ml fľaštičiek, v závislosti na množstve tekutiny. Bunky sa nechá sedimentovať cez noc pri teplote miestnosti. Spodná časť kvapaliny sa potom odsaje a spracuje sa, ako bolo opísané skôr (pozri laboratórium. Technika) pre rozmazanie, bunkové blokov a imunohistochémia. EU Počet pred a po gastrektómii pozitívnych cytologies bude vypočítaná. Percento pre- a post-gastrektómii pozitívnych cytologies bude v porovnaní s použitím Mcnemar testom. Regresného modelu Cox budú použité na posúdenie vplyvu peritoneálnej cytológie na 5-ročné celkové prežívanie. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Charakterizácia žalúdočných bunkové línie adenokarcinómu naviazaných z /SV40 T antigén u myší transgénnych CEA424 s alebo bez ľudských CEAtransgene
• Lineage analýza ranej a pokročilej rúrkové adenokarcinóme žalúdka :? Kontinuálnym alebo diskontinuálnym