GASTRICHIP: la resección D2 y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica en el carcinoma gástrico localmente avanzado: un estudio aleatorizado y multicéntrico en fase III study

GASTRICHIP: la resección D2 y quimioterapia intraperitoneal hipertérmica en el carcinoma gástrico localmente avanzado: un estudio aleatorizado de fase III, multicéntrico y
Resumen Antecedentes

en Europa, el cáncer gástrico sigue siendo diagnosticado en estadio avanzado (serosa y /o afectación de los ganglios linfáticos). A pesar de la gestión de la combinación de la quimioterapia sistémica curativa perioperatoria y la gastrectomía con D1-D2 disección de ganglios linfáticos, las tasas de supervivencia a 5 años de T3 y /o N + pacientes permanecen por debajo del 30%. Más de 50% de las recurrencias son peritoneal y /o locorregional. El uso de adyuvante quimioterapia intraperitoneal hipertérmica que elimina las células cancerosas libres que pueden ser liberados en cavidad peritoneal durante la gastrectomía y evita recidivas carcinomatosis peritoneal, se evaluó ampliamente por varios ensayos aleatorizados realizados en Asia. Dos meta-análisis informó de que la quimioterapia hipertérmica intraperitoneal quimioterapia reduce significativamente las recurrencias peritoneales y mejora significativamente la supervivencia global. Como se hizo anteriormente para la evaluación de la extensión de la disección de ganglios linfáticos, parece muy importante validar en los pacientes europeos o caucásicos los resultados observados en los ensayos realizados en Asia.
Métodos /diseño em GASTRICHIP es un estudio prospectivo, abierto, multicéntrico en fase III aleatorizado estudio clínico con dos brazos que tiene como objetivo evaluar los efectos de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica con oxaliplatino en pacientes con cáncer gástrico que implican la participación serosa y /o de los ganglios linfáticos y /o con citología positiva en el lavado peritoneal, se trató con perioperatorio quimioterapia sistémica y D1-D2 gastrectomía curativa. Peroperatively, al final de la cirugía curativa, los pacientes serán asignados al azar después de consentimiento antes de la operación escrito se ha dado para la participación. El punto final primario será la supervivencia global a partir de la fecha de la cirugía a la fecha de la muerte o hasta el final del seguimiento (5 años). criterio de valoración secundario será de 3 y 5 años de supervivencia libre de recidiva, el sitio de recurrencia, morbilidad y calidad de vida. Un estudio auxiliar comparará la incidencia de pre citología peritoneal positiva y post-gastrectomía en dos grupos del estudio, y evaluar su impacto en la supervivencia a 5 años. El número de pacientes asignados al azar para ser se calculó en 306.
registro de prueba gratis número EudraCT: 2012-005748-12, ClinicalTrials.gov identificador:. NCT01882933
Palabras clave
adenocarcinoma gástrico hipertérmica intraperitoneal oxaliplatino quimioterapia carcinomatosis peritoneal Antecedentes
de estómago es el cuarto cáncer más común digestivo [1], la segunda causa principal de muerte por cáncer en la [2] en el mundo, y el quinto cáncer más común en Europa [3] Cirugía.

la cirugía es el tratamiento curativo de elección para el cáncer de estómago. Se compone de un subtotal radical o gastrectomía total con disección de ganglios linfáticos D1 o D2. Por tanto, una alternativa lógica y razonable (el consenso de expertos) es llevar a cabo la disección D1 asociada a la disección del pedículo (arteria hepática común, la arteria gástrica izquierda y la arteria esplénica proximal). Esta extensión corresponde a la disección D2 para los cánceres antrales. Cuando este tipo de disección sin esplenectomía o pancreactectomy se lleva a cabo para un cáncer del cuerpo o de la tercera parte superior del estómago que es comúnmente denominado disección D1.5. La extensión de la disección de los ganglios linfáticos sigue siendo controvertido. Dos estudios aleatorizados y un meta-análisis han mostrado ningún beneficio de la disección D2, aunque se observó una notable beneficio en un subgrupo de pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos [4-6]. Más recientemente, dos bien diseñados, los estudios de un solo brazo [7, 8] mostró que una forma modificada de la disección D2 o disección D1.5, sin esplenectomía o pancreatectomía (que aumenta la morbilidad y la mortalidad postoperatoria) tiene mejores resultados en términos se recomienda que la supervivencia de la disección D1, con niveles aceptables de morbilidad y mortalidad.
neoadyuvante, adyuvante y tratamientos perioperatorias
sistémica quimioterapia perioperatoria para el tratamiento curativo del cáncer de estómago en Europa desde la publicación de la MAGIC [9] y Fédération Française des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) - Federación Francesa de Cirugía Digestiva (FFCD) [10] Los ensayos. Estos estudios incluyeron 503 y 224 pacientes, respectivamente, se presentan con un adenocarcinoma gástrico o adenocarcinoma del cardias tratados con cirugía asociada, o no, con dos o tres preoperatorios, y tres ciclos postoperatorias de la quimioterapia sistémica (ECF o 5-fluorouracilo (5-FU ) cisplatino). La tasa de supervivencia a los 5 años fue del 36% y 38%, respectivamente, en el grupo experimental, en comparación con 23% y 24%, respectivamente, en el grupo de control (cirugía sola). La quimioterapia postoperatoria no siempre era posible: sólo el 40% de los pacientes sigue el régimen de tratamiento postoperatorio en el juicio magia y el 50% en el ensayo FNCLCC-FFCD
adyuvante quimio-radioterapia ha demostrado ser eficaz en un estudio de fase III. MacDonald et al. [11] Esta quimioterapia a prueba (FUFA: 5-FU /ácido folínico) antes y después de la quimio-radioterapia (FUFA + 45 Gy) y ha demostrado su eficacia en términos de supervivencia media (36 vs
27 meses). Dos tercios de los pacientes se encontraban en etapas incluyen T3 o T4 y el 85% tienen ganglios positivos. La crítica principal de este ensayo es que en el 54% de los casos de disección de ganglios linfáticos fue D0. Para muchos expertos, esto, por lo tanto limita la aplicabilidad de quimio-radioterapia adyuvante después de la resección. Este quimio-radioterapia se puede considerar como una alternativa para ciertos pacientes en buen estado de salud y nutricional con invasión ganglionar habiendo sido sometida a una adecuada disección de ganglios linfáticos. Un estudio retrospectivo sugiere que la sustitución de FUFA con LV5FU2 simplificado (Leucovorin /5-FU) reduce la toxicidad [12]. Otro estudio comparativo no aleatorizado evaluó quimio-radioterapia postoperatoria para los pacientes que hayan sufrido la disección D2 de más del 85%, e informó de un beneficio de este tratamiento adyuvante para los estadios IIIA, IIIB y IV [13].
Un reciente meta-análisis de 17 ensayos aleatorios que incluyeron un total de 3.838 pacientes informaron un beneficio en términos de supervivencia global del uso de quimioterapia sistémica postoperatoria 5-FU vs
cirugía sola [HR (IC del 95%: 0,74-0,94) 0,83] [14].
recidiva peritoneal
el cáncer de estómago tiene la más alta tasa de recidiva peritoneal de todos los cánceres digestivos. Después de la cirugía curativa, la razón principal para el fracaso del tratamiento es la recurrencia peritoneal que, de acuerdo con la literatura, se produce en 40 a 60% de los casos, a pesar de la cirugía extensa incluyendo D2 disección de ganglios linfáticos [15, 16].
Varios factores favorables para se han identificado recidiva peritoneal: invasión de la serosa (T3, tumores T4) [17, 18], la detección de células cancerosas libres en el líquido de lavado peritoneal [19, 20], la invasión de los ganglios linfáticos [21], y el anillo de sello adenocarcinoma de células [22].
Justificación de la hipertermia quimioterapia intraperitoneal (HIPEC) Francia El índice de fracaso del tratamiento quirúrgico curativo para pacientes con cáncer de estómago se debe principalmente a la recidiva peritoneal. Por consiguiente, sería apropiado ofrecer un tratamiento preventivo para reducir el riesgo de recidiva peritoneal en pacientes en situación de riesgo y con ello reducir la tasa de fracaso. La técnica HIPEC se utiliza cada vez más en el tratamiento curativo de la carcinomatosis peritoneal primario y del aparato digestivo, en asociación con la cirugía citorreductora [23-25]. Se recomienda para el tratamiento de seudomixoma peritoneal y el mesotelioma peritoneal [25, 26] y en la actualidad se está evaluando en Francia para su uso en el tratamiento curativo y preventivo de cáncer colorrectal y carcinomatosis ovárica en varios estudios de fase III financiados por el programa de financiación de proyectos de investigación clínica francesa (PHRC): PRODIGE 7 /ACCORD 15/0608 (número ClinicalTrials.gov NCT00769405, ProphyloCHIP (número ClinicalTrials.gov:. NCT01226394), CHIPOR (ClinicalTrials.gov número NCT01376752)
quimioterapia intraperitoneal tiene la ventaja de poner el tumor intraperitoneal tejido (que en el comienzo del crecimiento es pequeño o no vascularizados) células y libres de cáncer en contacto directo con altas concentraciones de agentes citotóxicos, lo que limita las concentraciones sistémicas y por lo tanto el riesgo de toxicidad. el efecto citotóxico de calentamiento a 42,5 ° C tiene ha demostrado en vitro
[27] y también se ha demostrado que la hipertermia aumenta la eficacia de ciertas moléculas (mitomicina C, cisplatino, oxaliplatino), ya sea mediante el aumento de su citotoxicidad, o mediante el aumento de su penetración en el tejido del tumor [ ,,,0],28, 29].
resultados para HIPEC utilizado como un tratamiento curativo y preventivo para el cáncer gástrico Opiniones de carcinomatosis gástrica, la asociación de la cirugía citorreductora completa (CCS) y HIPEC es la única estrategia terapéutica para lograr la supervivencia a largo plazo . Un estudio retrospectivo de 159 pacientes con carcinomatosis gástrico tratados con CCS y HIPEC, reportó una tasa de supervivencia a 5 años del 23%. Estas tasas de supervivencia extendidos se obtuvieron en pacientes rigurosamente seleccionados se presentan con carcinomatosis local, resecable [30]. Un reciente estudio aleatorizado de fase III demostró el beneficio de HIPEC (cisplatino y mitomicina C) asociado con la CAC. La mediana de supervivencia fue de 11 meses en el grupo HIPEC + CCS, en comparación con 6,5 meses en el grupo que recibió CCS sola (p = 0,046) [31]. El beneficio de HIPEC fue mayor en los pacientes con carcinomatosis síncrona.
Varios autores asiáticos han notificado un beneficio potencial del uso de la quimioterapia intraperitoneal con o sin hipertermia, como complemento de la cirugía curativa, en ausencia de carcinomatosis [32-34].
Fujimoto et al. [35] reclutaron 141 pacientes y demostró que HIPEC redujo significativamente la incidencia de recidiva peritoneal (p < 0,001), y el aumento de la tasa de supervivencia (p = 0,03) sin eventos adversos postoperatorios. Yonemura et al. [36] asignaron al azar 139 pacientes en 3 grupos: cirugía sola, la cirugía con HIPEC y quimioterapia intraperitoneal sin hipertermia. La tasa de supervivencia a los 5 años fue del 61% en el grupo HIPEC en comparación con el 43% y el 42% en los otros dos grupos. En 2001 Kim y Bae [37] publicaron los resultados de un estudio controlado en 103 pacientes que se presentan con un carcinoma gástrico con invasión de la serosa, que se sometieron a resección quirúrgica sola o asociada con HIPEC. La tasa de supervivencia a 5 años fue significativamente mayor en el grupo experimental cuando se excluyeron los pacientes en estadio IV (p = 0,0379). Los tipos más comunes de recurrencia locorregional estaban en el grupo HIPEC y peritoneal en el grupo de control. Yan et al. [38] publicaron un meta-análisis que también demostró que el uso de HIPEC como un tratamiento adyuvante mejoró significativamente las tasas de supervivencia de pacientes con cáncer de estómago (HR = 0,60; IC del 95% = 0,43 a la 0,83; p = 0,002). Este meta-análisis sugiere que la quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria entregado con la hipertermia era un enfoque más eficaz que el régimen retrasado. Más recientemente, otro meta-análisis también demostró el beneficio potencial del uso de HIPEC para los pacientes con un cáncer gástrico avanzado en un entorno adyuvante [39]. La ventaja de utilizar HIPEC como un tratamiento adyuvante para el cáncer gástrico avanzado ha sido reportado en varios estudios aleatorizados y un meta-análisis [38]. Sin embargo, estos estudios incluyeron pacientes que eran casi exclusivamente de origen asiático. Se ha demostrado formalmente que los cánceres gástricos asiáticos y caucásicos difieren en cuanto a la epidemiología, diagnóstico, tratamiento y pronóstico. Sobre el tema de disección de ganglios linfáticos por ejemplo, varios estudios aleatorios en Asia y Japón han validado la disección D2. En Europa, dos estudios aleatorizados se llevaron a cabo para evaluar el beneficio de la disección D2 y las conclusiones de estos estudios difieren de los estudios de Asia [8, 40].
Teniendo en cuenta que el fracaso del tratamiento curativo en los países occidentales se debe principalmente a la recidiva peritoneal y que un metaanálisis compuesta casi en su totalidad de los estudios asiáticos sugiere el beneficio de HIPEC como un tratamiento adyuvante, un estudio europeo sobre una población caucásica parecería estar justificado.
Métodos /diseño
resumen Protocolo
GASTRICHIP es un estudio prospectivo, abierto, aleatorizado y multicéntrico en fase III clínica tuvo como objetivo evaluar los efectos de la HIPEC con oxaliplatino en pacientes con cáncer gástrico que implican la participación serosa y /o de los ganglios linfáticos y /o con citología positiva en el lavado peritoneal, tratada por D1-D2 gastrectomía curativa (Figura 1 - diagrama de flujo del estudio). Los pacientes serán asignados al azar en una proporción de 1: 1 a: Grupo A: gastrectomía curativa con D1-D2 disección de ganglios linfáticos + HIPEC con oxaliplatino frente al grupo B: gastrectomía curativa con D1-D2 disección de ganglios linfáticos sin HIPEC. Figura 1 GASTRICHIP estudio diagrama de flujo.
Medidas de resultados y evaluaciones de resultado primaria

La supervivencia global se medirá a partir de la fecha de la cirugía a la fecha de la muerte o hasta el final del seguimiento (5 años).
Los resultados secundarios
La eficacia (supervivencia libre de recidiva de 3 años y 5 años) y la localización de la recurrencia, morbilidad y calidad de vida
criterios de inclusión principales
pacientes 18. < edad ≤ 75 años de edad con un índice de Karnofsky ≥ 70% con histológicamente evidencia T3 resecable o T4 adenocarcinoma gástrico para el que está prevista una gastrectomía curativa, con infiltración de la serosa y /o de los ganglios linfáticos metástasis (determinado a partir de los datos obtenidos mediante ecografía endoscópica y el pecho, abdomen y pelvis Tomografía computarizada (TC)) y /o citología peritoneal positiva (muestreado durante la laparoscopia preoperatoria) y /o adenocarcinoma gástrico perforado y /o Siewert III adenocarcinoma del cardias para el que está prevista una gastrectomía por laparotomía abdominal exclusiva [41 .] Los criterios de exclusión

los siguientes criterios: excluirán a los pacientes con tumores malignos previos signos detectables de recurrencia, el adenocarcinoma gástrico muñón, presencia de comorbilidades, especialmente las enfermedades crónicas graves o insuficiencia de órganos, embarazo o la lactancia, contraindicación para cualquier droga contenida en el régimen de quimioterapia, toxicidad en peligro la vida antes de la cirugía, metástasis a distancia (hígado, pulmón. ovarios, etc.), la infiltración tumoral de la cabeza o el cuerpo del páncreas, los pacientes que presentan un adenocarcinoma del cardias Siewert I o II, la existencia de cualquier implantes peritoneales macroscópicas, los pacientes con ascitis clínicamente significativos (> 500 cc), incluso si la citología es negativo para las células cancerosas, en ausencia de otras causas no malignas de la ascitis.
aleatorización
en el momento de la gastrectomía, si el paciente ha dado su consentimiento informado por escrito y cumple con los criterios de inclusión, que será peroperatively aleatorizado , utilizando un sistema de respuesta interactiva web. La aleatorización se estratificó ser equilibrado y mediante la investigación de centro; debido a la influencia del centro en la mayoría de los estudios que evaluaron HIPEC, y por la presencia o ausencia de células en anillo de sello, sobre la base de los resultados de las biopsias preoperatorias, debido a la reciente demostración de su pronóstico en particular y su quimio-resistencia relativa.
Tratamientos
tratamiento perioperatorio
serán autorizados Todos los tratamientos validados perioperatorias de cáncer gástrico. Para los pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante, la cirugía será programada de 2 a 4 semanas después del último ciclo de quimioterapia sistémica. Francia El antes y el régimen de quimioterapia después de la cirugía administrada a un paciente debe ser el mismo, excepto en el caso de toxicidad, o progresión.
Pre-terapéutica elaboración
los pacientes elegibles para el estudio se verá en las clínicas después de la laparoscopia exploratoria para verificar los criterios de inclusión y exclusión. Se requerirá que el paciente dar su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio clínico antes de que se llevaron a cabo las pruebas de detección de rutina no o evaluaciones. Los pacientes elegibles para el estudio serán vistos en clínicas después de la laparoscopia exploratoria para verificar los criterios de inclusión y exclusión. Las siguientes evaluaciones deben ser realizadas: estado general, endoscopia intestinal superior, la ecografía endoscópica, tomografía toraco-abdomino-pélvico CT, PET Scan (opcional), exámenes de laboratorio: el suero CEA, CA19.9 y CA72.4 (opcional); hemoglobina, leucocitos, neutrófilos, plaquetas, glucemia, AST, ALT, LDH, bilirrubina total, fosfatasa ALKALIN, albúmina de suero, proteína total plasmática APTT, PT y el INR; aclaramiento de creatinina y creatinina sérica. Estadificación videolaparoscopia de la cavidad abdominal y pruebas citología peritoneal se llevó a cabo siguiendo el mismo procedimiento que durante la gastrectomía. Los pacientes con carcinomatosis peritoneal macroscópica no es visible durante los exámenes morfológicos preoperatorios serán excluidos del estudio.
Preoperatorio
El Los pacientes deben ser evaluados nuevamente dentro de los 21 días antes de la intervención quirúrgica. Las siguientes evaluaciones deben ser realizadas: estado funcional, tomografía toraco-abdomino-pélvico CT, PET Scan (opcional), exámenes de laboratorio: el suero CEA, CA19.9 y CA72.4 (opcional); hemoglobina, leucocitos, neutrófilos, plaquetas, glucemia, AST, ALT, LDH, bilirrubina total, fosfatasa ALKALIN, albúmina de suero, proteína total plasmática APTT, PT y el INR; aclaramiento de creatinina y creatinina sérica, la calidad de vida de evaluación (QLQ-C30 y QLQ-STO 22).
pacientes con evidencia de enfermedad metastásica serán excluidos del estudio.
técnica quirúrgica
En la apertura del abdomen , la exploración quirúrgica se realizó con el fin de comparar los datos recogidos en videolaparoscopia preoperatoria con resultados operativos actuales, incluyendo los efectos procedentes de la quimioterapia preoperatoria, a saber, la downstaging en lo que se refiere a los parámetros T, presencia de afectación de la serosa y su extensión, la ausencia de distante a continuación, se llevaron a cabo las metástasis y la viabilidad de una resección D1-D2 con intención curativa
el lavado peritoneal: el abdomen. será irrigado con 200 ml de solución de NaCl al 0,9% (solución salina normal), dentro de la cavidad peritoneal durante 2 minutos y luego todo el fluido se aspiró de los cuatro cuadrantes abdominopélvicos [izquierda cuadrante superior (LUQ) - cuadrante superior derecho (CSD) - izquierda en el cuadrante inferior (CII) - Cuadrante inferior derecho (CID)]. Todo el fluido recogido se enviará al laboratorio correspondiente, donde los especímenes para el análisis citológico normal, bloques de celdas e inmunohistoquímica (estudio citológico auxiliar) será enviada al Centro de Biología y Patología de Est. - Hospices Civils de Lyon MyBestPlay Todos los pacientes serán sometidos a una gastrectomía D1-D2, llevaron a cabo según las directrices japonesas ya las recomendaciones europeas para la preservación del bazo y el páncreas [42]: linfadenectomía consistirá en la eliminación de grupos nodales 2 a 9 según lo especificado por los JGCRS; Se añadirá el grupo 1, cuando se lleva a cabo y el grupo 12 en los cánceres distales gastrectomía total. Ex vivo
se recomienda la separación de los grupos de ganglios linfáticos en recipientes individuales antes de la pieza quirúrgica se somete al patólogo. Al final del procedimiento de gastrectomía el lavado peritoneal se repetirá el mismo procedimiento.
Después de la aleatorización, los pacientes tratados en el grupo experimental reciben por vía intravenosa 5-FU 400 mg /m 2 + levofolinato de calcio 10 mg /m 2) como la inducción de quimioterapia sistémica para HIPEC 15 minutos antes de HIPEC comenzó. Al final del procedimiento, los pacientes en el grupo experimental se someterán a HIPEC.
Técnicas HIPEC comentario El HIPEC puede llevarse a cabo mediante la técnica de abdomen abierto o cerrado. Con la técnica de abdomen abierto, después de la resección D2 es completa, el flujo de entrada del catéter se coloca en el lecho de resección gástrica. Los drenajes se colocan a través de heridas de arma blanca por separado en los flancos abdominales y posicionados entre el hígado y superficie inferior del hemidiafragma derecho detrás del bazo y en la pelvis. Número de desagües utilizados se deja al criterio del cirujano y de acuerdo con las especificaciones del circuito HIPEC utilizado. Una de las dos sondas de temperatura estará garantizado cerca de la punta del catéter de flujo de entrada y el otro en la pelvis. El uso de una sutura continua de monofilamento, los bordes de la piel se fijan al retractor auto retención Thompson, y una vaina de plástico se incorpora en estas suturas para crear un espacio abierto por debajo. Una ranura en la cubierta de plástico está hecho para permitir que el cirujano acceso a mano abdomen y la pelvis. Durante la perfusión todas las estructuras anatómicas dentro de la cavidad abdominal son uniformemente expuestos al calor y a la quimioterapia. Una bomba de rodillos obliga a la solución de la quimioterapia (oxaliplatino 250 mg /m 2 con 2 litros de G5% /m 2) en el abdomen a través del catéter de entrada y tira de él hacia fuera a través de los desagües. Un intercambiador de calor mantiene el líquido intraperitoneal a 42 ° C -43 °. Después de la perfusión intraoperatoria es completa (30 minutos), se cierra el abdomen y los desagües se deja en su lugar en el postoperatorio hasta que la descarga de la cavidad peritoneal se desploma. Con la técnica de abdomen cerrado, la cirugía se completó con anastomosis y desagües posicionamiento como en la técnica abierta, la pared abdominal se sutura. manual externo agitación del abdomen se llevará a cabo para la optimización de la distribución de la quimioterapia. Las anastomosis se construirán ya sea antes o después de la administración HIPEC.
Seguimiento
Después de HIPEC, los pacientes permanecerá en la Unidad de Cuidados Intensivos, siempre y cuando sea necesario (que se quedó a discreción del equipo perioperatorio, dependiendo del paciente necesidades y evolución clínica postoperatoria). Serán evaluados con el examen clínico diario. Cada día para la primera semana y cada tercer día a partir de entonces, los exámenes de laboratorio se realizarán con el fin de evaluar hematológica función, renal y hepática. toxicidad locorregional y toxicidad sistémica serán evaluadas de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTC-AE V4.0) del Instituto Nacional del Cáncer.
Una vez que el postoperatorio temprano de seguimiento de cuatro semanas después de la gastrectomía, las visitas de seguimiento -up se basan en la fecha de la cirugía cada 3 meses durante los primeros 2 años siguientes el procedimiento quirúrgico y dos veces al año durante los últimos 3 años. Para todos los pacientes será recoger y analizar durante 5 años a partir de su inclusión (excepto para los pacientes muerto, perdida de seguimiento o expresado su negativa) seguimiento clínico con todos los eventos y puntos finales.
Criterios para la interrupción prematura del paciente participación en el estudio
pacientes puede ser retirado del estudio en las siguientes circunstancias: muerte, progresión de la enfermedad, la iniciación de la terapia antineoplásica alternativo, toxicidad, enfermedades intercurrentes, incumplimiento (incluyendo la pérdida de pacientes durante el seguimiento), la retirada voluntaria , el incumplimiento de los criterios de elegibilidad.
cierre prematuro del estudio
estudiar la participación de los sitios individuales o todo el estudio puede ser terminado antes de tiempo, si, en opinión del patrocinador, no es suficiente causa razonable. Cualquier investigador que quiere interrumpir su /su participación en el estudio debe informar inmediatamente al patrocinador por escrito de esta decisión. . La notificación por escrito que documenta la razón de la terminación del estudio se proporcionará al investigador por la parte de terminación
ejemplos de circunstancias que pueden justificar la terminación incluyen: falta de entrar en pacientes a una velocidad aceptable, suficiente adherencia a los requisitos del protocolo, insuficiente completa y /o datos evaluables, la frecuencia y /o gravedad inesperado de la toxicidad, toxicidad inaceptable. Cada evento mortal que tenga lugar dentro de los días del postoperatorio 60th será reportado inmediatamente al promotor y al Data Safety Monitoring Board (DSMB) miembros. El DSMB se proporcionará junto con la descripción de los eventos fatales para determinar si la muerte ha de ser considerado como un ser tóxica México La regla de parada estadísticos son los siguientes:. Para cada suceso grave tóxicos en el grupo HIPEC, un análisis comparativo el número total de pacientes incluidos en el número de pacientes que cumplen criterios máximos de eventos fatales tóxicos se llevará a cabo para determinar si el estudio debe ser detenido. Este análisis se realizará con el método secuencial Kramar [43] tal como se aplica en el paquete de R [44]. Este análisis se realizó utilizando los siguientes parámetros: el porcentaje máximo aceptable de muertes tóxicas se fija en 10% [el alfa global de 10%, y gamma a 4 (es decir, alto nivel de alfa en el comienzo de la prueba)], teniendo en cuenta que el primer suceso grave tóxico no será tomado en cuenta.
cálculo del tamaño de la muestra y las consideraciones estadísticas
Este estudio está diseñado como un ensayo aleatorizado de fase III con el fin de comparar la supervivencia global a los 5 años en pacientes con carcinoma gástrico avanzado asignados al azar a la administración de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica frente a la de los pacientes asignados al azar al brazo de control
las hipótesis son las siguientes:. supervivencia global a los 5 años en el grupo de control de alrededor del 30% [9, 10]; la supervivencia global a 5 años en el grupo de intervención de aproximadamente 45% (es decir, un HR de 0,67) [45]; un tiempo máximo de seguimiento de 5 años; un alfa de 5%, de dos caras. Con esta hipótesis y para tener un 80% de potencia, un total de 306 pacientes tendrá que ser aleatorios. Dado que se espera que los excluidos durante la cirugía (carcinomatosis peritoneal) 5% de los pacientes, se incluyó un total de 322 pacientes. Francia El análisis de efectividad se llevará a cabo en la población por intención de tratar, definida como todos los pacientes incluidos. se llevó a cabo un segundo análisis en la población "tratado", determinado de acuerdo con el tratamiento realmente administrada (por protocolo
análisis). La supervivencia global se medirá a partir de la fecha de la cirugía hasta la fecha de la muerte, independientemente de la causa, o al final del seguimiento (5 años). El método de Kaplan-Meier se utilizó para estimar las curvas de supervivencia. También se dará la mediana de supervivencia y las diferencias entre los dos grupos evaluó mediante una prueba de rango logarítmico. Este análisis a continuación, se confirmó mediante un análisis de regresión de Cox teniendo en cuenta el efecto central (fragilidad modelo de Cox). Las condiciones para utilizar el análisis de regresión de Cox será verificada.
Un análisis intermedio de la toxicidad se realizará al menos cada seis meses o cada 50 pacientes asignados al azar a partir del inicio del reclutamiento de los pacientes. Se describirá el número de reacciones adversas graves y reacciones adversas de grave (grado III-IV) con su responsabilidad.
estudio auxiliar
se realizó un estudio auxiliar citológico. El objetivo de este estudio exploratorio es comparar la incidencia de pre citología peritoneal positiva y post-gastrectomía en los dos brazos del estudio (Am A y del grupo B), y para evaluar su impacto en la supervivencia a 5 años. Un procedimiento normalizado para el muestreo citológico peritoneal peroperatoria fue aprobado anteriormente con un gran estudio prospectivo, francés, multicéntrico (EVOCAPE 2, PHRC 2001 Financiación) y será seguido para la toma de muestras pre y post-gastrectomía [46]. Las muestras se separaron en 2 alícuotas. Después de una noche de sedimentación a temperatura ambiente, el material se centrifugó a 1500 RPM durante 5-10 minutos. El sedimento celular se aspiró, untado sobre portaobjetos de vidrio Superfrost PLUS y desecado (2 diapositivas) o fijado con metanol (uno adicional). Los frotis se tiñeron con MGG en un Hematek 2000 (Bayer ©) autómata, y con Papanicolaou. Para todos los casos, el sedimento celular restante se sometió a la técnica de bloque de celdas (Shandon Cytoblock Kit®) para Hematoxilina y eosina e inmunohistoquímica de control. La inmunohistoquímica realizada en bloques de celdas utilizando al menos CEA (monoclonales y policlonales) y citoqueratina 20, el Grupo de Alta Movilidad Recuadro 1 citoquina (HMGB1) [47] también será considerado. Las muestras positivas se definen por la presencia de cualquiera de las agrupaciones tridimensionales de células malignas, o por la presencia de células malignas aisladas inequívocos. La presencia de células y nucleares atipias (bolas de células no mesotelial de origen, las células epiteliales con aumento de la relación N /C, núcleos grandes, bordes nucleares irregulares y nucleolos prominentes) se considerará necesario para el diagnóstico morfológico positivo, como se informó anteriormente [46 ]. Además, se tendrán en cuenta los casos con CEA y /o células epiteliales CK20-reactiva positiva, cualquiera que sea su aspecto morfológico. Las muestras negativas serán definidos por la ausencia de células malignas después de manchas convencionales e inmunohistoquímica (sin CEA y /o inmunorreactividad CK20). muestras peritoneales tomadas antes y después de la cirugía se fijaron con 1/3 carbowax (20% de polietileno-glicol 1500 en 50% de etanol) y se envían lo más rápidamente posible al laboratorio en 100 a 500 mL viales, de acuerdo con la cantidad de líquido. Se dejó que las células para sedimentar durante la noche a temperatura ambiente. La parte inferior del líquido entonces será aspirado y se trató como se ha descrito anteriormente (véase el laboratorio. Técnica) para untar, bloques de celdas e inmunohistoquímica.
La cantidad de citologías positivas pre- y post-gastrectomía será calculado. El porcentaje de citologías pre y post-gastrectomía positivos se compararon mediante la prueba de McNemar. Un modelo de regresión de Cox se utilizó para evaluar el impacto de la citología peritoneal en la supervivencia global a los 5 años. Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

• Caracterización de las líneas celulares de adenocarcinoma gástrico establecidos desde /SV40 T antígeno ratones transgénicos CEA424 con o sin un CEAtransgene humano
• análisis de linaje de los adenocarcinomas tubulares tempranas y avanzadas del estómago:? continua o discontinua